Способ получения производных 4"-деокси-4"-амино- эритромицина а или их солей

Способ получения производных 4"-деокси-4"-амино- эритромицина а или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союа Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К AATEHYV (61) Дополнительный к патенту (») .927122 (51) М. Кл. (22) Заявлено 03. 02 78(21) 2573754/23-04 (23) Приоритет - (32) 04. 02,77;

01.12 ° 77 (31) 7Б5480; (33) США

856479

Опубликовано 07. 05. 82 pmллетeнb ph 17

С 07.Н 17/08!/

К 31/71

Гоеудеретаеный квинтет

CCCP по авлаи вэебретехнИ н открытия (53) УДК 547. 455. .07(088.8) GaTa опубликования описания 07.05 82 у ( (1

Иностранец

Фрэнк Кристиан Сиаволинс: (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная .фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4 -ДЕОКСИ-4 -АМИНОЭРИТРОМИЦИНА А

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ж(бН3) 2 12 130 а10

З20 30 н

0 где Н 1и Rg имеют указанные значения, 25 подвергают взаимодействию с ацета1

Изобретение относится к способу получения новых производных 4 (-деок-

Ц си-4 -аминоэритромицина A или их солей.,обладающих .ценными фармакологи" ческими свойствами.. 5

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на lp известной реакции восстановительного аминирования (1).

Указанная цель достигается согласно способу получения производных .4 -деокси-4"-аминоэритромицина А oG )5 щей формулы 1

В

Ж Н где Р„и К(каждый - водород или ацетил; Rq — водород, или R и R0 вместе

О

ll

С вЂ” R 4- ОН, à R >- означает связь с атомом углерода, к которому присоединен R 4, или К 4 - кислород, а Rg — водород при условии, что если к (1- водород, то и R y - во;. дород, или их солей, заключающемуся в том, что соединение обе1ей формулы II

9271 том аммония в среде метанола или изопропанола при условии, что, когда R - ацетил, используют изопропанол, при комнатной температуре с последующим восстановлением цианборгидридом щелочного металла или каталитическим восстановлением с использованием палладия на угле или никеля Ренея в водороде, и в случае необходимости, когда R 0 v Rg вместе — 10

О

Il

С -, гидролизом в воде и диэтиловом эфире.

Целевой продукт выделяют в свобод15 ном состоянии или в виде соли.

Хотя на моль кетона необходимо использовать один моль ацетата аммония, предпочтительно использовать десяти. кратный избыток его для обеспечения полного и быстрого образования имина. 0

Столь большие избыточные количества почти не влияют на качество целевого продукта.

Что касается количества восстанав25 ливающего агента, используемого на моль кетона, то предпочтительно испольэовать около двух молей цианборгидрида натрия на один моль кетона.

Время реакции изменяется в зависимости от концентрации, температуры, при которой проводят реакцию, и характеристической вязкости реагентов.

При комнатной температуре (наиболее предпочтительной температуре реакции) реакция практически полностью завер- 1Ф шается за 1-3ч. Предпочтительно использовать в качестве растворителя для реакции изопропанол.

При отделении целевых производных

11 -деокси-4 -аминоэритромицина А

ll

5. Растворитель для экстракции, либо этилацетат, либо диэтиловый эфир, вымывают солевым раствором и водой, сушат над сульфатом натрия и после удаления растворителя получают целевой продукт. S случае необходимости можно провести дополнительную очист22 4 ку с помощью колонной хроматографии на силикагеле s соответствии с известными методиками.

Восстановление иминов можно также осуществлятьс применением водорода и сеответствующего катализатора гидрирования.

Последний можно испольэовать в

l различных количествах в зависимости от того, как быстро следует провести реакции. Достаточно эффективно можно использовать такие количества катализатора, как 10-200 вес,/ от веса соединения 11.

Давление газообразного водорода в реакторе гидрирования также влияет на скорость реакции. Для обеспечения обычного времени протекания реакции предпочтительно использовать первоначальное давление в 3,5 кг/см . Предпочтительно также для удобства проводить восстановление при температуре окружающей среды.

Время реакции зависит от многочисленных факторов, в число которых входит температура, давление, концентрация и характеристические вязкости реагентов. Если реакцию проводят в указанных условиях, то она завершается за 12-211 ч.

Примерами кислот, которые дают фармацевтически-приемлемые соли являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, сернистая, фосфорная, уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, глюконовая и аспарагиновая кислоты.

Когда соединения II превращают в амины с помощью описываемого про- цесса, возможно образование двух эпимерных аминов. На практике замечено, что оба эпимерных амина присутствуют в конечном продукте в различных соотношениях в зависимости от выбранного способа синтеза. Если выделенный продукт содержит преимущественно один из эпимеров, то укаэанный эпимер можно очистить путем повторной перекристалпизации из подходящего растворителя до получения продукта с постоянной точкой плавления.

Хотя указанную смесь эпимеров можно разделить с помощью известных способов, из практических соображений выгодно использовать указанную смесь в ТоМ виде, как ее выделили из реакции. Однако часто бывает выгодным очистить смесь эпимеров с

5 9271 помощью по крайней мере одной перекристаллизации из соответствующего растворителя, а затем очистить с помощью колонной хроматографии высокого давления,. распределения между растворителями или растирания в соответствующем растворителе. Указанная очистка, если нет необходимости в разделении эпимеров, приводит к удалению исхОдных соединений и побочных нежелательных продуктов.

Оба эпимера указанного соединения обладают одним и тем же типом активности, т.е. являются антибактери-: альными агентами.

%5

И Ц

Новые производные 4 -деокси-4-аминоэритромицина А, согласно изобретению, демонстрируют 1n vitro активность против различных грам-положительных микроорганизмов, например

Staphylococcus aureus u Streptococcus

aureus, и против некоторых грам-отрицательных микроорганизмов, например сферической или эллипсоидальной формы (кокки). Их активность легко проде- 5 монстрировать при in vitro испытаниях против различных микроорганизмов в сердечно-мозговой вытяжке в качестве среды с помощью обычной методики двухкратного серийного разбавления.

Их активность in vitro делает их полезными при наружном применении в виде мазей, кремов и т.п., для целей стерилизации, например предметов в комнате больного, и в качестве промышленных антимикробных препаратов, 3S например при обработке воды, слизистых поверхностей для предохранения красок и дерева.

Кроме того многие соединения изо1

Ю бретения и их соли присоединения кислоты являются активными npoTNB грамположительных и некоторых грам-отрицательных микроорганизмов, например, Pasfeuregba nu Rfocida u Neisseriа

sicca in чivo при оральном и/или

45 парэнтеральном приеме или введении животным и человеку. Их in ч1чо ак-. тивность более ограничена с точки зрения чувствительности организмов и ее определяют с помощью обычной методики, которая включает инфициро" вание мышей практически одинакового веса тестовым организмом и соответственную обработку их при оральном или подкожном введении тестовых соединений.

На практике десяти мышам сделаны внутрибрюшинные прививки подходящих

22 6 разбавленных культур, содержащих приблизительно от одной до десяти .

ЛЛ, (низшая концентрация организмов, приводящая .к 1004-ному летальному исходу). Одновременно проводят контрольные тесты, в которых мышам делают прививки более сильно разбавленных культур, как проверку на возможные вариации в.вирулентности тестовых организмов. Тестовое соединение вводят через полчаса после инокуляции и повторяют спустя 4,24 и

48 ч. Выживших мышей выдерживают еще в течение 4 дней после последней обработки и подсчитывают число выживших особей.

При применении in ч!чо эти новые соединения можно принимать орально или парэнтерально, например при подкожных и внутримышечных инъекциях в дозах, составляющих от около 1мг/кг до около 200 мг/кг живого веса s день.

Желательная дозировка составляет от около 5 мг/кг до около 100 мг/кг живого веса в день,и предпочтительным интервалом является интервал доз от около 5 мг/кг до около 50 мг/кг живого веса в день.

Ф

Растворителями, пригодными для порэнтеральных инъекций, могут служить такие водные среды, как вода, изотонический солевой раствор, изотоническая декстроза, раствор Рингера, или такие неводные среды, как жирные масла растительного происхождения (хлопковое масло, масло земляного ореха, кукурузное масло, кунжутное масло), диметилсульфоксид и другие неводные растворители, которые не влияют на терапевтическую эффективность препаратов и не токсичны в используемых объемах или пропорциях (глицерин, пропиленгликоль, сорбит)

Кроме того, успешно могут быть приготовлены композиции для быстрого приготовления растворов непосредственно перед применением. Такие композиции могут включать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат, глицерин, сорбит и т.д., буферные агенты, гиалуронидазу, местные анестезирующие средства и неорганические соли для того, чтобы придать желательные фармацевтические свойства. Эти соединения можно также комбинировать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями, включающими твердые разбавители, водные среды, нетоксичные ор7 .9 ганические растворители в форме капсул, таблеток, сухих смесей, суспен.зий, растворов, эликсиров и парэнтеральных растворов или суспензий. Эти соединения используют в различных дозировках, причем уровень концентрации меняется от 0,5 до около 903 по весу от всей композиции.

Пример 1. 6,9-полукеталь

II

11-ацетил-4 -деокси-4 -аминоэритромицина А.

К перемешиваемому раствору 4,4 г

6,9-полукеталя 11-ацетил-4 -.деоксиЦ

-4И-оксоэритромицина А и 4,38 г ацетата аммония в 75 мл метанола добавляют 305 мг 854-ного цианборгидрида натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в

300 мл воды, к которой затем добавляют 250 мл хлороформа, рН водного слоя устанавливают равным 9,8 и слой хлороформа отделяют. Затем водный > слой снова экстрагируют хлороформом и хлороформные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения белой пены. Оставшуюся пену растворяют в перемешиваемой смеси 125 мл воды и 125 мл свежего хлороформа, и рН смеси доводят до 4 Д . Хлороформ отделяют и сливают, рН водного слоя доводят до

5,.6, 7 и 8, причем после установления каждого значения рН осуществляют экстракцию свежим хлороформом. Экстракты из водных фаз с рН 6 и 7, объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 1,72 г целевого продукта в виде белой пены. Продукт растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира и затем обрабатывают гексаном до помутнения.

Образующийся при этом кристаллиИ ческий 6,9-полуацеталь 11-ацетил-4-деокси-4" -аминоэритромицина А отфильтровывают и сушат; выход 1,33 г, т.пл. 204-206,5о С.

ЯМРМП (S, CDC fy): 3:31 (2Н) с, 3,28(1Н)с, 2,31(6Н)с, 2,11 (3Н)с и

1,5(3H) s I

П риме р2.

1. Сложный 11-12-карбонатный эфир

И И

6,9-полукеталя 4 -деокси-4 -аминоэритромицина A.

А. К 189 г сложного 11,12-карбонатного эфира 6,9-полукеталя 4"-дел окси-4 -оксоэритромицина А в 1200 мл

27122 8 метанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании 193. г ацетата аммония. Спустя 5 мин полученный раствор охлаждают до около

-5 С и обрабатывают 13,4 г 85 -ного цианоборгидрида натрия в 200 мл метанола на протяжении периода добавления 45 мин. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме до объема 800 мл и добавляют к перемешиваемой смеси

1800 мл воды и 900 мл хлороформа. рН устанавливает от 6,2 до 4,3 с помощью 6 н соляной кислоты и отделяют хлороформный слой. Хлороформ объединяют с 1 л воды; и рН устанавливают 9,5. Отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 17,4 г белой пены. Остаток растворяют в смеси 1 л воды и

500 мл этилацетата и рН устанавливают 5,5. Отделяют этилацетатный слой и рН водного слоя устанавливают последовательно 5,7 и 9,5, причем экстрагируют после каждого установления рН 500 мл свежего этилацетата. Этилацетатный экстракт при рН 9,5 сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха, в результате чего получают 130 г. 120 г оставшейся пены растворяют в смеси 1 л воды и

1 л хлористого метилена и рН водного зз слоя устанавливают 4,4, 4,9 и 9,4 последовательно, причем после каждого установления рН осуществляют экстракцию свежей порцией 1 л хлористого

40 метилена. Экстракт хлористого мети- лена при рН 9,4 сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают

32 г продукта в виде белой пены. После кристаллизации из 250 мл смеси

I ацетон — вода (1:1 объемное соотношение) получают 28,5 г кристалличес— ких эпимеров сложного 11,I2-карбонатИ ного эфира 6,9-полукеталя 4 -деоксиИ

-4 -аминоэритромицина А. яМР 100 МГц (S> CDCP)):5,20 (1Н)м, 3,37(1,5Í)с., 3,34(1,5Н)с, 2,36(6Н)с, 1,66(3Н)с и 41(3Н)с.

S. Разделение эпимеров 11,12-карбоната 6,9-полукеталя 4 -деокси-4"-аминоэритромицина А.

На колонку для жидкостной хроматографии высокого давления, заполненную силикагелем GF 254, пропитанным

9 9271 формамидом, и элюируемую хлороформом помещают 200 мг 11,12-карбоната

6,9-полукеталя 4" -деокси-4 -амино-!! эритромицина А. Под давлением

16,9 кг/см (240 Фунт/кв.дюйм) при и скорости 4,76 см /мин собирают фрак 3 ции по 10 мл каждая. Собирают фракции с 14 по 21 и с 24 по 36.

Фракции с 14 по 21 объединяют и концентрируют до около 50 мл. Затем 1о добавляет воду (50 мл)и величину рН устанавливают 9,0. Отделяют хлороформный слой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, в результате чего получают 106 мг белой пены. Рас- Is тирание с диэтиловым -эфиром приводит к тому, что пена кристаллизуется.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч .кристалли. ческий 11,12-карбонатный эфир 6,9-по- о Ii лукеталя 4 -диокси-4 -аминоэритромицина А фильтрует и сушат; выход

31,7 мг, т.пл. 1.94-196 C. с

ЯИР 1оо мгц is, сос Е З):5,24 (lk) g

5,00(1H)t, 3,40(3H)cÄ 2,40(6H)c, .1,66(3Н)с и 1,40(3Н)с.

С. 8, г эпимерной смеси сложного

11, 12-карбонатного эфира 6,9-полукеталя 4 -деокси-4 -аминоэритромициII » !! на А от стадии А примера 2 растворяют в 50 мл диэтилового эфира. Продукт заставляют кристаллизовываться, соскребая его стеклянной палочкой. Спустя 20 мин перемешивания, кристаллический продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 1,91 г вещества, т.пл. 198,5-200оС.

ЯмР 1оо игц (s, coce ):3,26(3н)с«

2,30(6Н)с, 1,61(3Н)с и 1,45(3Н)с. ао

Данные ЯИР указывают на то, что кристаллический продукт является одним эпимером сложного 11,12-карбонат- ного эфира 4 .-деокси-4" -аминоэритро-!! мицина А и идентичен кетону, полученному в примере 3 B.

1I. 1 г эпимера 11,12-карбоната

6,9-полукеталя 4"-деокси-4" -аминоэритромицина А из примера 2 С растворяют в 20 мл ацетона и нагревают на паровой бане до достижения точки

so кипения. Добавляют 25 мл воды и полученный раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Спустя 1 ч перемешивания образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат„ в результате чего получают.

581 мг продукта с т.пл. 147-149 С.

ЯИР 1оо мгц (scoce>):5,12(1н)д, 22 l0

3«3o(3H)c, 2,30(6Н)с, 1,62(3Н)с и

l «36(3H) с.

Эти данные ЯИР показывают, что продукт представляет собой один эпимер 11,12-карбонатного сложного эфира 6,9-полукеталя 4" -деокси-4"-аминоэритромицина А.

Пример3.

А. К суспензии 11,1 r 11,12-карбоната 6,9-полукеталя 2-ацетил-4"-деокси-4 -оксоэритромицина А в 300 мл !! изопропанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании

10,7 г ацетата аммония. спустя 5 мин добавляют в течение 30 мий 747 мг цианборгидрита натрия в 130 мл изопропанола и полученную реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Бледно-желтый раствор выливают в 1100 мл воды, к которой затем добавляют 400 мл диэтилового эфира. рН устанавливают равным 4,5 и отделяют эфирный слой. Водный слой подше" лачивают до рН 9,5 и экстрагируют (2»500 мл) хлороформом. Экстракты хлороформа объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, в результате чего получают 7,5 г желтой пены. После перекристаллизации остатка из диэтилового эфира получают 1,69 r, которые оставляют вместе с маточными растворами., маточный раствор обрабатывают

75 мл воды и рН устанавливают равным 5,0. Эфирный слой заменяют 75 мл свежего эфира и pk устанавливают равным 5,4. Эфир заменяют этилацетатом

| и рН поднимают до 10,0. Подщелаченный водный слой экстрагируют. (2х75мл) этилацетатом и первый этилацетатный экстракт .сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Оставшуюся . пену (1,96 r) добавляют к смеси

75 мл воды и 50 мл диэтилового эфира и рН устанавливают 5,05. Эфир отделяют и рН водного слоя устанавливают последовательно равным 5,4, 6,0, 7,05 и 8,0, причем после каждого установления рН осуществляют экстракцию 50 мл свежего диэтилового эфира.. Йаконец, рН устанавливают

9,7 и водный слой экстрагируют 50 мл этилацетата. Эфирный, экстракт, полученный при пН 6,0, соединяют с

75 мл воды и рН устанавливают 9,7.

Отделяют эфирный слой, сушат и кон" центрируют в вакууме, в результате чего получают 460 мг белой пены.

11 927

ЯмР 100 мГц (5, cDc Etta):5,20(1н) т, 3 i 43 (2H) с, 3,40 (1Н) с, 2,38 (6H) с, 2,16(ЗН)с, 1,70(ЗН)с и 1,54(ÇH).

" По данным ЯМГ полученный продукт представляет собой смесь эпимеров

11,12-карбоната 6,9-.полукеталя

lI Н 2 - ацетил-4 -деокси-4 -аминозритромицина А.

1,69 г вещества, полученного выше, растворяют в смеси 75 мл воды и 1о

75 мл диэтилового эфира и рН устанавливают равным 4,7. Эфир отделяют, и далее водный слой экстрагируют свежим эфиром (75 мл) при рН 5,05, и зтилацетатом (2x75 мл) при рН 9,7. Объе- >S диненные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1,26 г белой пены. После кристаллизации 20 остатка получают 411 мг продукта, т.пл. 193-196 С {с разложением)

Маточный раствор концентрируют досуха, а остаток растворяют в горячем этилацетате. Раствор оставляют 25 выстаиваться на ночь при комнатной температуре. Кристаллическое твердое вещество, которое осаждается, отфильтровывают и сушат, и получают

182 мг дополнительного продукта, т;пл. 198-202ОС (с разложением).

ЯМР 100 МГц (S,CDC Po):5,10(1Н) т, 3,34(2Н)с, 3,30(1Н)с, 2,30(бН)с, 2,08(3H)c, 1,62(ЗН)с и 1,48{ЗН)с.

Эти данные ЯМР указывают на то, что продукт является смесью эпимеров 11,12-карбоната 2 -ацетил-4—

I II

Н

-деокси-4 -аминоэритромицина A.

В. Раствор 400 мл 11,12-карбоната 6,9-полукеталя 2 -ацетил-4 -деок- @>

tt си-4 -аминоэритромицина А в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливают в 100 мл

::воды, после чего добавляют 50 мл этилацетата. Величину рН устанавливают 9,5 и отделяют органическую фазу. Экстракцию повторяют, используя

50 мл свежего этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над. сульфатом натрия и концентрируют, в 56 результате. чего получают 392 мг белой пены. Растирание с диэтиловым эфиром и соскребание стеклянной палочкой вызывает кристаллизацию. После выстаивания при комнатной температуре в течение 30 мин, образовавшееся кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат, получают 123 мг веще122 12 ства, а маточный раствор сохраняют.

Продукт оказался идентичным по спектру ЯМР материалу, полученному в примере 2С.

ЯИР 100 МГц (S, CDC (З):3,26 (ЗН) с, 2,32(6H)c, 1,61(3H)c и 1,44(ЗН)с.

Данные ЯМР указывают на то, что кристаллический продукт является одII ним эпимером 11,12-карбоната 4 -деокси-4 -аминоэритромицина A.

It

Маточный раствор концентрируют в вакууме, в результате чего получают

244 мг белой пены.

Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 2 А.

Данные ЯМР указывают на то, что продукт является смесью эпимеров

11,.12-карбоната 6,9-полукеталя

If П

4 -деокси-4 -аминоэритромицина А и что он идентичен продукту, полученному в примере 2а.

Н ll

Пример 4. 4 -деокси-4 -аминоэритромицин А.

20 г 4"-деокси-4-оксоэритромицина

А, 31,6 г ацетата аммония и 10 r

103-ного палладия на угле в 200 мл метанола встряхивают при температуре окружающей среды s атмосфере водорода при начальном давлении 3 5 кг/см (50 фунт/кв.дюйм) в течение ночи, Отработанный катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха в вакууме, Остаток распределяют между смесью вода - хлороформ при рН 5,5. Водный слой отделяют, рН устанавливают 9,6 и добавляют хлороформ. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаточную белую пену (19 г)

-растирают со 150 мл диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 9,45 г.одного

II И эпимера 4 -деокси-4 -аминоэритромицина А, т.пл. 140- 147оС.

Диэтиловый фильтрат концентрируют, досуха, в результате чего получают

6,89 г продукта, который состоит из

It 11 второго эпимера 4 -деокси-4 -аминоэритромицина А и некоторого количества примесей.

Пример 5. 4"-деокси-4-аминоэритромицин А.

2 г 4 -деокси-4-оксоэритромицина

А, 3,1 г ацетата аммония и 2,0 г никеля Ренея в 50 мл метанола встряхивают при комнатной температуре в

927122 14 что, если Rq водород, то и R - водород,или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

S ° атмосфере водорода при начальном давлении 3,5 кг/см (5 фунт/кв. дюйм)

/ в течение ночи. Затем добавляют дополнительно 3,16 г ацетата аммония и 2,0 г никеля Ренея, и гидрирование продолжает еще в течение 5 ч.

Твердую часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток при перемешивании добавляют .к смеси вода-хлорформ и рН устанавливают 9,6,после чего добавляют свежий хлорформ. Хлороформный экстракт отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1,02 г 4-деокси-4-аминоэритромицина А в виде желтой пены.

Преимущественный изомер имеет конфигурацию в положении 4, противопоП ложную той, которая наблюдается для 20 соединения примера 4. Т М 2

З бь а

IV дi- ъ

З201 во

И

Формула изобретения

2S м(сн,), 30

З,О но 2о во

NK

3 где R и К каждый - водород или ацетил; R ; водород или Rq u Rg вместе - О; R „- OH, à Rg означа11

С чает связь с атомом углерода, к которому присоединен R4, или R4 - кислород, а Rg - водород, при условии, 40!

Составитель Г. Коннова

Редактор С. Тараненко Техред С. Иигунова Корректор С. Шекмар

ПО4писное

Заказ 301 50 Тираж 390

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, москва, Ж"35 Раушская наб., ° 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, Способ получения производных

II и

4 -деокси-4 -аминоэритромицина A общей формулы где В1- 85 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в среде метанола или изопропанола при условии, что, когда

R q - ацетил, используют иэопропанол, при комнатной температуре и восстанавливают цианборгидридом щелочного металла или каталитически с использованием палладия на угле или никеля

Ренея в качестве катализатора с последующим в случае необходимости, когда R < и R q, вместе - О, гид11

С ролизом в воде и диэтиловом эфире и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

Приоритет по признакам:

04.02.77 - восстановление осуществляют цианборгидридом щелочного металла.

01.12.77 - осуществляют каталитическое восстановление.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Borch Bernstein. 0urst.

Cyanohydridoborate Anion as a

selective Reducing Agent.

Am Chem Soc 2897 1971.