Способ получения оптически активных или рацемических w-нор- ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей

Способ получения оптически активных или рацемических w-нор- ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О Il И С А Н И Е („)932985

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советскнн

Соцналнстнческнн

Республнк

К ОАУИНТУ (61) Дополннтельныя к патенту (22) Заявлено 25.05. 77 (21) 2481552/23-04 (23) Приоритет — - (32) 01. 06 ° 76;

16. 12. 76 () 4 (331 Италия

31 23826 А/76;

30453 А/76

Опубликовано30.05.82. Бюллетень Ж 20 (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

//A 61 K 31/19

1оеударстаенный комнтет

СССР ао делам нзебретеннй н отерытнй (53) УДК 547.514. .71.07(088.8).

Дата опубликования описания 30.05.82

Иностранцы

Кармело Гадольфи, Франко Фаустини, Уолтер Мстретти, Мариа Маддалена Усарди и Роберто Цезерани (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба С.П.А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВН61Х ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ -НОР-АРОМАТИЧЕСКИХ"13,14-ДЕГИДРОПРОСТАГЛАНДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ri

Зе

-O ч Rq Зе

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных или рацемических М)-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов общей формулы I Ь где А — COORa; где Ra — водород, С.1С,1-алкил; СОИ Q, где R1 и R .- С„ с

С -алкил = простая или двойная связь, причем, когда = — двойная связь, Rg — водород и R< и 1 вместе образуют оксогруппу, а когда =— простая связь, R>-гидроксил, и один из Е,т и R< — водород, а другой гидроксил или С -С -алканоилоксил или бензоилоксил; или R z и R,Bìåñòå образуют оксогруппу; один из В4 и й-водород, а другои— гидроксил, С„ -С, -алкоксил или бензилоксил, R — водород или метил; В— (СН ) или (СН),„— Š— (CHg) <, где п, тй . m — О, 1, 2 или 3; и Е - 0 или $; R — водород, С,т-С -алкоксил, трифторметил или галоген, или их солей, обладающих фармаколо" гической активностью.

Известен способ получения бис-твтрагидропиранилового эфира dl-простагландина F

Использование известной реакции позволяет получать новые CU -нор-аромитические 13,14-дегидропростагландины или их соли общей формулы I, проявляющие фармакологическую активность 1).

3 9329

Цель изобретения — получение новых фармаколоически активных Ю-нор-ароматических 13,14-дегидропростагландинов.или их солей общей формулы I„

Поставленная цель достигается способом, заключающимся в том, что оптически. активное соединение или рацемическую смесь соединений общей

Формулы

1О

85 4 формулы II получают соединение общей Формулы I, где R > — гидроксил; — — простая связь, один из R u R— водород, а другой — гидроксил или

С -С -алканоилоксил или бензилоксил

Я и один из Rp u- R — гидроксил, С" С алкоксил или бензилоксил, а другой водород, или в случае необходимости, окисляют 9+- или 9 -гидроксильную группу в соединении формулы

I где В, R„Rg имеют указанные значе- 20 ния; D — СЕ С или СН=СХ, где Х - хлор бром или иод;

У вЂ” гидроксил или защитная группа такая, как тетрагидропиран-2-илокси, связанная с кольцом через атом эфир- 25 ного кислорода, один из R< и R — водород„ а другой гидроксил, С,1-С4-алкоксил, бензи- локсил или защитная группа,. связанная с цепью атомом эфирного кислоро- ЗО да, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу общей формулы (СН2), -Л, где Л имеет указанные значения, для получения соединения общей формулы

„1еА, У, и, Г, R Bu R имеют указанные значенйя, которое, когда

Y — защитная группа, и один из Й и

Р— С -СА-алкоксил, оксигруппа или защитная группа, в случае необходимости,этерифицируют для получения 9, .или 9Р-ацилоксипроизводного, и затем после селективного омывания 9 -ацилок- о сипроизводного получают 9 оксипроизводное, причем, удаляя указанные защитные группы в соединении формулы

II, где Y — указанная защитная группа, и/или один из Р4 и Р - указанная защитная группа, а другой водород, или удаляя защитные группы в 9a(-, или

9 -ацилоксипроизводном соединении где Л, В, Rg u R имеют указанные значения; один из R u R — водород, а другой — гидроксил; Y — указанная защитная группа, один из R

l и R. — водород, а другой — С1-С4 алкоксил, бензилоксил или указанная защитная группа, для получения соединения формулы

rye A Y, R 1, R R, В и к имеют указанные значения, после чего при желании удаляют имеющиеся защитные группы для получения соединений общей формулы 1,или при желании алкилируют имеющиеся гидроксильные группы, или этерифицируют имеющуюся карбоксильную группу,. после чего при желании гидролизуют полученную сложноэфирную группу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. К перемешиваемому раствору NaH (80 -ная дисперсия, 1,67 г) в сухом бензоле (300 мл) до— бавляют раствор диметил-(2-оксо-4-фенил)-бутилфосфоната (14,б0 r) в сухом бензоле (30 мл). После энергичного перемешивания в течение 1 ч, смесь охлаждают до 5-8 С, обрабатывают тольо ко измельченным N-бромсукцинимидом (9,28 г) и затем, через -15 мин, бензольным (50 мл) раствором 5/ -формил-2 4 -диоксициклопент- 1-ил-уксусная кислота-о-лактон-4-и-фенилбензо5 932 ата (12,9 г). Перемешивание продолжают в течение 90 мин, затем реакционную смесь обрабатывает водным

204-ным раствором NalРО, органическую фазу отделяют, промывают водой и 5 высушивают. После удаления растворителей в вакууме кристаллизация из диэтилового эфира дает 5(-(2-бром"3"

-оксо-5-фенилпент-1-транс-!-енил)-Ы, 4(f. диоксициклопентан-106 уксусная кис- В лота-ф -лактон-4-И-фенилбензоат(17,6 г) т. пл. 134-140 С, (о 3 = - 103, (с а-462 (С = 0,53, CHCl ) .

Пример 2. 5Р-(3-оксо-4-(мтрифторметил)-фенокси-бут-1-транс-1-енил) -2p(,4o =диоксициклопентан-1с&

-уксусная кислота- -лактон-4-й фенилбензоат (5,05 г, т. пл. 114-115 С) получают, исходя из 5Р-формил-2oL, 4 -диоксициклопентан-loL-уксусная кис- >В лота-Д -лактон-Й-И-фенилбензоата (5,9 г) в ТГФ (70 мл) путем обработки суспензией натриевой соли диметил-(2-оксо-3,-М-трифторметилфенокси)-пропилфосфоната (7,12 г; Mall 803

0,60 г) в ТГФ (180 мл). Добавляют раствор брома (1,52 r) в уксусной кислоте (5 мл) по каплям к перемешиваемому раствору упомянутого 3-оксосоединения (4,95 г) в уксусной кис-. 30 лоте (10 мл) до получения постоянной слабой красной окраски, затем раствор ф -лактон-4-И-Фенилбензоат-5Р=(1, 2 -дибром-3"оксо-4-(м-трифторметил-фенокси)-бут-1-транс- 1-енил1-2ф з

4с(-.диоксициклопентан-ld.-уксусной кислоты обрабатывают безводным К СО3 (3,2 г) и нагревают в течение 3 ч при

80 С. После охлаждения до комнатной температуры получаюТ осадок, который 40 отфильтровывают и растворяют в мети" ленхлориде. Органическую фазу промывают 10 -ным водным раствором Nally и водой до нейтральной реакции, путем удаления растворителя и кристаллиза" ции (из диэтилового эфира) получают =лактон-4-И-фенилбензоат-Я -(2-бром-3-оксо-4-(м-трифторметил)-фенокси" бут-1-транс-1-енил)-2с(,4с&диоксициклопентан-(сЬуксусную кислоту, т. пл.

108-110 Ñ.

Пример 3. --пактон-4-И-фенилбезоат-5Р (3-оксо-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-2,4 -диоксициклопентанgd.-уксусную кислоту (4,3 г, т. пл. Й

127-128 С,(о(Т1= — 135o,t. 3- 6 = - 595o (С = 0,5r, G fCJ.q) получают путем обработки бензольного раствора (70 мл) 985 6 у -лактон-4-h-фенилбензоат-5 -формил-2с(,4с&диоксициклопентан-let-.уксусной кислоты (3,5 г) суспензией в бензоле (70 мол) чатриевой соли фосфоната, полученной, исходя из NaH (0,45 г;

803 дисперсия), и диметил"(2-оксо-4-фенил)-бутилфосфоната (3,93 г). Реакционную смесь перемешивают в тече" ние 90 мин при комнатной температуре, обрабатывают избытком водного 203-ного раствора КАП 0, и затем органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции и после кристаллизации из метанола получаютц(,Р-ненасыщенный кетон.

Пример 4. Применяя в методике примера 1 фосфонат, выбранный из группы, состоящей из: диметил-(2-оксо"4-(4-фтор)-Фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-4-(3-хлор)-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-4-(3-трифторметил)-фенил1-бутилфосфоната; диметил- 2-оксо-4-(4-метокси) -фенил )-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенил)-пропилФосфоната; диметил-(2-оксо-5-фенил)-пентилфосфоната; диметил-(2-оксо-3S-метил-4-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-4-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3Я-метил-3-фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-3-фенокси) — пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-бензилокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(4-метокси)-фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(3"хлор)-фенокси) -пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(4-Фтор)-фенокси1-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(3-трифторметил)

-фенокси)"пропилфосфоната; получают следующие производные )"-лактон-4-И-фенилбензоат-2И;44.-диоксициклопентан-1 (-уксусной кислоты:

5Р- (2-бром-3-оксо-5-(4 -фтор)—

-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5) (2-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-Фенилпент-1-транс- 1-енил3-;

5Р-(2-бром-3-оксо-5-(3 -трифторметил}"фенилпент-1-транс-1-енил -;

7 9329

5p- ?-бром-3-оксо-5-(4 -метокси)

-фенилпент- 1-транс- 1-енил)-;

5р ((2-бром-3-оксо-4-фенилбут-1- транс- 1- енил -;

5 - (2-бром-3-оксо-6-Фенилгекс-13

-трайс- 1-енил)-;

5Р-(2-бром-3-оксо-4S-метил-5-фенилпент- 1-транс- 1-енил) -;

5Р-(2-бром-3-оксо-4R-метил-5-фе1О нилпент-1-транс-1-енил)-;

5Р- (2-бром-3-оксо" 4$-метил-4-феноксибут" t-транс-1 "енил}-;

5Р (2 бром-3-оксо-4$-метил-4-Феноксибут-1-транс-1-енил) —;

5Р- (2-бром-3-оксо-М1-метил-4-фе15 ноксибут-1 "транс-1-енил) -;

5P-(?-.бром-3"оксо-4-феноксибут- 1-транс-1-енил)-;

5 - (?-бром-3-оксо-4-бензилоксибут- 1-транс- 1-енил)-;

5Р-(2-бром-3-оксо-4-(4 -метокси)-феноксибут- 1-транс-1-енил);; с 5(-(2-бром-3-оксо-4-{3"-хлорфеноксибут-1-транс-1-енил) -;

5 12 бром 3 оксо-4-(4 -фтор)-фе- 25 ноксибут- 1-транс- 1-енил{-;

5(-t.?-бром-3-оксо-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил -.

Пример 5. Применяя в ме- 30 тодике примера 3 диметилфосфонат, выбранный из группы, состоящей из: диметил-(2-оксо-4-(4 Фтор)-Фенил|-бутилфосфоната;

35 диметил-{.2-оксо"4- (3-хлор)-фенил)-бутилфсофоната; диметил-12-оксо-4-(3-трифторметил}

-Фенил1-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-4-(4-метокси)-фенил3-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенил)-пропилФосфоната; . диметил-(2-оксо-5"Фенил)-пентилфосфоната;

45 диметил-(2-оксо-3S-метил-4-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-4-фенил)—

-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3S-метил-3-фенок50 си) -пропилфосфоната; диметил- (2-оксо-3R-метил-3-фенокси) - пропилфо сфон ат а; диметил-(2-оксо-3-фенокси)-пропилфосфоната; диметил- (2-оксо-3-бензилокси) -пропилфосфоната; диметил- 2-оксо-3-(4-метокси-)фенокси1-пропилфосфоната;

85 8 диметил-{ 2-оксо-3- (3-хлор) -Фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-{4-фтор)-Фенокси3-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(3-трифторметил)—

-фенокси)-пропилфосфоната; получают следующие производные --лактон-4-И-Фенилбензоат-2,44-диоксицик1 лопентан-1 óêñóñíoé кислоты:

5Р (3 оксо-5-(4 -фтор)-фенилпент-! -1-транс-1-енил {-;

5Р- Г3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент- 1-транс-14-енил)-;

5Р- (3-оксо-5-(3 -трифторметил)-фенилпент-1-транс-1-енил3-;

5р- j3-оксо-5-(4 -метокси)-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5)-(3-оксо-4-фенилбут-1-транс- 1-енил)-;

5$-(3-оксо-6-Фенилгекс-1-транс-1-енил) -;

5 - (3-оксо-4-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5Р-(3-оксо-4Е-метил-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-;

5р-(3-оксо-4-метил-4-феноксибут- 1-транс-1-енил}-;

5Р-(3-оксо-4R-метил-4-феноксибут- 1-транс-1-енил)-;

5Р-(3-оксо-4-Феноксибут-1-транс-l-åíèë)-;

5Р-(3-оксо-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил)-;

5р (3-оксо-4-(4 -метокси) -феноксибут-1-транс- 1-енил.{-;

5р- (3-оксо-4-(3™-хлор)-Феноксибут-1-транс-1"енил)-;

5р-?3-оксо-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс -енил)-;

lf

5р- (3-оксо-4- (3 -трифторметил?

-Феноксибут-1-транс-1-енил каждое из этих соединений вводят во взаимодействие с бромом в уксусной

KHcJl0T8 и затеи отщепляют галоидоводород безводным карбонатом калия, применяя методику примера 2, и получают следующие производные "-лактон-4-И-фенилбензоат"И,4ддиоксициклопентан-1 -уксусной кислоты:

5p" 12-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент- 1-транс-1-енил1-;

5Р-(2-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс-1-енил1-; ф.(2 -бром-3-оксо-5-(3 -трифторметил}-Фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5(-t,2 "бром-3"оксо-5-(4 -метокси)-Фенилпент-1-транс-1-енил1-;

5 -(2-бром-3-оксо-4-фенилбут-1-транс-1-енил)-;

9 93298

5р- (2-бром- 3-оксо-6-фенил ге кс-1-транс-1-енил)-;

5 -(2-бром-3-оксо-4-метил-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3-оксо-4R-метил-5-фенилпент- 1-транс- 1-енил) †;

5р-(2-бром-3-оксо-4$-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3-оксо-4R-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-; о

5$- (2-бром-3-оксо-4-Феноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3-оксо-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил) —;

5 - 2-бром-3-оксо-4-(4 -метокси)- 1

-фено ксибут-1-транс-1-енил 1-;

5Р-(2-бром-3-оксо-4-(3-хлор)-Феноксибут-1-транс-1-енил) —;

5Р- 2-бром-3-оксо-4-(4 -Фтор)-Феноксибут-1-транс-1-енил1-; 20 ф-12-бром-3-оксо-4- (3 -трифторметил) -фено ксибут-1-т рвнс-1- енил) - .

Пример 6. 33-ный раствор брома (30 мл) в четыреххлористом углероде добавляют к раствору "-лактон-4-

-и-Фенилбензоат-5-5(3-оксо-5-Фенилпент-1"транс-1-енил)-2,4с ;диоксициклопентан-1с(;уксусной кислоты в четыреххлористом углероде (150 мл). После обесцвечивания реакционную смесь зо обрабатывают пиридином (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Органический слой промывают 4 н водной серной кислотой и водой до нейтральной реакции, высу- M шивают и растворитель затем выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и получают

5Р (2-бром-3-оксо-5-Фенилпент-1-транс-1-енил)-2d-,4<-диоксициклопентан-lat. — ео

-уксусная кислота -лактон-4-й-фенилбензоат, т. пл. 139- 140 С.

Пример 7. К раствору 2 5 r

5 P (3-оксо-4- (4 -фтор) -йеноксибут"1-транс-1-енил -М 4с диоксицикло" пентан-1g-уксусная кислота- "-лактон-4-11-Фенилбензоата в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют пирролидонгидротрибромид (3 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После разбавления диэтиловым эфиром (2 объема) осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым ) эфиром. Фильтрат собирают, промывают водным 40 -ным раствором (NHg)@%p до нейтральной реакции, высушивают и упаривают досуха в вакууме. Полученное 1(x,2о(-дибромпроизводное (14 r) 5 1О растворяют в сухом бензоле (25 мл) Р обрабатывают 1,6 мл пиридина в течение 12 ч при комнатной температуре.

Бензольный слой промывают водной

4н. ((д$04, водным 10 -ным ИаНСОЗ и водой до нейтральной реакции и упаривают досуха. После фильтрования на силикагеле (50 r), используя в качестве элюента смесь метиленхлорида с циклогексаном (80:20), получают

3,8 г чистого g-2 t,-бром-3-оксо-4-(4 -Фтор)-феноксибут- 1-транс-1-енил -2A,Ы-диоксициклопентан- 1d-уксусная кислота-9-лактон-4-й-Фенилбензоата. Т. пл. 114-115 С,jgj

- 120 (ЫГ ) .

ll р и м е р 8. Раствор диметил"

-(2-оксо-4-(4-Фтор)-фенокси1-бутилфосфоната (0,79 г) в сухом бензоле (5 мл) добавляют по каплям к суспен" зии NaH (803 дисперсия в нефтепродукте, 72 г) в сухом бензоле (8 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч.

После добавления N-хлорсукцинимида (0,33 г) и перемешивания в течение

30 мин, бензольный раствор отфильтро вывают и полученный таким образом диметил- (1-хлор-2-оксо-4-(4-хлор)-ренокси)-бутилфосфонат добавляют к суспензии МаН (804 дисперсия, 72 г) в сухом бензоле. Через 20 мин к раство ру карбониона добавляют 5 Ь-формил-М, 4 6диоксициклопентан-1о .-уксусная кислота-ф -лактон-4-й-Фенилбензоата (О, 7 г) в бензоле (25 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После добавления водного 503-ного раствора

NaH

Пример 9 ° Используя в методике примера 8 вместо N-хлорсукцинимида N-хлорацетамид и диметил-1 2"ок- со-3- {4 -фтор)-фенил)-пропилфосфонат для образования карбаниона, полу1чают 0,71 r 5P-12-хлор 3-оксо-(4 -фтор)-.фенаксибут-1-транс-1"енил)"2Ы,4g диоксициклопентaн- М" уксусная кислота-флактон-4-И-фенилбензоат.

$g $ -118о (СНС1э) 932985>

Пример 10. Раствор 5p-(?-бром-3-оксо-5-фенилпент- 1-транс- 1-енил)-Ы,4Ы-диоксициклопентан- 1с&уксусная кислота- -лактон-4- й-фенилбензоата (51,5 .г) и диметоксиэтане 5 (150 мл) добавляют к 0,07 и раствору боргидрида .цинка в диэтиловом эфире (3 л), и смесь перемешивают в течение

3 ч. После разрушения избытка реагента водой 2н. серной кислотой, органи- 1О ческий слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Обычные действия приводят к сырой смеси двух 3$- и 3R-оксиэпимеров. Разделение на колонке с силикагелем (бензол :15

;диэтиловый эфир = 80:20) дает 27 г

5 >-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент- 1-транс-l-енил)-2с(,4d-диоксициклопентан-1Нуксусная кислота- --лактон -4-И-фенилбензоата, т. пл. 102-104 С, 2о (о . 68,8, Гс> 1ььг = -327,3 gC =

0,5i, СНС1 ) и 15 г 15R- изо- мера, т, пл. 148 ; 149 C,t:0

;-82,2, Г 3 3 р — 403 (C = 0,5i, CHCl ) .

Пример 11. Эфират трехфтористого бора (0,02 мл) добавляют к раствору 5Р- (2-бром-3-окси-5-фенилпент-. l-транс- l-енил)-2î(,4d-диоксициклопентан- 1д=уксусная кислота-Д"-лактон-4-И-фенилбензоата (1,08 г) в метиленхлориде, охлаждают до -10 С, и смесь затем обрабатывают избытком раствора диазометана в метиленхлориде до постояннои желтой окраски. Органическую

35 фазу нагревают до комнатной температуры, промывают водным 53-ным Na31COy и водой до нейтральной реакции, сушат. и упаривают досуха. Кристаллизация

49 из метанола дает 1 г 3S-метоксипроизводного т. пл. 126-1370С, (с 3 = -77,5 (ос1 = -341 (С = 0,53, CIIC1>). Подобным образом, как описано выше, раствор в метиленхлориде сырой смеси

3S и 3R-спиртов (1,1 г) обрабатывают

<5 эфиратом ВЕу и диазометаном. Образовавшуюся смесь 3S- и 3R-метоксисоединений (1,2 г) хроматографируют на силикагеле (40 г), применяя в качестве элюента смесь бензола с диэтиловым эфиром (90:10), о уча т 3S-метоксипроизводное (0,6 г) и 5Р (2-бром-3R-метокси-5-фенилпент-1-транс" 1" .-енил)-2d.,4ñ -диоксициклопентан-1сЬ

-уксусная кислота-лактон-4-И-фенилбензоат (0,32 г), т. пл. 115- 117 С, (43 = -68,3, 5d 3 = -348,4 (C = 0,53, ШС1 ).

12

Пример 12, Перемешиваемый ра с т вор 5Р- (2- хлор- 3- оксо- 4- (4 —

-фтор)-феноксибут-1-транс-l-енил)-2<,4C&äèoêñèöèêëîïåHòàí-1Ф-уксусная кислота- лактон-4->>-фенилбензоата (О 7 г) в метаноле охлаждают до -5-8 C и обрабатывают NaHII4 (58 мг).

Через 30 мин восстановлейие трансенона завершается, и смесь обрабатывают безводным К,0 (0,21 г) и перемешивают еще два часа. Избыток реагента разрушают путем осторожного добавления 15 -ной водной уксусной кислоты до рН 6,5 и затем метанол испаряют в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, и органический слой, после обычной обработки концентрируют до малого обьема и абсорбируют на силикагеле, Элюирование смесью метиленхлорида с диэтиловым эфиром 60:40 дает 0,27 г

5/i 2-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-l-енил1-2а,4сбдиоксициклопентан-1о .-уксусная кислота- Д

"лактона и 0,145 г Я-оксиэпимера.

Pacrsop 3S-спирта в бензоле обрабатывают 1,4-диокс-2-еном и,И -толуолсульфокислотой (0,005 г) в течение

4 ч при комнатной температуре. Добавляют пиридин (0,15 мл), и растворители выпаривают в вакууме, получают

0,42 г соответствующего 3,4-бисдиоксанилового эфира (ДИОКС).

П р и м е. р 13. cL -галоидо-с1., P-ненасыщенные кетоны, которые получают в соответствии с методикой примеров 19, восстанавливают, используя боргидрид цинка, как в методике примера 10, или боргидрид натрия, как в методике примера 12, получая 4-эфир, предпочтительно, 4-й-фенилбензоат, следующих.

2о(„4д=диоксициклопентан-1о(.-уксусная кислота"Я"-лактонпроизводных:

5(5-12-бром-35-окси-5-(4 -фтор)-фенилпент- 1-транс-1-енил1-; ф-(2-бром-35-окси-5-(3 -хлор)—

-фенилпент-1-транс-1-енил1-;

5Р-$2"бром-3S-окси-5-(3 -трифторметил)""фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5P"12-бром"3S-окси-5""(4 - метокси)-фенилпент-l-транс-l-енил3-,;

5$-(2 бром-3S-окси-4-фенилбут-1"транс-.l"енил}-;

5Р-(2-бром"3-окси-6-фенилгекс-1-транс- 1-енил)-;

5р-(2"бром-3S-окси-4S-метил-5-фенилпент-1-транс" 1-енил) —;

5Р- (2-бром" 3S-окси-4S-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил) —;

13 9329

5Р- (2-бром-3S-окси-4R-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р- (2-бром-3S-окси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3$-окси-4-бензилоксибут-5

-t-транс- 1-енил)-;

5/i-(2-бром-3S-окси-4-(4 -метокси) -феноксибутил-1-транс- 1-енил -;

5Р-(2-бром-3S"îêñè-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс- 1-енил -;

1О

PoL3g = -70, fg 3 6 = -315 (С =

0,5, аК1 );

5+(2-бром-3S-окси-4- (3 -хлор)"

-феноксибут-1-транс-1-енил -;

5Р-j2-бром-3S-окси-4- (3 -трифтор- метил)-феноксибут-1-транс-1-енил)-; »365

О, 53, ШС1 );

5(-(2-хлор-3$-окси-5- (4 -фтор)-феноксипент- 1-транс-t-енил)-;

5Р-(2-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил»-;

5Р-(2-бром-3R-окси-5-(4 -фтор)-фенилпент- 1-транс- 1-енил))-;

5Р-j2-бром-3R-окси-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс-1-енил -;

5Р-(2-бром-3R-окси-5-(3 -трифторметил) "фенилпент-1-транс-1.-енил)-;.5Р-j2-бром-3R-окси-5-(4 -метокси) -фенилпент" 1-транс-1-енил1-;

5Р- (2-бром-3R-окси-4-фенилбут-1-транс- 1-енил)-;

5Р-(2-бром-3В.-окси-б-фенилгекс-1-транс-1-енил) ;

5Р-(2-бром-3R-окси-4$-метил-5-фе- 35 нилпент-1-транс-1-енил);

5Р-(2-бром-3R-окси-4S-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил);

5Р-(2-бром-3R-окси-4R-метил-феноксибут-1-транс-1-енил-); ао

5Р-(2-бром-3R-окси-4-феноксибут"1-i-транс-1-енил)-;

5р-(2-бром-3R-окси-4-.бензилоксибут-1-транс-1-енил) †;

5P t.2-бром-3R"окси-4-(4 "метокси- 45

-фенокси- 1-транс- 1-енил» j

5+(2-бром-3R-окси-4-(R -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил)-; (d 3y = -72, А 65 -315 (C=

0,53, CHCJ g; 50 ф- 1.2-бром-32-окси-4- (3 -xnop)-феноксибут-1-транс-1-енил3;

5 -(2-бром-3R-окси-4- (3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил 3-;

f 3y= -62e (,(= -285o ((= 55

0,5i СНС13);

365

5+f2-хлор-3R-окси-5- (4 -фтор)-феноксипент- 1-транс- 1-енил3-;

5Р (2-хлор-3R îêñè-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил)-; в виде смеси двух эпимерных спиртов, которые разделяют хроматографически на силикагеле или используют в следующих примерах.

Пример 14. Применяя в методике примера 11 диазоэтан, получают

5$-(2-бром-3$-этокси-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-2+ 4J диоксициклопентан-1Ы.-уксусная кислота- лактон-4И-фенилбензоат.

Пример 15. Раствор 5Р-(2-бром-3$-окси-4-феноксибут-1-транс"

-1-енил)-2$,&"диоксициклопентан- laL-уксусная кислота- "-лактон-4-И-фемид". бензоата,(с » = -71 (С = 0,53, СНС1 ), (0,13 г), в сухом диметилформамиде (5 мп) перемешивают в присут" ствии окиси бария (0,12 г) и бромистого бензила (0,1 г) в течение 5 дней.

После фильтрации избыток растворителя испаряют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу после обычной обработки концентрируют и абсорбируют на силикагеле. Элюирование смесью бензол-диэтиловый эфир (85:15) дает 0,098 r. 5P-(2-бром-3-бензилокси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-2, 44-диоксициклопентан.Я-.уксусная кислота- лактон-4-Ь-фенилбензоата. (С . ЗЗ = -81 (Ы» 65 = 347 (С = .0,13, ШС1 gl .

Пример 16. Раствор 5р (2-бром-3S-окси-5-фенилпент-1-транс- 1-енил)-2d,4А=диоксициклопентан-1 "уксусная кислота-ф-лактон-4-и-фенилбензоата (2,72 г) в сухом метаноле (30 мл) перемешивают с 0,42 г безводного К СО при комнатной температуре в течение 2-5 ч. Смесь затем обраба- . тывают водным раствором ИаН РО до рН 5, метанол выпаривают в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и фосфатным буферным раствором (pH 6,8) После упаривания растворителя, остаток абсорбируют на силикагеле (30 г) и элюируют диэтиловым эфиром для удаления метил-И-фенилбензоата и этилацетатом для получения

5Р-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент" 1-транс-1-енил)-2,,44-диоксициклопентан-Ц-уксусная кислота-флактон, (с За= "12,7О.

jcxQygg= -47 5 (С = 0,5Ф, СНС13) °

Пример 17. 8 соответствии с примером 16, селективное омыление

15 9329 сложноэфирных групп, соединений, полученных в примерах 10-15, позволяет получить следующие 2о(„М.-диоксициклопентан-1аЬуксусная кислота- лактонпроизводные: 5

5Р-(2-бром-3$-окси-5" (4 -фтор)—

-фенилпент-1-транс" 1-енил1-;

55- (2-бром-3S-окси-5- (3 - хлор)-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5р-12-бром-3$-окси-5-(3 -трифтор- >О метил)-фенилпент- 1-транс- 1-енил)-;

5Р (2-бром"3$"окси-5-(4 -метокси)

-фенилпент-1"транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3$-окси-4-фенилбут-1-транс- 1-енил)-;

5Р - (2 "бром" 3S-окси-6 "фенилгекс-1-транс-1-енил) —;

5$- (2-бром-3$-окси-4$" метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил) —;

5Р-(2-бром-3S-окси-4$-метил-4-фе- о ноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3S-окси-4й-метил-4-феноксибут-I-Tðàíñ-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3S-окси-4-феноксибут- 1-транс-1-енил)-; 25

5 Р- (2-бром-3S-окси-4-бензилоксибут-.1-транс-1-ейил)-;

5)-(2-бром-3S" îêñè- 4- (4 -метокси)-феноксибут- 1-транс-1-енил)-;

5р-(2-бром-3S-окси-4-(4 -фтор)- . зо

-феноксибут-1-транс-1-енил 1-;

5Р-(2-бром-«S-окси-4-(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1-енил) -;

5Р-(2-бром-3$-окси-4-(3 "-трифторметил) --феноксибут-1-транс-1-енил)- зз

5Р- 2-хлор"3$-окси"5"(4 -фтор)-феноксипент- 1-транс- 1-енил -;

5Р-(2-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1"транс-1"енил )-; 5P-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3$-мето«си-5-фенилпент-1-транс-1-енил) †;

5Р-(2-бром-3-этокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; ф-(2-бром-3-метокси-4$"метил-5-фенилпент-1-транс-1 åíèë) †;

5P"(2-бром-3S-метокси-4к-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2"бром-3$-бензилокси-4-феноксибут-1-транс- 1-енил)-, 50 так же, как и их 3R-эпимерные производные.

Пример 18. Раствор 0,25 г

5Р-(2-бром-3S-окси"4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил.)-24

5$

4d -äèoêñèöè клопентан-1,(.-уксусная кислота-P"ëàêòoíà,j4 j> = -13,2 (С =

0,53, СНС1 ) в метиленхлориде (8 мл) 85 16 обрабатывают 2, 3-ди гидропираном (0,! 2 мол) и И -толуолсульфокислотой (7 мг) . Через 2 ч смесь промывают водным 10 ";-ным NntK0 и водой до нейтральной реакции. Органический раст- вор сушат Na2S04 и растворитель испаряют, получают 5Р-(2-бром-3$-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-, -транс-1-енил 1-2d.,&-диоксициклопентан-14,.-уксусная кислота-ф -лактон-4,3-бис- тетрагидропираниловый (ТГП) эфир (0,33 г) >(/ ) =- -29,5 (С =

0,53, СНС().

Используя эту методику, получают

3,4 -бисацетальные эфиры (диоксанилэфиры, с -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, 2 -тетрагидропиранилэфиры) следующих 2aL,М-диоксициклопентан-М-уксусная кислота-ф -лактонпроизводных:

5Р-(2-бром-3$-окси-5-(4 -фтор)-фенилпент-1-транс-1-енил3-;

5р-1.2-бром-3S-окси-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс- 1-енил)-;

5Р-(2-бром-3$-окси-5-(3 -трифторметил)-фенилпент-1-транс- 1-енил)-;

5Р-j2-бром-3S-окси-5-(4 -метокси)-фенилпент-1-транс-1-енил) -;

5P(2-бром-3S-окси-4-фенилбут"1-транс"1-енил)-;

5$-(2-бром-3S-окси-6-фенилгекс- 1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3$-окси-4S-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил) —;

5 $- (2-бром-3$" окси-4$-метил-4-фено ксибут-1- транс-1-енил) —;

5Р (2-бром-3$"окси" 4R-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил) —;

5Р- (2-бром" 3$-окси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р- (2" бром-3S-окси-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил) —;

5, - (2-бром-3$-окси-4- (4 -метакси

-феноксибут-1-транс-1-енил)-;

5Р- (2-бром-3S-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс- 1-енил1-;

5 - (2-бром-3S-окси-4-(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1""енил)-;

5)- j2-бром-3S-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибутил-1-транс-1-енил)-;

5Р-j2-хлор-3$-окси-5-(4 -фтор)-феноксипент-1-транс-1-енил".1-;

5Р-f2-хлор-3 -окси-4- Я -фтор)—

-феноксибут-1-транс-1-енил3-;

5Р-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент- 1-транс- 1""åíèë)- ; а также их 3R-эпимерные производные.

Пример 19. Раствор 5 -(2-бром-3S-метокси-5-фенилпент- 1-транс17 ° 9329

- 1- ен ил) -2, 4 - дио кси ци клопен т а н-К.-.

-уксусная кислота-Д"-лактона (4,4 r) в метиленхлориде (50 мл) обрабатывают

2,3-дигидропираном (1,3 мл) и И-толу- олсульфокислотой (20 мг). Через 2 ч метиленхлоридный раствор промывают

103-ным водным Ма}!ГО, водой и сушат, Растворитель выпаривают и получают таким образом, 5,34 г соответствующе го 4-тетрагидропиранилового эфира !в

Pck3y= -3,9 (C = 1, GICly). Анало" гичным образом, исходя из 3 $ -алкоксипроизводных примера 17, при обработке виниловым эфиром (например, 2,3-дигидропираном, 1,4-диокс-2-еном и 2 -этокЛ5 сивиниловым эфиром), получают 4-ацетальные эфиры (2 ) 1,4 -диоксанилэфиры, (ДИОКС) а -зтоксизтилэфиры и, предпочтительно, 2 (тетрагидропиранилзфиры) (1ГП) следующих Ы.,Ы-диок- 2î сициклопентан- 1 -уксусная кислота-3 -лактонпроизводных:

Я -(2-бром-3$-метокси-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-;

5fjj-(2-бром-3$-метокси-5-фенилпент 25

-1-транс- 1-енил)-;

5Р-(2-бром-3S-зтокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

Я-(2-бром-3$-метокси-4$-метил-5- фенилпент- 1-транс- 1-енил)-; 30 ф-(2-бром-3-метокси-4R-метил-5-фенилпент- 1-транс-1-енил) †;

5р (2-бром-.3$-бензилокси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-, а также их 3R-зпимерных соединений.

Пример 20. 0,5 М раствор диизобутилалюминийгидрида (ДИБА) в толуоле (9,8 мл) добавляют в течение

15 мин к перемешиваемому раствору

5$-(2-бром-.3$-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил -2 „

4Д-диоксициклопентан-1+-уксусная кислота- =лактон-3,4-бис-ТГП-эфира - .(1,14 г) в толуоле (20 мл) и охлажда" ют до -70 С. Через 30 мин смесь обра- батывают 5 мл 2 l1 раствора 2-пропанола в толуоле, нагревают до комнатной температуры и затем добавляют насЫщенный водный раствор NalI PO4 (5 мл).

Смесь перемешивают в течение 4 ч и после добавления безводного Ий2$0, отфильтровывают. Растворитель испаряют досуха и получают 1,1 г 5Р- (2-бром-3$-окси-4-(3 -трифторметил). -феноксибут- 1-транс-1-енил.1-2J.,M" дигидроциклопентан-14-этаналь- -лактол-3,4-бис-ТГП-эфир.

Пример 21. 5Р-(2-бром-3$-метокси-5-фенилпент-1-транс- 1-енил)85 18..

->,4 -диоксипентан-Я-этаналь- лак " тол-4-ТГП-эфир 0,65 г,(43y = -4, о = -27,3 (С = 13, GICly) полу8 чают, исходя из раствора соответствующего "-лактона (0,8 г) в толуоле (10 мл), путем восстановления 0,5 м

ДИБА в бензоле (4,4 мл) работая при

70 С, Пример 22. Смесь 70 -ного раст вора натрбис- (2-метоксиэтокси)влюминий-гидрида в бензоле (0,58 мл) и толуоле (5 мл) добавляют, в атмосфере азота, к перемешиваемому раство". ру ф- (Я-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор) -феноксибут- 1-транс- 1-енил)-2,4ck.äèîêñè"-.. циклопентан- 4L-уксусная кислота-3""

-лактон-4 3-дис-диоксанилового эфира;.

У о охлажденному до -60 С. Перемешивание продолжают в течение 3 ч, и избыток реагента разрушают путем добавления смеси ацетона с толуолом (1:1),10 мл.

Смесь нагревают до комнатной температуры,обрабатывают 2 мл водного насыщенного раствора N PU4 и перемешивают в течение 4 ч.Осадок отфильтровывают, выва.ривают досуха растворитель,и получают

0,41 r 5(5+2-хлор-3S-окси-4-(4"«фтор)" -феноксибут-1-транс-1-енил3-2,4 -ди» оксициклопентан-Я-этаналь- лактол-3,4-бис-ДИОКС-эфира.

Пример 23. Путем восстанов" ления )"-лактона примеров 18 и 19, при- . меняя в качестве восстановителя ДИБА, в соответствии с методиками примеров

20 и 21, или натрбис-(2-метоксиэток- . си)-алюминий-гидрид, в соответствии с методикой примера 22, следующие

2с(„4с =дигидроциклопентан- 14.-этаналь" лактолпроизводные:

5P-(2-бром-3S-окси-5-(4 -фтор)". фенилпент-i-транс-1-енил -;

5Р-(2-бром-3S-окси-5-(3 -хлор)- . фенилпент-1-транс-1-енил 1-;

5)-(2-бром-3$-окси-5- (3 -трифторметил)-фенилпент- 1-транс- 1-енил 1-;

5Р-(2-бром-3$-окси-5-(4 -метокси1

-фенилпент-1-транс-1-енил1-;

5(-(2-бром-3S-окси-4-фенилбут- 1-транс-1-енил)-;

5p-(Z-бром-3$-окси-6-фенилгекс-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3S-окси-4$-метил-5-фенилпент-1-транс-1"енил. -;

5Р-(2-бром-3S""îêñè-4$-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил ;

5Р-(2-бром-3S-окси-4Г-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил) †;

5Р-(2-бром-3$"окси-4-феноксибут"

- 1-транс-1-енил) †;

19 9329

5(-(2-бром-3$-окси-4-бензилоксибут.

- 1-транс- 1-енил)-;

5Р-(2-бром-3S-окси-4-(4 -метокси1

-феноксибут- 1-транс- 1-енил)-; ., 5(-(2-бром-3S-окси-4-(4 -фтор)—

-феноксибут-1-транс-1-енил -;

5Р I2-áðîì-.3S-îêñè-4-(3 -хлор)-феноксибут- 1-транс- 1-енил3-;

5Р-(2-бром-3S-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил -;

1О

5Р- (2-хлор- 35-окси-5- (4 -Фтор)—

-феноксипент- 1-транс- 1-енил1-;

5Р-(2-хлор-3S-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил3-;

51"-(2-бром-3$-окси-5-фенилпент- 1-транс-l-енил)-, получают в виде 3,4-бисацетальных эфиров (бис-ДИОКС-эфиры, бис- .-этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, бис-ТГП-эфиры), и в виде 4"ацетальных эфиров (ДИОКС-эфиры, Q-этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ГП-эфиры) получают следующие 23-,4d-диоксициклопентан-ld.-этаналь- лактолпроизводные:

5 -(2-бром-3Я-метокси-5-фенилпент-

-1-транс-1-енил)-;

5Р-(2-бром-3S-метокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

5 -(2-бром-3S-этокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-;

ЗО

51 - (2-бром-3о-метокси-4Б-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил) -;

5) (2-бром-3S-метокси-4К-метил-5—

-фенилпент-1-транс-1-енил) -;

5Р-(2-бром-3S-бензилокси-4-фенокси 35 бут- 1-транс- l-енил)-.

Пример 24. 5с-9g, l Û-диокси—

-15S-мето кси-20, 19, 18-три норпрост-5- .

-ен-13-иновая кислота 11-ТГП-эфир (1,1 г), t Qg = +11,6,$+gg.

+13,2 (С = 13, СНС1. ), получают путем добавления раствора 1,28 г 5Р- (2-бром-3S- мето кси-5-фенилпент-1-транс-1-енил) -2+4gL диоксициклопен45 тан- 1 -этаналь- лактол-4-ТГП-эфира в бензоле (0,6 мл) и диметилсульфоксида (ДМСО) (1,5 мл) к перемешиваемому раствору илида, полученного из трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида (5,6 г) и трет-бутилата калия

50 (3 г), в 12 мл сухого ДМСО, охлажденному до 20 С. Смесь перемешивают в ь течение 3 ч, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления окиси трифенилфосфина. Эфирные экстракты объединяют, промывают обратно направленной струей 0,5 н.КОН, и затем отбрасывают. Целочные промыв85 20 ные воды объединяют с первоначальной щелочной фазой, подкисляют до рН 4,9 и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, смешанным с пентаном

1;1. Эти объединенные органические экстракты промывают насыщенным (%1@) SO@ и выпаривают досуха, получая целевой продукт.

Пример 25. При охлаждении реакционной смеси до 15-20 С и в атмосфере азота, раствор трет-бутилата калия (5,03 г) в сухом ДМСО добавляют к раствору 10,25 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида, и получают темный красно-желтый раствор илида в ДМСО. К этому перемешиваемому раствору (охлажденному до 25-l7 ) добавляют раствор 2,06 r Я -(2-бром-3S-окси-5-Фенилпент-1-транс-1-енил)-Щ.,Ы-диоксициклопентан- М=этаналь- 3"-ааКТоа-3,4-бис-ТГП-эфира в ДМСО (10 мл). Через 4 ч смесь разбавляют

0,5 н.КОН (60 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают (2 х 5) 0,5 н,КОН и водой до нейтральной реакции, и затем отбрасывают. Целочные фазы собирают, подкисляют до рН 4,9 2нЛ S04 и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан (1: l), после обычной обработки получают 1,92 г 5с-9Ы,lid.,l5S-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота-11,15-бис-ТГП-эфира,(с 3 = +11,2 (GKl g) . Метиловый эфир получают путем добавления эфирного раствора диазометана к раствору кислоты до устойчивой желтой окраски. Растворитель выпаривают в вакууме, получая 0,8 г 5с- 4(,lloyd,15Я-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-метиловый эфир-иновой кислоты-11,15-бис-ТГП-эфира.

Пример 26. Суспензию NaH (803 в нефтепродукте, 1,49 г) в сухом ДМСО (40 мл) нагревают в атмосфере азота при 60-65ОС в течение 3 ч до прекращения выделения водорода, затем раствор охлаждают до 15-17 и обрабатывают раствором трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида (10,9 r) в ДМСО, при энергичном перемешивании. К образовавшемуся темному красно-оранжевому раствору добавляют раствор 5Р-12-хлор-3S-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил3-2d.,4ñ&äèoêñèöèêëîïåíòàí-1с<=

-этаналь- о=лактол-3,4-бис-ДИОКС-эфира (1,71 г) в ДМСО (10 мл), охлаждая

21 9329 реакционную смесь до 1520оС Через

14 ч ее разбавляют водой (50 мл) и водную среду несколько раз экстрагируют диэтиловым .эфиром для удаления трифенилфосфина. Эти органические экстракты промывают 1 н,NaOII, водой и затем отбрасывают. Объединенные водные фазы подкисляют 2 н.серной кислотой до рН 4,4 и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан (1:1); 1О эти органические экстракты объединяют, промывают водным насыщенным раствором (NHQ

Пример 27. )"-лактол, который получают в примерах 20-23, вводят во взаимодействие с илидом, получен- ?0 ным путем обработки трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида трет-бутилатом калия, в соответствии с методикой примера 26, и получают следующие

l 1,15-бис-ацетальные эфира (ДИОКС-эфи 25 ры, А -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ТГП-эфиры):

5с- К,11сс.,15S-триокси-20,19,18-тринор-17-(4-фтор)-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота; 30

5с-9g, 11, 15S-триокси-20, 19, 18-тринор-17- (3-хлор) -фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 11 .,15S-триокси-20,19,18-тринор- 17-(3-трифторметил)-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота;

5с-9с „ 11А,,15S-триокси-20,19, I8-тринор-17-(4-метокси)-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9с4 4L,15S-триокси-20,19,18,I7- gp

-тетранор-16-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 11Û„15S-триокси-20,19-динор-18-фенилпрост-5-ен-13-иновая-кислота;

5с-9 11аС,15S-триокси-20,19,18"три" нор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9oL,II.,15S-триокси-20,19,18-тринор-16S-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9oL,11 .,15S-триокси-20,19,18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9* 1!о -,155-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-метил- 17-Фенил- 16-фенок" сипрост-5-ен-13-иновая кислота;

SS

5с-9d„ lid; 15S-триокси-20,19,18, 17-тетранор- 16R ìåòèë- 16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота;

85 22

5с-9«d, 11@, 15S-триокси-20, 19,18, 17-тетранор- 16-бензилоксипрост-5-ен- 13-иновая кислота;

5с-9d„11,15S-триокси-20,19,18,17

-тетранор- 16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с- Ц,11+15S-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-(4-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9,11,15S-триокси-20,19,18,17— тетранор- 16-(4-фтор)-Феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9, 1 1 1 5S-триокси-20, 19,18,1 7-тетранор-16-(3-хлор)-феноксипрост-5-ен- 13-иновая кислота;

5с-9с(,11Е,15S- р о с -20,19,18,17-тетранор-16-(3-трифторметил)-феноксипрост-5-ей- 13-иновая кислота:

5с 9d 1, 15Я-триокси-20, 19,18-тринор-17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9оС,114,15S-трлокси-20,19,18-тринор-17-(4-фтор)-фенилпрост-5-ен"

-иновая кислота;

5с-9с4 11о1 15й-триокси-20 19,18"