Способ получения серосодержащих производных изохинолина

Способ получения серосодержащих производных изохинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >936809

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (51) NL. Кл. (22) Заявлено 01. 07.80 (21) 2942363/23-04

С 07 О 217/00

fA 61 К 31/47 (23) Приоритет — (32) 02° . 07. 79

Государстеевльй кемлтет (31) C 1 - 1944 (33) ВНР

СССР (53) УДК 547. 831..7(088.8) Опубликовано15.06.82. Бюллетень|В ло делам кэобрегенкк и еткрытий

Дата опубликования описания 17. 06 82

Ф Ь»

Иностранцы

Кальман Такач, Кария Х.Пап, Габор ов

Антал Шиман, Петер Литерати Надь, ар (72) Авторы изобре1ения т, Дьюла Шебештиен, Иштван Штадлер и ол (ВНР)

Иностранное предприятие и

Хиноин Дьедьсер еы Ведьесети Термекек Дьяра РТ

ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ . ИЗОХИНОЛИНА аХВ

А -CR-иа! (i

R-CK-g-3, Изобретение относится к способу получения новых серусодержащих производных изохинолина.

Известно, что серусодержащие производные изохинолина, имеющие в качестве заместителя гетероциклическую группу, обладают спазмолитическим и сосудорасширяющим действием fl).

Эти производные могут быть получены путем взаимодействия производных 1-галогенметил-изохинолина и гетероциклических соединений, содержащих сульфогидрильную группу.

Цель изобретения — синтез новых производных иэохинолина, обладающих физиологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы где R, независимо один от другого, означают водород или С - С алкоксигруппу;

R - водород или цианогруппа;

Я.

5 R - незамещенный или замещенный галогеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирная линия означает дополнительную С - С - связь или водород в 3, 4-положениях кольца, путем вэато имодействия производного изохинолина общей. формулы в которой

R, В.т имеет вышеуказанные значения, I

Hal означает галоген, с тиолом общей формулы .R -SH в которой

R имеет вышеуказанное значение, с выделением целевого продукта.

936809 ф

Продолжение таблицы 11

Соединение по примерам.

АС AC

225

105

280

395

124

18

1800

720

Соединение по примерам

АС5о@(о

АС оо

55 е ею

100 200

70 1.40

40 80

Реакцию проводят преимущественно в среде органического растворителя

8 присутсвии основания.

Производные изохинолина, имеющие солеобразующие группы, могут быть переведены в соли обычными способами путем взаимодействия с основаниями или кислотами.

Полученные производные иэохинолина общей формулы 1 могут быть вы- io . делены известными способами, например путем фильтрации, выпаривания растворителя, кристаллизации и экстракции. Они могут быть очищены путем перекристаллизации или солеоб- 15 разования.

Влияние соединений общей формулы

1 на биосинтез простагландина определяют известным способом. При проведении испытаний в качестве источника фермента используют гомогенизат семенного пузыря овцы, а в качестве субстрата — арахидоновую кислоту. О превращении субстрата, связанного с поглощением кислорода, судят по изменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Кларка ). 8 ходе опытов определяют кон центрацию соединений общей формулы (в ум/л), необходимую для увеличения поглощения кислорода на 50 и 100"ь .

Иочегонное действие соединений общей формулы 1 определяют на кры35 сах. Иочеиспускание и выведение ионов Ма и К определяют известным способом. Противовоспалительное действие определяют на подошвенной отечности крыс. Отечность вызывается с о помощью карагенига. Торможение выражается в 3.

Циклическое действие соединений общей формулы 1, выражающееся в увеличении активности оксигеназы суб45 страт: арахидоновая кислота, приведено в таблице.

Концентрация соединений общей формулы 1, необходимая для увеличения активности на 50 и 1001 приведена в Д м/л.

Активность оксигеназы

Активность оксигеназы

Согласно исследованиям, выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединения оказывают расслабливающее действие. Дей— ствие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие иэ соединения в соответствии с примером 4 гри расслабливании на 95-1003 в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем. теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примеpñè 9 в .том случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером 4 проявляется еще при дозировке 0,1 мкг/мл.

По своему действию на подвэдовшную кишку морской свинки предлагаемые соединения являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином. При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение на 163 по отношению к ацетилхолину. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие же соединения в соответствии с примером 4 B шесть раз выше. Иаксимальное торможение в случае теофилина 309 (при дозировке

200 мкг/мл ), в случае же соединения в соответствии с примером 4 оно

1004 (при дозировке 50 мкг/мл ), а соединения в соответствии с примером 9-553(при дозировке 100 мкг/мл), 936809 . 6 тиосалициловой кислоты, получают

1,1 г S- (1-иэохинолилметил)"2-меркаптобенэойной кислоты. Т.пл.170172 С (после перекристаллиэации иэ

5 изопропанола). Иол.вес 295,35.

Рассчитано,3: S 10,86.

17 15 Х

Найдено 3: S 10,50.

Пример 3. 0,46 г натрия ра16 створяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этилата натрия добавляют 1,1 г тиофенола. Реакционную смесь кипятят и добавляют к ней раствор 3,1 r A -бром-1-цианометил15 "6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин, в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение еще 4-6 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в .20 мл

2о абс.зтанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После охлаждения из фильтрата выпадает

2,6 г кристаллического осадка о -фенилмеркапто- 6,7-диметокси-3,4-ди2S гидро-1-изохинолил-ацетонитрила.

Т.пл. 160-161 С (после перекристаллизации из абс.этанола ).

Мол. вес. 338,42.

Рассчитано,Ф: С 67 43> Н 5 36

30 N 8,28; S 9,48. д Н 8И< 0 3

Найдено,Ф: С 66,83; H 5,49;

N 8,39; S 9,39.

Пример 4. Таким же способом, как в примере 3, используя в качестве исходных соединений 3,4 г с(-бром-1-циано-метил-6,7-дизтокси-3,4-дигидро-1-изох«нолина и 1, 1 г тиофенола получают 2,4 г -фенилмеркапто-6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-изохинолилацетонитрила. .Т.ïë. 118-119 С (после перекристаллизации из абс. этанола). Иол. вес. 366 47.

Рассчитано, 3: С 66,82; Н 6,05;

Н .7,65; S 8,75

,Щ4 .0, Найдено,3: С 66,81; Н 6,51;

N 7,34; S 8,62. формула изобретения

5

При дозировке 50 мкгlмл антагонист теофилин по отношению к гистамину .вызывает торможение 18 . Действие соединения в соответствии с примером 9 также как и теофилина, а соединения в соответствии с приме ром 4 в шесть раз выше. Иаксимальное торможение в случае теофилина

373 (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединения в соответствии с примером 4 оно;равно.1003 (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 9263 1 при дозировке 100 мкг/млЛ

Действие предлагаемых соединений в качестве антагонйстов серотонина испытывают на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 83, соединение в соответствии с примером 9 также 83, соединение в соответствии с примером 6-163, а соединение в соответствии с примером 4-803.

Пример 1. 0,46 r натрия растворяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этилата натрия добавляют 1,54 г тиосалициловой кис.лоты. Реакционную смесь кипятят и до бавляют к полученному раствору по каплям 3,1 r о -бром-1-цианометил-6,7"диметокси-3,4-дигидроизохино-лина, растворенного в 100 мл абс. зтанола. Реакционную смесь кипятят в течение 0,5 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с водой (с добавлением нескольких капель 103-ной гидроокиси натрия). Полученный раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата устанавливают с помощью концентрированной соляной кислоты равным 4. В результате получают 1,6 г aL-(2-карбоксифенил) -меркапто-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила.

Т.пл. 245-247 С (после перекристаллизации иэ смеси диметилформамида и воды, взятых в .соотношении 1:1)

Иол.вес. 382,43.

Рассчитано,3: С 62,81; Н 4,74;

Н 7,33.

С20Н 18 К 04.S

Найдено,",: С 63,03; Н 4,85; и 7 05.

Пример 2. Таким же способом как и в случае примера 1, используя в качестве исходных соединений 1,8 r

1"хлорметил-изохинолина и 1,54 г

1. Способ получения серусодержащих производных изохинолина общей формулы

R — Сн-на1

Составитель Г. Жукова

Редактор Н. Киштулинец Техред З.Палий Корректор О. Билак

Заказ 4274/79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 9368 в которой R, независимо один от другого, означают водород или С -алкоксигруппу;

R - водород или цианогруппа;

R - незамещенный или замещенный галогеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирная линия означает дополнительную С-С-связь или водород в 3, 4-положениях кольца, о т л и ч а юшийся тем, что проводят реакцию te между производным изохинолина общей формулы

09 8 в которой R, R имеют вышеуказанные

f значения, Hal означает галоген с тиолом общей формулы

R - SH в которой .

R имеет вышеуказанные значения, с выделением целевого продукта °

2. Способ по п.1, о т л и ч à ющ; и и с я тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя в присутствии основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка Японии У" 7632569, кл1. 2(,5} - 16 (16) .