Способ получения замещенных фенилалканкарбоновых кислот

Способ получения замещенных фенилалканкарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (и1927109 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 24.06.76 (21) 2375571/23-04 з (51) М. Кл.

С 07 С 61/39 (23) Приоритет - (32) 24. 06.75

3Ъвударственный квинтет

СССР ае делам нзебретвннй н открытнй (31) С1-1595 (33) ВНР (53) УДК 547-586. .3 07(088. 8) Опубликовано 07.05.82.Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 07.05.82

И ност ра нцы

Эндре Палоши, Гергель Хейа, Деже Корбони

Пал Кишш, Рудольф Себени и Эржеб (ВНР), Иностранное предприяти

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) CIIOCOB OOJiYHEHNH BAHEWEHHtlX OEHNHAHPAHKRPBOHOBIIX КИСЛОТ р2

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных фенилалкановых карбоновых кислот, которые, как обладающие противовоспалительными свойствами, могут быть использованы в фармацевтических препаратах для медицинской практики.

Известен способ получения незамещенных в фенильном ядре фенилалкановых кислот, например метил-А;алкил- щ фенилацетата, окислением фенилалкилацетиленов нитратом таллия в среде метилового спирта при кипячении в течение двух часов с последующим отфильтровыванием и экстрагированием и целевого продукта хлороформом, промыванием 53-ным раствором соды и суш-. кой над сульфатом натрия с выходом целевого продукта до 903 f1).

Однако согласно этому способу за- 2п мещенные в фенильной части фенилал.кановые кислоты не получались.

Наиболее близким техническим решением к предложенному является способ получения различных замещенных фенилалкановых карбоновых кислот, например мета-феноксифенилуксусной кислоты, путем окисления мета-феноксиацетофенона с помощью серы в присутствии морфолина при кипячении около 20 ч.

Выделение целевого продукта ведут с применением экстракции и очистки активи- рованным углем с выходом не выше 851 2 .

"т

Однако большая трудоемкость процесса, его длительность и необходимость нагревания до кипения в целом усложняют осуществление процесса

Целью изобретения является упрощение процесса с получением целевых замещенных фенилалканкарбоновых кислот с выходом на уровне известных.

Поставленная цель достигается согласно способу получения замещенных фенилалканкарбоновых кислот общей формулы

z— - сн-соок

3 о7 где R=R - водород, алкил С, -С,,если R - водород, то Й - третЬ бут ил, Р если R - бензоил или фенокси

Ь

В то R - водород, если R - фторфенил, то R

Ъ фенил,, если R - водород или 3-хлорфе Р. .нил,то R - теноил или хлортеноил, если R - хлор, то R - теноил, ъ путем взаимодействия (окисления) соот вет ст вующего замещенного фенилалкилацетилена с нитратом таллия при 5-24 С в среде общей Формулы

< 4

R. 0H, где R - указанные значения, или в смеси спирта и органического растворителя с последующим выделением целевого продукта х).

В. качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир или смесь этиленгликоля с метиловым эфиром в присутствии водной хлорной кислоты..

Это обеспечивает получение целевого продукта с хорошим выходом и чистотой s мягких условиях по сравнению с известным способом.

Производные, несущие относительно большие заместители, могут быть превращены в мягких условиях с отличными выходами в сложные эфиры фенилалканкарбоновых кислот.

П р и и е р 1. 1,94 r м-феноксифенилЪцетилена прибавляют к раствору 8,88 r тригидрата нитрата.таллия (ТГНТ) и 25 мл смеси гликольметилового эфира в 15 мп воды и

8 мл 703-ной НСЕО . Реакционнную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, -после чего прибавляют воду и экстрагируют смесь бен" эолом. Бензольный слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси н-гвксана и этилацетата, используя активированный уголь для обесцвечивания продукта. Получают 1,9 c (83Ж) м-феноксифенилуксусной кислоты, т.пл.. 84-86 С.

Отличительным признаком является проведение окисленйя с помощью . нитрата таллия других исходных замещенных фенилалкилацетиленов при

5-24 C в среде спирта формулы R ОИ, где R - указанНые значения, или в смеси спирта и органического растворителя, преимущественно диэтилЬвого эфира или смеси этиленгликоля вают. Остаток растворяют в 350 мл метанола, прибавляют 20 мл водного раствора, 6 г гидроокиси натрия и кипятят смесь 3 ч, а затем выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл воды, экстрагируют два раза порциями по 150 мл хлористого метилена и отфильтровывают активированный уголь после обесцвечивания водной фазы.

Фильтрат подкисляют 504-ной серной кислотой, сушат сульфатом натрия, выпаривают растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают

2,05 г (854) м-феноксигидротроповой

ЗО кислоты, кипящей при 190-192 С (0,4 мм рт.ст.) п = 1,575.

Пример 3 ° 36,8 г (0,083 моль)

ТГНТ суспендируют в 200 мл метанола и прибавляют 20, 4 г (0,0755 моль)

1.(м-бензоилфенил)-метилацетилена.

Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч.. Отфильтровывают осадок нитрата двухвалентного таллия, к фильтрату прибавляют 14 мл 403-ной гидроокиси натрия и смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. Раствор обесцвечивают активированным углем, кипятят еще 5 мин и фильтруют.

Фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют 30 мл хлористого метилена и устанавливают рН водной фазы равным двум с помощью концентрированной

5О соляной кислоты. Осадок представляет собой медленно твердеющее маслянистое вещество, которое отфильтровывают и промывают водой. Получают

15,8 г.(82,33) м-бензоилгидротропо.— вой кислоты, плавящейся при 92 С.

Пример 4. К 16 r (п-изобу-. тилфенил) -метилацетилена в 225 мл метанола прибавляют при перемешива7109 4 с метиловым эфиром в присутствии водной хлорной кислоты.

Пример 2. Суспендируют

48,8 г ТГНТ в 250 мл метанола и прибавляют маленькими порциями 20,8 г (м-феноксифенил)- метилацетилена, обеспечивая так съем тепла, чтобы температура не повышалась выше 15 С.

Смесь перемешивают еще 3,5 ч при

10 10- 15 С и выпавший в осадок нитрат . двухвалентного таллия отфильтровывают, прибавляют 250 мл хлористого метилена к фильтрату, разделяют и экстрагируют водную фазу двумя пор15 циями по 150 мл хлористого метилена.

10бъединенную органическую фазу выпари5 9271 нии маленькими порциями 47,7 г нитрата таллия (НТ). при 5 C. Реакционную смесь перемешивают при 10 С

3 ч; Отфильтровывают осадок нитрата двухвапентного таллия, к метанольному фильтрату прибавляют 42 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия, кипятят с обратным холодильником реакционную смесь в течение 10 ч, а затем выпаривают в вакууме. Остаток обраба- 1О тывают водой, экстрагируют хлороформом и. с помощью соляной кислоты устанавливают рН водного раствора равным двум. Отделенный маслянистый продукт растворяют в хлороформе, раствор су- 15 .шат над сульфатом натрия, Отгоняют хлороформ, затвердевшее масло перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 13, 2 г (693) 4-изобутилгидратроповой кислоты. Т. пл, 20

74 С

Пример 5. К 5,6 г (и-изобутилфенил)-метилацетилена в 79 мл метанола при 5ОC. маленькими порциями при перемешивании прибавляют 25

15,9 r нитрата таллия, затем реакционную смесь еще 3 ч перемешивают при 10 С. Отфильтровывают осадок нитрата двухвалентного таллия и промывают его метанолом. Фильтрат раз- зо бавляют водой, отделенное масло экстрагируют хлороформом. Раствор сушат над сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Осъавшееся масло разгоняют в вакууме. Получают 6 r (84 ) метил-2-(и-изобутилфенил) — пропионата.

Т.пл. 112-118 С при 0,7 мм рт.ст.

Пример 6. К 15 г метил-2-(и-изобутилфенил) ропионата в 150 мл метилового спирта прибавляют 35 мл 40

5 н гидроокиси. натрия, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После чего раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, экстрагиру- 4> ют хлороформом и подкисляют водный . раствор 35 мл 5 н. соляной кислоты.

Отделенный." маслянистый продукт растворяют в хлороформе, раствор сущат над сульфатом натрия. OT гoHRIOT xllo роформ и получают при этом 13 r (92,5Ф) маслянистой 2-(и-изобутилфенил)- пропионовой кислоты.

Т,пл. 74 С.

Пример 7. 21,1 г (4-фенил55

-3-фторфенил) -метилацетилена смешивают с 245 мл метанола и маленькими порциями прибавляют при температуре ниже 10 С при перемешивании 51,8 r

09 6

ТГНТ. После этого реакционную смесь перемешивают еще 3 ч при 10 С. Отфильтровывают выпавший ь. осадок нитрат двухвалентного таллия, к фильтра ту приба вляют 46 мл 5 н . гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником

10 ч, затем выпаривают в вакууме.

Остаток выдерживают в вакууме, смешивают с 2 г активированногo угля и фильтруют. Устанавливаю рН равным двум с помощью 5 н. соляной кислоты.

Отделенное масло кристаллизуется при трении стеклянной палочкой. Получают 19,7 г (80, 5;) 2-(4-фенил-3-Фторфенил}-пропионовой кислоты, плавящейся при 102-109 С.

Пример 8. К смеси 11,3 г

4- (2-теноил) -фенилметилацетилена и

150 мл метанола прибавляют при темо пературе ниже 10 С маленькими порциями 22, 2 г НТ при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч.

Отфильтровывают выпавший оэадок нитрата двухвалентного таллия, промывают метанолом и разбавляют, фильтрат водой. Отделенное масло экстрагируют хлористым метиленом. Полученный таким образом раствор сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активированным углем, отфильтровывают, выпарив ают о в вакууме и после этого отсасывают.

Полученный метиловый эфир 4-(2-теноил)-гидратроповой кислоты перекристаллизовывают из небольшого количесто ва диизопропилового эфира, Т.пл. 60 С.

Пример 9. К 8,2 г метилово го эфира 4-(2-теноил)-гидротроповой кислоты в 100 мл метилового спирта прибавляют 30 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 7 ч.

Смесь обесцвечивают активированным углем и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, устанавливают рН равным единице с помощью 5 н. соляной кислоты и отделенное масло растворяют в хлороформе. Раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Оставшееся масло тщательно растирают с петролейным эфиром и отфильтровывают полученный продукт. Получают 6, 3 r (80 ) 4- (2-теноил) -гидротроповой кислоты. Т. пл. после перекристаллизации из ацетонитоила равна 121-123 С.

Пример 10. К смеси 5 23 г (4-)2-теноил(-3-хлорфенил) -метилацетилена и 50 мл мет,;;«.ла прибавля7 . 9271 ют маленькими порциями при температуре ниже 10 C при перемешивании

8.,8 г ТГНТ. Реакционную смесь перемешивают при 10 С еще 3 ч. Отфильтро" вывают выпавший в осадок нитрат двухвалентного таллия, к фильтрату прибавляют 8, 5 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником

1О ч. Отгоняют метанол. Остаток раст- 1о воряют в воде, обесцвечивают активи" рованным углем, устанавливают рН фильтрата равным двум с помощью 5 н. соляной кислоты при охлаждении. Отделенное масло экстрагируют хлоро- и формом, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают..и выпаривают в ваку-.

/ уме. Оставшееся масло кри сталлизуется при тщательном растирании в порошок с петролейным эфиром, Iloлучают таким, образом 4-(2-теноил-3-хлор) -. гидратроповую кислоту, плавящуюся при 79-81 С. з где R, К и R имеют указанные знаzo чения, о подвергают окислению нитратом таллия при 5-24 С в среде алкилового спирта С -Сq или его смеси с органическим растворителем с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или эфира и при желании превращением последнего в кислоту.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир или смесь этиленгликоля с метиловым эфиром в присутствии водной хлорной кислоты.

Источники информации, 35 принятые во внимание при экспертизе

1. Alexander Hcki Öoð и др ° Таллий в органическом синтезе. J Am.

Chem. Sos 95, 1296-1301, 1973.

2. Патент:США If 3 600 437, кл. 260-520, опублик. 1971 (прототип) .

Формула изобретения

В- СЕ-С008

1. Способ получения.замещенных фенилалканкарбоновых кислот общей формулы

Ф где R R - водород, алкил С, "Сц, если R - водород, то R - трет" бутил, 09

8 если R - фенокси- или бензоил1 то R - водород„

8 если R - фторфенил, то R фенил. или 3-хлорфенил, если R - водород или 3-хлорфенил, то R - теноил или хлортеонил, 4 если и - хлор, то R - теноил, с использованием окисления, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, фенилацетилен общей формулы

С=-CR

Составитель Г.Андион

Редактор Л.Тюрина Техред 3. фанта Корректор С. Шекмар

У

Заказ 3012/49 . Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4