Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот

Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскнк

Социалнстическнк

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ к авторском саидвтальсте ()929629 (6I ) Дополнительное к авт. свид-ау (22)Заявлено03.01.77 (2!) 2564726/23-04 (51)М, Кл.

С 07 С 101/00

С 07 С 103/00 с присоединением заявки М 2615736/

/26 78582/23-04 (23) Приоритет

6ВуавратванЫ1 квмитет, CCCt

1е авва кмбретений и епрытнй (53) УДК 547,466..07 (088. 8) Опубликовано 23.05.82. Бюллетень Фе 19

Дата опублмкования. описания 23.05. 82

И.А.Ямсков, В.Е.Тихонов, В.A.Äàâàíêîâ, М.Г.Рыжов, Ю.Н.Ваучский и А.А.Вельц . . д, (72) Авторы мзобретемия

Ордена Ленина институт элементоорганич

АН СССР и Государственный институт при (7l ) Заявители (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ИЛИ АИИДОВ

РАЦЕМИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения рацемических производных аминокислот.

Наиболее широко распространеннымспособом получения эфиров аминокислот является этерификация аминокислоты избытком соответствукидего спирта в присутствии кислоты в качестве катализатора (1}.

Амиды аминокислот обычно получают обработкой аммиаком растворов сложных эфиров аминокислот в соответствующем спирте Г2 }..

В связи с разработкой и внедрением в производство способов получеI5 ния L-изомеров оптически активных.аминокислот ферментативным гидролиэом эфиров или амидов рацемических ами-,. нокислот, появилась необходимость использовать негидролизующийся под действием ферментов 0"изомер эфиров или амидов аминокислот. С этой целЬю эфиры или амиды аминокислот подвер- гают рацемизации.

Известен также способ получения эфиров рацемических аминокислот, заключающийся в том, что эфиры оптически активных аминокислот нагревают в инертном органическом растворителе в присутствии триэтиламина и паранитробензальдегида (3 }.

Однако этот способ имеет ряд недостатков, связанных с низкой активностью пара-нитробензальдегида как катализатора и трудностью его отделения от целевого продукта.

В патентной и научно-технической литературе описан лишь один способ рацемизации внутреннего амида

0-лизина (О-о -аминокапролактама).Этот способ заключается в нагревании растворов ц-с -аминокапролактама в инертном растворителе (воде, спирте, их смеси.и т.п.) в присутствии солей таких металлов, как медь, никель, хром, цинк или кобальтт и триэтиламина 1.41.

929629

- снз

СН,З ит CHO амина. и третичного 1учшие результаты были получены в присутствии хпористого цинка при соотношении 0-лактам: цинк 1: 10 за

5 ч "нагревания при 95 (в воде стео( пень рацемизации достигается 100%) . спучае же использования D-лейцинамида в этих же условиях, степень рацемизации составляет за

4 ч 40%.

Указанный способ, однако, имеет ряд недостатков: недостаточно высокую скорость процесса рацемизации и трудность отделения рацемизованного амида от соли металла.

В качестве к -;TRsIH3aTopa используют нерастворимый полимер, содержащий ароматические ядра с гидроксильными и альдегидными группами, находяцимися в О -поло>кении и имеющими указанную структуру, в количестве 25250 вес.% по отношению к соответству—

35 юцему производному аминокислоты.

В качестве третичных аминов используют обычно тризтиламин, триметиламин или пиридин, которые берут в количестве 1-90 моль.

Пример 1. Получение полимерного катализатора.

la. Нагревают смесь 130 r фенола, 13 мл.воды, 92,4 мл 37%-ного формалина и 1 r цавелевой кислоты при

95СЗО мин. Затем добавляют еще 1 г

45 цавелевой кислоты и кипятят 1 ч. Приливают 400 мл воды и смесь охлаждают, водный верхний слой декантируют, отгоняют воду при 50-100 ммрт.ст. до тех:пор, пока температура не достигнет 170 С. Выход 140 r.

К 75 г полученной фенолформальдегидной смолы приливают раствор 300 r

НаОН в 300 мп воды, нагревают до

90 С и после растворения смолы прикапывают 150 мп хлороформа в течение 25 ч при перемешивании. Затем приливают 2 л воды, охлаждают до

Целью изобретения является повышение скорости и упрощение процесса рацемизации эфиров и амидов оптически активных аминокислот.

Цель достигается тем, что эфиры или амиды оптически активных аминокислот нагревают в инертном органическом растворителе в присутствии 25250 вес.% по отношению к соответствуюцему производному аминокислоты катализатора нерастворимого полимера, содержацего ароматические ядра с гидроксильными и альдегидными группами, находяцимися в орто-положении и имеющими структуру

20 С и подкисляют 35 мл концентрированной соляной кислоты до рН 5-6, приливают 200 мл ацетона и отделяют полимер, промывают 1 л воды, сушат.

Выход 60 r.

60 г полученного полимера растворяют при 50 С в. 300 мл ацетона, приливают раствор 10 r ZnC12 в 30 мл концентрированной соляной кислоты и

8 мл монохлордиметилового эфира.

Нагревают 6 ч при 50 С при перемешио вании, отделяют образовавшийся гель, промывают его 100 мл ацетона, 200 мл .0,5 н ИаОН, 100 мл )н соляной кислоты, 300 мл воды, сушат. Выход 46 r.

1б. К 3 5 г хлорметилированного (21% хлора сополимера стирола с

0,8 мол.% дивинилбензола приливают

6 мл нитробензола, а затем через

15 мин раствор 2,1 г. салицилового альдегида и 0,54 г хлористого цинка в 20 мл нитробензола. Смесь нагревают 4 ч при 50 С, затем полимер промыО вают 20 мп ацетона, 50 мл 1н соляной кислоты,100 мл воды, сушат. Выход

3,2 г, Далее приводятся примеры рацемизации эфиров аминокислот.

Hp и м е р 2. К 0,1 r катализатора la приливают 1 мл 0,5 И (0,5 ммоль) раствора метилового эфи929629 6 ла и нагревают 3 ч при 60 С. Степень рацемизации 80Х.

Пример 13. К 0 1 r катализатора la приливают раствор 0,1 г ами5 да 0-фе«шлглицина в 10 мп смеси воf0

30

Пример 8. Аналогичен приме- 55 ру 2, только вместо метилового эфира триптофана используют метиловый эфир

0-аланина. Степень рацемизации 90Х за 1,5 ч.

Пример 9. Аналогичен приме- 40 ру 2, только катализатор la используют в количестве 0,025 r. Степень рацемиэации 30 .

Пример 10. Аналогичен примеру 2, только катализатор 1а используют в количестве 0,25 г. Степень рацемизации составляет 55Х.

Далее приводятся примеры рацемиэации амидов аминокислот.

Пример ll. К О,1 r 100 вес.Й катализатора la приливают раствор

О, 1 г D-лейцинамида в 10 мп воды и нагревают смесь 4 ч при 95 С, отделяО ют полимер, отгоняют воду в вакууме.

Остаток — амид лейцина. Выход 100 .

Степень рацемизации 60 .

Пример 12. К О,l г 100 вес.Х катализатора lб приливают раствор

0,1 r амида 0-аланина в 5 мп метано- I

Формула изобретения

5 ра О-триптофана, 4 мл триэтиламина (28,3 моль) и 5 мп метанола.. Смесь кипятят 1,5 ч. Отделяют полимер фильтрованием, отгоняют растворитель и тризтиламин в вакууме. Остаток — ме- . тиловый эфир триптофана,. выход 100 ..

Степень рацемизации 50Х.

Пример 3, К 0,12 r катализатора lб приливают 1 мп 0,5 И (0,5 ммоль) метилового эфира 0"триптофана, 4 мп триэтиламина и 5 мп метанола. Кипятят 1,5 ч, отделяют полимер, метанол и триэтиламин аналогично примеру 2. Степень рацемиэации 50 .

Пример 4. Анапогичан примеру 2, только триэтиламин используют в количестве 0,07 мп (0,5 ммоль) и метанола добавляют 8,95 мп. Степень рацемизации ЗОХ.

Пример 5. Аналогичен примеру 2, только триэтиламин используют в количестве 7,0 мл (45 ммоль) и метанола добавляют 2,0 .мл. Степень рацемизации составляет 20Х.

Пример 6. Аналогично примеру 2, только вместо триэтиламина использую пиридин. Степень рацемизации 40Х.

Пример 7. Аналогичен примеру 2, только вместо триэтипамина используют триметиламин, а нагревание раствора ведут в запаянной ампуле. Степень рацемизации 6ОХ. ды и этанола (2:1 об.) и нагревают при 90 С 6 ч. Степень рацемизации 85Х.

Пример 14. Аналогичен примеру 11, только катализатор берут в количество 0,025 г (25 sec. ) . Степень рацемизации 40 .

Пример 15. Аналогичен примеру 11, только катализатор используют в количестве 0,25 г (250 вес. ) ., Степень рацемизации 70 ..

Пример 16. Аналогичен примеру 11, только процесс ведут в присутствии 5 мп триэтиламина. Степень рацемизации 80Х.

Пример 17. Аналогичен примеру 16, только триэтиламин используют в количестве 0,07 мп (0,5 ммопь)

Степень рацемнзации 62 .

Пример 18. Аналогичен примеру 16, только триэтиламин используют в количестве 7 мп. Степень рацемиэации составляет 75 ..

Положительный эффект изобретения состоит в том, что применение системы двух катализаторов, т. е.. полимер-, содержапего ароматические ядра с находящимися в орто-положении гидроксильными группами и альдегидными группами, и третичного амина, увеличивает скорость рацемиэации эфиров и амидов аминокислот в 1,5-2 раза, применение гетерогенного катализатора значитепьно упрощает отделение эфиров и амидов аминокислот от катализатора, кроме того, предлагаемы«| способ позволяет создать непрерывный колоночный процесс рацемизации.

Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот путем нагревания соответствующих оптически .активных производных аминокислот в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора и третичного амина, о т л и ч а—

«о ц и й.с я тем, что, с целью упро-, щения процесса и повышения скорости рацемизации, в качестве катализато(ра используют нерастворимый полимер, 929629

-

Щ 1 СН ." Щ

QH0 г сне

4. Патент СИ1А 11» 3692775» кл. 260-239.3, (прототип) .

Составитель Л Иоффе

Редактор О.Половка Техред А.Бабииец Корректор В.Бутяга

Заказ 3406 31 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква» И-35, Раушская наб»» д. 4/5

Филиал ППП Патент ., r. Ужгород, ул. Проектная,содержащий ароматические ядра с гидроксильнымн и альдегидными группами, в количестве 25-250 вес.Е по отношению к соответствующему производному аминокислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе щ

1. 6редер.Э., Любке К. Пептиды т. 1. И., 1967 с. 88. находящимися в орто-положении и имеющими структуру

2. Там же, с. 107.

3. Ze1tsch. Naturforsch. Способность к рацемизации оснований Ни@фа. В. 26, Р .8, 762, 1971.