Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2, 4-дихлорбензойной кислоты,обладающие антихолинэстеразной активностью

Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2, 4-дихлорбензойной кислоты,обладающие антихолинэстеразной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сешеа Советскми

Социалистические

Рвспубннк

О П И С А Н И E ()935505

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ8У (61) Дополнительное к авт. сеид-ву— (22)Заявлено04.08.80 .(21)2995274/23-04 с присоединение>я заявки М(ы)м. кл.

С 07 С 87/00

A 61 K 31/13 (ЬеударстееяыХ кемвтет

СССР во делам изебретеикХ и еткрытвХ (23) Приоритет—

Опубликовано 15. 06, 82. бк>ллетень .%22

Дата опубликования описания 17. 06.82 (5Ç) УДК547. 233. . 07(088. 8 ) {72) Авторы изобретения

И. Г. Витенберг и Л. Ф. Травушкина

Ленинградский химико-фармацевтический институт (71) Заявитель (54) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЛИ ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ

ЭФИРОВ II2,4-ДИХЛОРБЕНЗОИНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к четвертичным аммониевым солям диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлор" бенэойной кислоты общей формулы

Il с / 3 с-о-(ск, „- (сн,)

С1

10 . где и =2,3.

Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты обладают антихо яинэстеразным действием.

Известен среди антихолинзстераэных веществ прозерин -Й-(йета-диметилкарбамоилоксофенин -триметиламмоний метилсульфат 31 l.

Прозерин обладает сильной антихолинэстеразной активностью, оказывает преимущественное влияние на периферические системы организма. Большие дозы прозерина могут, однако, сами вы2 зывать нарушение нервно-мышечной проводимости в результате накопления ацетилхолина. Прозерин противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме стенокардии.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на >нивой организм..

Поставленная цель достигается четвертичными аммониевыми солями диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты формулы

О

e-o-(ск, „-з(щ,1, рl Ф

0i где n=2(I); п=3 (1 I ); проявляющими антихолинэстеразную активность.

В табл.1. представлены свойства веществ I u II

935505

Таблица 1

Т.пл., С

Вычислено галоид

Найдено галоид

Бруттоформула

Соединения

С„Ньс1 НО З 31 4

С Н„С1 NO Ý 30,4

0,24 31,2

203

196

0,26 30,1

Вещества I u II однородны по данным тонкослойной хроматографии. Ус-, ловия хроматографии:адсорбент-незакрепленный слой окиси алюминия III степени активности по Брокману, растворитель " система дихлорэтан-этайол в соотношении 4:1, детекцию проводят парами йода.

Строение полученных веществ под20 тверждается данными элементарного анализа, качественными реакциями на функциональные группы: сложноэфирнуюпо получению солей гидроксамовых кисС и-а 1 О снъ) (жз)ВФи5

Процесс проводят путем нагревания исходных реагентов в ацетоне.

Пример. К раствору 0,01 моль з диметиламиноэтилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты в 15 мл ацетона прибавляют 0,05 моль йодистого металла в 5 мл ацетона. Смесь кипятят в течение 15 мин. Осадок отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из абсолютного эфира. Получают четвертичную аммониевую соль диметиламиноэтилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты с выходом 74/.

Аналогично из диметиламинопропилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты и йодистого метила получают четвертичную аммониевую соль диметиламинопропилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты с выходом 993.

Токсичность. Токсичность определяют на мышах при внутрибрюшиннам введении. Исследованные соединения

I,II нетоксичны.При введении 0,5 мг/г, пороговая токсичность не достигается, I лот, диалкиламиногруппу - по образованию и идентификации ацетальдегида. Кроме того, обнаружены характеристические полосы, соответствующие функциональным группам: С-С1(760 сьГ )

С=О (1720, 1730 см""), С-0(11301160 см "). .Четвертичные аммониевые соли получают обычным методом, а именно взаимодействием диметиламиноалкилового эфира замещенной бензойной кислоты с соответствующим галоидным алкилом в ацетоне.

Антихолинэстеразная активность. (Определена in vitro).Изучение антихолинэстеразной активности веществ

i,ll проводят по следующей методике.

Гидролиз бутирилхолина холинэстеразой в присутствии ингибиторов (четвертичных аммониевых солей 1,I1) изучают при 25+0,1 С, рН=7,4 в присутствии фосфатного буфера (0,95 10 HNQPO и 0,05 10 MNa

Контроль скорости реакции осуществляют методом потенциометрического титрования. Константу ингибирования (К;), которая равна обратной величине сродства фермента и ингибитора, высчитывают по формуле и графически. что позволяет определить тип торможения обратимого ингибитора.

В табл. 2 приведены полученные данные по константе ингибирования.

935505 а

Таблица 2

Вещество

Константа ингибирования, (К ), моль

0,48 к 1О

0 80 х 10

2,0 х 10

Прозерин

Формула изобретения

: (Составитель Т. Чернобровова

Редактор А. Гулько Техред C.Èèãóíîâà Корректор Н. Швыдкая

Заказ 4152/30 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", .г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Как видно из табл.2, предлагаемые соединения проявляют ярковыраженную антихолинэстеразную активность, по силе действия превышающую активность прозерина (вещество (!).

Кроме того, проводят испытания ан- в тиацетилхолинэстеразной активности предлагаемых четвертичных аммониевых солей диметиламиноалкиловых эфиров

2,4-дихлорбензойной кислоты по сле, дующей методике: фермент-очищенный водорастворимый препарат ацетилхолинэстеразы эритроцитов крови человека, удельная активность 1,2 ед/мг, кон. центрация 1 мг/мл; субстрат - ацетилтиохолинбромид, концентрация

1 ° 16 Nj рН = 7,6; температура 25 хромоген-5,5 -дитиобис(2.-нитробенI зойная кислота); исследуемые соединения в концентрации 2- 10 ч- 2 -10 М, колориметрический метод Эллмана.

В результате исследований предлагаемые соединения обратимы ингибиторами ацетилхолинэстеразы бесконкурентного типа действия. Величины 1у

6 40 составляют для (- 1,3 10 М, для

II.- 1 ° 10 " M, величины К„ для

1,9 -10 И, для !I - 1,4 10 Ъ1

Таким образом, четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты ,не токсичны и проявляют антихолинэстеразную активность..

Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты формулы

О

I с / c-о-(ск, „-z(m 1, рС1 где п=2,3, обладающие антихолинэстеразной активностbe

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. И., "Иедицина"„ ч.1, 1977, с. 211.