Способ получения производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров

Способ получения производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сотоз Соеетсиих

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

K ПАТЕНТУ

< 927116 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.05.80 (21) 2927202/23-04 (51) М. Кл.

С 07 О 461/00//

А 6! К 3!/475 (23) Приоритет — (32) 31.05.79

Гееударстеенный кемнтет

СССР по делам нзебретеннй н открытнй (31) Я! — 713 (33) ВНР

ОпУбликовано 07.05.82. 5юллЕтень № 17

Дата опубликования описания 07.05.82 (53) гДК 547 94. ,07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Тибор Кеве и Мария Газдаг (ВНР)

Иностранное предприятие в Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT" (ВНР) Янош !!!апи. Лайош Ланчи, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИАМИНОЭБУРНА1-!А

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВ!!ЫХ ИЗОМЕРОВ, I0

СООТГ

СН2=С.

С0081

Изобретение относится к синтезу новых про изводных оксиаминоэбурнана общей формулы ! .К т!Н Я2

0Н где R и R — алкильная группа с 1-4 атомами углерода . или их солей, или их оптически активных изомеров, обладающих ценными фармакологическими свойствами — сосудорасширяюшим действием на сосуды конечностей.

Производные оксиаминоэбурнана общей формулы 1 в литературе не описаны.

Использование известного способа нитрозирования алифатических соединений с помощью нитрита щелочного металла в кислой среде позволяет получать новые производные оксиаминоэбурнана формулы (1). обладающих фармакологической активностью !1) °

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом получения оксиаминоэбурнана обшей формулы (1), заключающимся в том, что соединение гексагндроиндолохицолизина обшей формулы II где R имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” кислотный остаток, подвергают взаимодействию с диэфиром метилен15 малоновой кислоты обшей формулы I I i где R имеет указанное значение. в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученный гексагнд927116

Е10 (Fu) Х ООС

1О

НО (1Уф) 3 006,C CH

RfOOC

> 2

С (Уа) 8 00 фг

R OOÑ

НО (Ч I) З 006

3 роиндолохинолизиновый эфир общих формул

1Чв и/или IVb

R OOC CO08

I где R R и Х имеют указанные значения, 1 г каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул Чв и/или Vb

С СН2

З1ООСГ i 2 42

СН2

)К1ООС COOR где.R и R имеют указанные значения, 1 б подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повторяют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы Vl где R u R имеют укаэанные значения, 1 2 подвергают взаимодействию с ннтритом щелочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (IVa) и (IV I выделяют основания, соединения формул (Va), (ЧЬ), (Vll и целевые продукты выделяют в виде солей и/или разделяют их на оптические изомеры, 4

При этом, в качестве основного катализатора используют триэтаноламин или каталитическое количество трет.-бутилата калия.

Описывается также способ получения производных октагидроиндолохинолизинового моноэфира общей формулы VI, 15 или их солей или оптически активных изомеров, где R u R имеют указанные значения, г соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где R имеет указанные значения, а Х вЂ” кислотный остатокр подвергают взаимодействию с диэфйром метиленмалоновой кислоты общей формулы (1Н), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (IЧа) и/или (lYb), где R и R имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (Чв) и/или (Va), где R и R имеют указанные значения, подвергают г щелочной обработке с помощью неорганическовго основания в среде этанола и.воды с последующим выделением целевого продукта в сво35 бодном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса из полученных соединений формул (IVa) и (IVb) выделяют основания, соединения общих формул (Ча) и (ЧЬ) выделяют в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы известными приемами.

Пример 1. (2)-1а-Этил-1Р-(2, 2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин и (+)-1а-этил-1P- (2, 2, 4, 4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)45

1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хи.нолизин, Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль) 1-этил- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в 60 мл дихлорме50 тана и 3,6 мл (2,60 г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,4 r; 48,8 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в

10 мл днхлорметана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней.

Растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения окрашенное в оранжеФ

5 92711 вый цвет масло растирают с 30 мл эфира и трижды — с 30 мл петролейного эфира.

Таким образом, получают в виде масла смесь из 1-этил-1-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил)- 1,2,3,4,6,7- гекса гидро- 12Н- индоло (2,3- а) хинолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1,2 (2,2, 4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум)-перхлората, которую без очистки можно применять в последующих стадиях реакции.. о

ИК (в КВЧ), см : 3260 (индол-NH);

1735, 1715 (СО); 1615; 1520 (C — N).

18 r маслянистой смеси растворяют в смеси, состоящей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 8 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора.

После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл. затем трижды дихлорметаном порциями по 30 мл. Фильтрат соединяют с промывной жидкостью и испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения кристаллизуют на 50 мл этанола. 11родукт промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают 9,0 r (+)-le-этил-IP-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил- бутил) - 1,2,3,4,6,7,12,12b а-о ктагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, что соответствует выходу 45,3%, считая на

1- этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) о хинолизин-5-иум-перхлорат. Т пл. 216 — 218 С (этанол) .

Элементный анализ.

С33Н4г,1Ч303 НС(04 (Моль.в. 699,18).

Найдено,%: С 57,00; Н 6,55; М 4,10.

Вычислено,%: С 56,68; Н 6,63; N 4,01.

Гидрохлорид соединения плавится при 211—

212 С (этанол).

Масс-спектр, (м/е,%): 426 (М 172; 6); 4О

425 (3); 411 (0,3); 397 (0,3}; 381 (2);

353 (1); 267 (100); 253 (3); 197 (8); 185 (6); 184 (6}; 170 (10); 169 (10); 156 (6};

144 (5); 127 (10); 99 (10) ° (+) -1-а- Этил-1Р- (2,2,4,4 - тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизиновое основание получают тем, что перхлорат или гидрохлорид растворяют в дихлорметане, раствор встряхивают с 5%-ным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют, .высушивают над твердым сульфатом магния и испаряют в вакууме. Н вЂ” ПМР(С0СЦ, 5): 7,86(1Н, индол-NH);

4,30 — 3,85 (8Н, Π— СН2); 1,45 — 1,0(15Н, СН, — СН ).

Из этанольного маточника (+)-1 а-этнл-1 Р- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1.2.3,4, 6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) -хинолизин-перхлората отгоняют этиловый спирт. Остаток

6 6 после отгонки растворяют в 30 мл дихлорметана. Раствор встряхивают с 20 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния и затем испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисляют-этанольным раствором соляной кислоты до рН 5. и затем осаждают гидрохлорид добавлением 10 мл эфира. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают.

Получают 4 г (+)-1 а-этил-1 Р-(2 .2 -диэтоксикарбонил- этил (1,2,3.4.6,7,12,12b а- окта гидро-индоло (2,3-a) -хинолизин-гидрохлорида, что соответствует выходу 30,4У. считая на 1-этил- 1,2.3,4,6,7- ге ксагидро-12Н- индоло (2.3- а) - хинолизин-5-нум-перхлорат. Тпл 202 — 204 С (эфир).

ИК (КВЧ). см" : 3300 (индол NH), 1720. (СО) .

Масс-спектр (м/е,%}, 426 (М+ 15); 425 (12);

411 (1); 397 (1); 381 (8); 365 (0,5); 353 (2);; 267 (100); 253 (2); 237 (4); 197 (12); 185 (8); 184 (7); 170 (10);

169 (12}; 156 (5); 145 (0.6);,44 (5); 143 (3); 127 (1); 124 (3). (+)-1 а-Этил-1 Р- (2,2 -диэтокснкарбонил- этил) - 1,2,3,4.6,7, 12.12b а-о к та гидро- индало (2,3-a) хинолизиновое основание получают тем, что гидрохлорнд растворяют в дихлорметане, раствор встряхивают с 5%-ным водным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют. высушивают над твердый сульфатом магния, фильтруют и затем испаряют до суха.

1Н вЂ” ПМР (СОС 3, Ь}; 7,82 (1Н, индол-NH);

7,2 — 6,85 (4Н. аром.); 3.90 (4Н. g 3 = 7.3 ср S, Π— СН ) 1 2 — 08 (9Н вЂ” СН3).

Полученное описанным способом (+)-1 а- этил- 1 Р- (2,2 -диэток сика рбонил- этил) -1,2,3, Э

4.6,7,12,12b а-октагндро-индоло (2,3-а) хинолизиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографией (KG 60. PF 254 — 366, бензол: метанол 14: 3), элюируют ацетоном. После элюирования и испарения элюирующей жидкости остаток после испарения перекристаллизовывают из этанола. Продукт с большим значением рефракции Rp является (+)-1 а-этил-1 Р-этил- 1 P- (2,2 -диэтокснкарбонил-этил)-1,2, 3.4.6.7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2.3 — а) хинолизином.

Выход составляет 0,25 г. т.е. 2%, считая на

1-этил-1,2,3.4,6,7-гексагндро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иу м-перхлорат.

Т. пл. 127--128 С (этанол)-.

ИК (КВч) см : 3280 (индол-NH); 1730, 1705 (CO) .

Масс-спектр (м/е. %): 426 (М+ 18); 425 (7,1)

411 (0,8); 397 (0.8); 381 (4.2); 366 (0.9);

927116

7

353 (1,8); 337 (0,8); 335 (0,5); 307 (0,6);

267 (100) .

Пример 2, (+)-1 а-Этил-1 р-(2,2 -диэтоксикарбонил- этил) - 1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизин и (i)-1а-этил-1 P (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2, 3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-a) хинолизин.

5,00 г (14,2 моль) 1-этил- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н- индоло- (2,3-а) -хинолизин-иум-перхлората суспендируют <в смеси, состоящей из

30 мл дихлорметана и 0,080 r (0,715 ммоль) трет-бутилата калия, К суспензии при перемешивании добавляют раствор 0,03 мл (3,12 г;

18,4 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнат-.

1 ной температуре в течение одного дня.

Затем растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира. Получают 9 rсмеси,,состоящей из

1-этил-1- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3, 4,6,7- гексагидро-12Н-индоло- (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората и 1-этил-1- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил- бутил) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н- индоло (2,3-а) хинолизин-5- иум- перхлората в виде масла. Ее без дополнительной очистки можно прйменять в последующей стадии реакции.

ИК (КВч), см 3260 (индол-NH); 1735;

1715 (СО); 1615; 1520 (С вЂ” й) .

9 г полученного масла растворяют в смеси из 10 r этанола и 25 мл дихлорметана и гидО рируют в присутствии 6 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле. По сле поглощения желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порциями по З.мл, затем трижды дихлорметаном порциями по 10 мл. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, иСпаряют в вакууме до суха и остаток после испарения кристаллизуют из 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом и затем высушивают.

Таким образом получают смесь (8 r) из (+) -1 а-этил-1 Р- (2,2,4 ;6 -тетраэтоксикарбонил- бутил) - 1,2,3,4,6,7,12,12b а-окта гидро-индоло- (2,3-а) хинолизин-перхлората и (+)-1 а-этил-1 Р- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7, 12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, которая плавится при 181 — 185 С.

Смесь солей без выделения и разделения можно применять в последующей стадии реакции в виде раствора, полученного после отфильтровывания катализатора, Чтобы установить состав смеси перхлоратов, 0,8 г смеси растворяют в 6 мл лихлорметайа и встряхивают раствор с 4 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения разделяют с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия тип Т, текушая жидкость дихлорметан: бензол в соотношении

20: 1, элюирующая жидкость дихлорметан: метанол 20:1) на его составные части.

Соединение с большим значением рефракции Rg растворяют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисляют спиртовым раствором (этанольным) соляной кислоты до рН 5. Гидрохлорид осаждают добавлением 1,2 мл эфира, отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,46 г (+)-1 а-этил-1 Р- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12, 12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 202 — 204 С (этиловый спирт, эфир). Выход 20,5%.

Из соединения с меньшим значением рефракции Rf получают с 70%-ной водной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,26 г (26%) (+) -1 а-этил-1 Р- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлората, который плавится при 216-218 С (этиловый спирт).

Пример 3. (+)-1а-Этил-1Р-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3.4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин.

600 мл (1 ммоль) полученного ло приме4рам 1 и 2 (+)-1 а-этил-1 Р-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3 4,6,7,12,12b а- октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют, . в 8 мл этанола. К раствору добавляюг раствор

120 мг гидроокиси калия в смеси, состояшей из 1 мл этанола. Реакцию проводят с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия тип Т, текущая жидкость дихлорметана: бен40 зол 3:1, Rp — значение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем у тетраэтоксккарбонилбутильного производного) и осуществляют ее в течение 20 миж Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до рН 6 и

45 отгоняют растворитель в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 8 мл воды, раствор подщелачивают 5%-ным водным раствором соды до рН 9 и затем трижды экстрагируют 5 мл дихлорметана, Органические фазы объединяют, высушивают над безводным суль,„фатом магния, отфильтровывают и раствори" тель отгоняют в вакууме из раствора. Полученное в качестве остатка после испарения масло растворяют в 3 мл этанола и раствор смешивают с солянокислым этанолом. Полу-. ченный гидрохлорид осаждают эфиром.

Получают 0,25 г (53%) (+)-1 а-эгил-1 g,2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4.6,7,12,12b а-окта9 . 92711 гидро-индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 201 — 204 С.

ИК (КВч), см . 3300 (индол — NH), 1720 (CO) .

Пример 4. (2)-1а-Этил-1 Р-(2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин, 0,46 r (1;08 ммоль) полученного по примерам 1 или 2 (i)-1 а-этил-1P.-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-окта гидро- 1р

-индоло (2,3-a) хинолизина растворяют в

3 мл этанола и к раствору добавляют раствор 0,067 г (1,2 ммоль) гидроокиси калия в смеси, состоящей из 0,3 мл воды и 0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение

90 мин на водяной бане. Затем растворитель отфильтровывают. Полученное в качестве остатка масло растворяют в 3 мл воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Вод-ную фазу подкисляют уксусной кислотой до рН 6. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, промывают водой (5 мл) и затем высушивают.

Э

Получают 0,23 r (74%) (+)-1 а-этил-1 Р- (2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3„4,6,7, 12,12Ь а-октагндро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавится при 113 — 115 С (из воды).

Значение рефракции Rg (+)-1 а-этил-1P- (2,2 -диэтоксикарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина больше, чем у (+)-1 а-этил-1 Р- (2 -карбокси-2*-этоксийарбонил- этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а- октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина (на силикагеле G, бензол: метанол: концентрированный аммиак

15 мл: 5 мл: 2 капли).

ИК (КВч), см 3360 (индол-NH); 1715 (СО); 1600 (карбоксилат) .

Масс-спектр (м/е,%); 354 (М+ 44,58); 353 (58); 339 (8); 325 (8,3); 309 (12); 281 (2);

267 (100)...... 44 (1000).

Пример 5. (+)-1 а-Этил-1 P- (2 -карбокси-2 -этоксикарбоннл- этил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин.

0,428 г (0,715 ммоль) полученного по примерам 1 или 2 (+)-1 а-этил-1 д-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 3 мл этанола..К раствору добавЛяют раствор 0,092 r (1,64 ммоль) пщроокиси ка- >0 лия в смеси, состоящей из 0,3 мл воды и

0,9 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 45 мин на водяной бане, затем растворитель отгоняют в вакууме. Полученное в качестве остатка масло растворяют в 3 мл 55 воды и раствор дважды экстрагируют 2 мл эфира. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой до значения рН 6. Выпавшие кри10 сталлы отфильтровывают, промывают 5 мл воды и затем высушивают.

Получают 0,24 г (74%) (+) -1 а-зтил-1 Р- (2 - карбо к си- 2 - этоксикарбонил- этнл) -1,2.3,4,6,7,12, 12b а-октагидро-индоло (2,3-а)-хинолизина, который плавится при 112 — 114 С..

Пример 6. (+)-1 a — Этил-1 Р-(2- -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12.12b а"

-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизнн.

Исходя из фильтрата, который получают по примеру 2, после отфильтровывания катализатора. Этот фильтрат содержит растворенный в смеси этанола и дихлорэтана (+)-1 а-этил-1 3- (2,2 -днэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат и (+) -1 а-этил-1 Р- (27,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизин-перхлорат приблизительно в весовом соотношении 3:1.

Из фильтрата растворитель отгоняют в вакууме. В качестве остатка получают смесь перхлоратов маслообразной консистенции, Ее растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор встряхивают с 30 мл 5%-ного вддного раствора карбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульO фатом магния, фильтруют и фильтрат идпаряют в вакууме. Полученный в виде масла остаток (1,54 r. 2,34 ммоль диэтокси- и 0.90 ммоль тетраэтоксиоснования, всего 3,24 ммоль) растворяют в 16 мл этанола. К раствору добав-. ляют 0.24 г (4,28 ммоль) гидроокиси калия в 2 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение 1 — 1.5 ч на водяной бане. Затем .растворитель испаряют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл воды и щелочной раствор трижды экстрагируют 10 мл эфира. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют. Маслянистый остаток в количестве 0,4 г представляет собой в основном смесь исходных соединений.

Значение рН экстрагированной эфиром водной фазы добавлением уксусной кислоты устанавливают равным 6 и выпавшее органическое вещество четыре раза экстрагнруют 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния и после фильтрования испаряют в вакууме. Оставшееся в качестве остатка масло растирают с 10 мл эфира, выпавшее вещество отфильтровывают, промывают 5 мл эфира и затем высушивают.

Получают 0,76 г (59%) (+) -1 а-этил-1 Р- (2 - карбокси- 2 -этоксикарбонил- этил) -1, 2.3,4,6,7, 12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, который плавится при 108 — 111 С с разложением.

11 92711

Пример 7. (+)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиаминоэбурнан (ЗаН, 16aEt).

0,75 (1,885 ммоль) полученного по примеру

6 (k) -1 а-этил-1 Р- (2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляют раствор 0,39 г (5,65 ммоль) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакци- tg онную смесь при очень интенсивном охлаждении (лед) подщелачивают 30%-ным водным раствором едкого патра до рН 11 и выделившееся органическое вещество четыре раза экстрагируют 40 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы встряхивают с 10 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Из фильтрата в вакууме отгоняют растворитель. Получают 0,60 г твердого остатка, который растирают с 5 мл дихлорметана, Осаждающееся вещество отфильт-ровывают, промывают 3 мл дихлорметана и затем высушивают.

Получают 0,52 (72%) (+) -цис-14-этоксикарбонил-14-оксиамнноэбурнана (ЗН, 16aEt), который плавится при 156 — 158 С (дихлорметан).

Значение рефракции Rf этого соединения больше, чем у соединения (+)-1 а-этил-1 Р-(2 -карбокси-2 -этоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-a) хинолизин (силикагель G, бензол: метанол 14: 3).

Полученное таким образом предлагаемое соединение не дает с известным соединением депрессии точки плавления.

ИК (КВч), см "3400 (NH, ОН), 1700 (СО)

1Н вЂ” ПМР (СОС1з О): 8;3 (1Н, NH); 4,0 (2Н, 5, М вЂ” 7,3 ср S, COOCHz — СНз); 1,18 ппм (ЗН, t, 3 = 7,3, ср S, СООСНдСНз).

Масс-спектр (м/е, %): 383 (М+ 98); 382 (58); 366 (100); 354 (10); 338 (7,7); 310 (31); 292 (29); 278 (8,У); 267 (40); 253 (92); 237 (15); 211 (18).

Пример 8. (t)-За$, 16а$-14-этокси; карбонил-14-эбурнан.

Это соединение получают, если полученный аналогично примеру 7 (+) -цнс-14-этоксикарбонил-14-эбурнан (ÇaH, 16aEt) 1-дибензоилвинной кислотой разлагают на его оптические антиподы. Соединение, перекристаллизованное из дихлорметана, плавится при 169-171 С, 50 (а1 = — 56,1 С (c 1,05 диметилформамид) .

Пример 9. (+)-цис-14-Метоксикарбонил-14-оксиамино-эбурнан (ÇaH, 16aEt).

Аналогично примерам 2, 6 и 7, однако ис- 55 ходят не из диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты, а из эквивалентных количеСтв диметилового эфира метиленмалоновой кис6 12 лоты.,Полу .енное соединение плавится при

179 .С (из метанола).

ИК (КВч), см : 3420 (NH, ОН); 1710 (СО СН3 ) ° Н вЂ” ПМР (CDCCz, б): 8, О ппм (IH, NH);

7,6 — 7,0 (4Н, М, аром. протоны); 3,5 (3H, и . СО,СН,), 1,1 (ÇH, t, СН,СН,).

Масс-спектр, м/e: 70 еЧ, М+ 369.

Найдено,%: С 68,58; Н 7,29; N 11,28.

Вычислено,%: С 68,27; Н 7,36; N 11,38;

Элементный анализ.

С z Hz 7 N y Qg (С 369,44) .

Пример 10. (+)-цис-14-Этоксикарбонил-14-оксиамино-эбурнан. (ЗаН, 16aEt) .

8 г смеси, полученной аналогично примеру

2, состоящей из (+) -1 а-этил-1 Р- (2,2 -диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7,12,12Ь а; октагидро-индоло (2,3-a) хинолизина и (+)-1 а-этил-1

Р- (2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3, 4,6,7,12,12b а-октагидро-индоло (2,3-а) хинолизина, растворяют в 80 мл дихлорметана.

Раствор встряхивают с 40 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Оставшееся масло растворяют в 80 мл, к раствору добавляют раствор 1,00 г гидроокиси калия в 4 мл воды и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3,5 ч.

Затем растворитель отгоняют в вакууме, полученное в качестве остатка масло раство«ряют в 16 мл воды и дважды экстрагируют

8 мл бензола.

К водной фазе добавляют 32 мл ледяной уксусной кислоты, а затем при охлаждении извне льдом в течение 10 мин по каплям добавляют 2,00 r нитрита натрия в 4 мл воды.

Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа и затем при интенсивном внешнем охлаждении льдом подщелачивают 30%-ным раствором едкого патра до рН

9. Смесь экстрагируют трижды 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы встряхивают в 20 мл воды, затем отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, фильтруют и из фильтрата отгоняют растворитеяь.

Оставшееся твердое вещество в количестве

4 r перекристаллизовывают из 20 мл дихлорметана. Получают 3,44 r продукта, который по своим химическим и физическим свойствам совпадает с продуктом, полученным аналогич«о примеру 7.

Рассчитывая на: исходное соединение, которое составляет 5,00 г 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората (пример 2), выход составляет 65%.

Соединения общей формулы (1) обладают сосудорасширяющим действием, особенно сосу16

Время после обработки, мин

Г 5 . 20

126 ++6,8 !32 + +7,8

124 62

132 т 9,3 118 + 7,9

МАВР

-10.2

-4,1

-5,8

156 и 17,7 148 + 13,9

149 + 10,9 . 161 + 15,8

158 2 15,5

+ 7.7

- 0,9

+ 4,1

+ 5,7

1 7,7

49 + 13.0 е

55 + 16,0

55 + 17,6

61 + 20.2

49 + 13,0

CBF

+ 9.0, + 8,9

+ 20,5

3,1 + 0,6 2,4 + 0,5

CVR

3,1 06

2,8+ 06

2,8 + 0 б

+ 1,3

-12

- 25

70 1 17,9

72 + 18,.8

77 + 22.2

81 + +25,1

117 + 29,1

F8F

+ 5,8

+ 71

- 3,4

+ 9,5

2,5+ 08

2,1 + 0,7

2,0 т 0,6

1,2 + 0,2

2,3 + 0,7

FVR

+ 3,9

- 7,8

-.13

-45

Ошибка среднего числа

263

259

-15 0

+ 9 +14

МАВР

-10,2

+3,0

+7,7

HR

+205

CBF

+7,3

+5.5

+25

+14

-22

-34

-25

-13

- 32

CVR +15 9

+116

+71

+44

+67

+57

FBF

+5.3

-46

-44.7

-32

-43

-58. FVR

"Среднее значение (P (005 статистически значимо.!

3 9271 дорасширяющим действием на сосуды конечностей.

Фармакологические исследования проводят на собаках, наркотизированных хлоралозой уретана. Измеряют артериальное давление, пульс, кровоснабжение артерии Arteria femora I is u

Arteria carotis niterna, а также состояние сосудов обеих областей вен (состояние: кровяное давление разделяется потоком крови ка- 1О сающегося сосуда). Вещества, которые подлеI

В табл, 2 показано максимальное действие в процентах (+) -цис-14-метокси-карбонил-14жат исследованию, вводят внутривенно s виде водного раствора при дозе 1 мг/кг.

В табл. 1 показано действие 1 мг/кг (i)- цнс- 14- меток сикарбонил-14-окснаминоэбурнана (ЗаН, láaEt; пример 9) на кровообращение (среднее число и ошибка среднего числа), где МАВР— артериальное среднее давление, HR — количество ударов пульса, CBF = кровяной поток А. carotis niterna, CYR — состояние сосудов А. carotis FBF — ток крови

femoralis, FYR — состояние fernoralis !

Таблица 1

-оксиаминоэбурнана (ЗаН, 1áaEt) в отдельных опытах.

Таблица 2.

927116 16 где Н, R и Х имеют указанные значения, каталитически гидрируют и полученные при этом октагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул Ча и/или ЧЬ

IS

Из табл. 1 видно, что соединение, введенное внутривенно в дозе 1 мг/кг временно несколько снижает кровяное давление, количество ударов пульса несколько увеличивается. Более существенное действие оказывается на количество протекающей крови в исследуемых областях Прежде всего значительно укрепляется кровоснабжение конечностей (71%); оно приходит в норму в результате приблизительно 45%-ного расширения сосудов. В области lð каронарных сосудов расширение приблизительно 25%-ное, что повышает кроноснабжение на

20%.

Формула изобретения

1. Способ получения производных оксиами-, ноэбурнана формулы 1 (vъ) В10

З100 (vj) н, В ООС <„k2, "г

СН

В 000 ®ОЯ

20 где R и R имеют указанные значения. подвергают обработке неорганическим основанием в среде этанола и воды, причем в случае эфира формулы (Vb) обработку повторяют и полученный октагидроиндолохинолизиновый моноэфир общей формулы V I

H0QCi

СН -СН ф

R Otic

R е где O и R2 имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с нитритом щеЗ5 лочного металла в уксуснокислой среде и целевые продукты выделяют, причем при желании в ходе процесса из соединений формулы (lVa) и (IVb) выделяют основания, соединения формул (Ча), (Vb), (VI) и целевые продукты выделяют в виде cîëåé и/или разделяют их на оптические изомеры.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основного катализатора используют триэтиламин или каталитическое количество трет-бутилата калия, 3. Способ получения производных октагидроиндолохинолизинового моноэфира общей формулы VI iI a,j

В ООС

50 нвос, 4) или их солей или оптически активных иэоКОО

С 1н2

3-OOer Я

1Н2

gH

В 00 СООТГ

ЗН З2

ОН где O и R2, C> — С вЂ” алкил, или их солей, или их оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы II

3. где R имеет укаэанные значения;

Х - кислотный, остаток, подвергают взаимодействию Ь диэфиром метиленмитоновой кислоты общей формулы III

000К

Юн =

СООЗ1 . где В имеет указанные значения, В среде инертного растворйтеля в присутствии

: основного катализатора, полученный гексагидроиндолохинолизиновый эфир общих формул

IVa и/или 1ЧЬ меров, где R u R имеют указанные значения. г отличающийся тем,что соединение

Составитель И. Федосеева

Техре1т 3. Фанта Корректор И. х уска

Редактор Н. Гунько

Заказ 3012/49 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-,35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

17 92711 гексагидроиндолохинолизина общей формулы (II), где Я имеет указанные значения, а Х— кислотный остаток, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы (III), где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, полученные гексагидроиндолохинолизиновые эфиры общих формул (1Чв) и/или (IVb), где R и

Я " ииммееюют т ууккаазэаанннныые е ззннааччеенниияя, каталитически 1О гидрируют и-полученные при этом октагидроиндолохннолизнновые эфиры общих. формул (Чв) и/или (ЧЬ), где R и R имеют указанные значения, подвергают щелочной обработке с помощью неорганического основания в среде этанола и воды с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или в виде оптически активных изомеров, причем при желании в ходе процесса иэ полученных соединений формул (IVa) и ((ЧЬ) выделяют основания, соединения общих формул (Чв) и (ЧЬ) вьщеля>от в виде солей и/или разделяют на оптические антиподы.

Источники информации. принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 19б8, с. 393-394.