938739 - Способ получения n -арилсульфонил-l-аргининамидов или их солей

Способ получения n -арилсульфонил-l-аргининамидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советскик

Социалистических республик

Гесударствеииый камитет

СССР по делам итебретеиий и етирытий

Иностранцы

Созуке Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни Тамао, Каэуо Оку©о,,:

Тору Тезука, Синдзи Тономура и Акико Хидзиката (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранные фирмы

"Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед" и "Созук (Япония1 (71) Заявители

1 а

2 (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ N -АРИЛСУЛЬФОНИЛ-L-АРГИНИНАИИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу

2 получения новых Й -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей, обла . дающих физиологической активностью.

Известно, что сложные эфиры Й вЂ” s

â€ (n-толилсульфонил)-L-аргинина обеспечивают растворение сгустков крови (1).

Цель изобретения - повьиаение противотромбозной активности и пониже- tO ние токсичности производных Жтарилсульфониларгинина.

Цель достигается тем, что согласно способу получения Н -арилсульфох нил-L-аргининамида общей формулы 15

ИК е -Я - СНЗСИЗСИЗСВСОВ „

НЯ Я «те 1)З

Al где.й выбран из группы, включающей к

-К . Ф (СНЗ) СООКЗ где R -алкил-С -С„,алкенил-С -С

1 алкинил-С>-С,, алкоксиалкил-С -С, О, алкилтиоалкил-С -С О, алкилсульфинилалкил-С -С 0, оксиалкил-С1-С» алкоксикарбонилалкил-С>-С», галоидалкил-С -С„о, аралкил-С. -С -, d,-карбоксиаралкил-Ся-С, циклоалкил-С -С,, циклоалкилалкил-С -C»g, Фурфу рйл,тетрагидрофурфурил,замещенный в: случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С» -С или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„-С или их смесями, тетрагидро-2-(3- или

4-)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом

С -С, алкоксигруппой С -С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С, алкоксигруппой С.т-С или их смесями, 2-тиенил, З-тиеннл, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необхо(Р ЖОМ вЂ” (ф) 3 93873 димости минимум одним алкилом С -С „ алкоксигруппой С -С или же их сме- сями, и тетрагидро-3-тиенил

В выбран из группы, включающей водород, алкил СЛ-С О, арил С -Слри аралкил С>-Сл, и является целым числом 1, 2

3ь З 3 и

1Д 1„-,СООБЩА (0) 1Е

Ry где R " водород, алкил-С, -С,, алке нил-C>"С р, алкинил-С -С р, алкоксиалкил-С -Слр, алкилтиоалкил-С -С р, 5 алкилсульфинилалкил-С>-Слр, оксиалкил-С.1-Cq0, алкоксикарбонилалкил-СЪ-Слр алкилкарбонилалкил-Сь-Сю, галоидалкил-С -Слр, аралкил-С -С„ ;карбоксиаралкил Св-С, циклоалкил- zo

-С -С40, циклоалкилалкил-СА -С 0, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-Сл -С, алкоксигруппой С -С или их смесями, 3-фурилметил, тетра- д гидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним ,алкилом-С -С -„. алкоксигруппой Сл -С или их смесями, тетрагидро-2-(3- .или

4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним ркилом-Сл -С6., алкоксйгРУппой Сл -С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„ -С, алкоксигруппой Сл -С или их смесями, 2-тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-С -С алкоксигруппой С -С или их смесями, и тетрагидро-3-тиенил;

R» выбран из группы, включающей алкил-С -Сло, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„ -С, алкоксигруппой Сл -С

% или их смесями, аралкил Ст -СЛ и замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алкил С„ -С . или алкоксигруппа С -С, R выбран из группы, включающей

50 водород, алкил С -С„, арил С -С и аралкип С>-Сл, m является целым числом О, 1 или 2, 6

9 4 где Rg является группой - С0011Е,где I

Rg - водород, алкил С -Со, арил

С -С р и эралкил С -С„ каждая группа R, независимо от других, является водородом, алкилом

СЛ "С, фенилом, алкоксигруппбй СЛ -С, алкоксикарбонилом или карбоксигрупе пой С -C6, Р является целым числом 1-4;

R6 замещен в положении 2 или 3, а

R> может бь1ть замещен в положении 2, 3, 4, 5 или б,соо

9 (iv) (СН ) в случае необходимости замещенная минимУм Одним алкилОм Сл С, алкОкси группой С "С6. или их смесями,,где

R - водород, алкил С -С 0, арил С6-С, и аралкил С Сла, r является целым числом 1, 2, 3 или 4, COOR о где Клр- водород, алкил Q -Слр,арил !

Сь-Сло и аралкил Ст Сл 1

Z - окси-, тио- или сульфинилгруппа;

q - целое число О или 1, где R - водород, алкил С1 -С р, арил лл

С6-C„> и аралкил Ст-Сл, целое число О, 1 или 2;

j - целое число О, 1 или 2; а сумма i + j является целым числом 1 или 2;

Ar - фенильная или нафтильная группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, кабамоил, N,N-диалкилкарбамоил С>-С

N-алкилкарбамоил С -С, амино-, алкиламино-СЛ -С, меркапто-, алкилтио-СЛ -С О, аралкил-С> -СЛ, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -,, карбоксиалкил- -С р, ациламино-Сл -Слр, апкилкарбонил-С -С р, оксиалкил-Сл -С,р, галоидалкил-С -Слр, оксиалкокси

-С -С р и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гид".

938739 роксильной группой, алкоксигруппой

С "С или их смесями, фенильная или нафтильная. группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-Q -С о, алкокси-С -С,, и диалкиламино-С -С о, и минимум, одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей сульфоамино-, о карбамоил-., N,N-диалкилкарбамоил-C>-С,, М-алкилкарбамоил С -C>, амино-, алкиламино-С, -С„ меркапто-, алкилтио-С -С,о, аралкил-С7-С1, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С о, !5 карбоксиалкил-С>-С, ациламино-С< -С,о, алкилкарбонил-С -С„о,оксиалкил-С -С >, галоидалкил-С< -С,, оксиалкокси-С -С,, и фенил, замещенный в случае необходимости однс" рв гидроксильной группой, алкокси;-щуплой С -С или их смесями, оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включаю- 2s щей галоид", нитро", циано-, окси-, диалкиламино-С -Cgg, сульфоамино-, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоил

С>-С, М-алкилкар6амоил С -С амино-, алкиламино-С,-С, меркапто-,эо алкилтио-С -С о, аралкил-Ст-Си, карбоксил-, алкоксикарбонил-Ct-С,, карбоксиалкил-Сg-С о, ациламино-С -С > алкилкарбонил-С„- С о, оксиалкил-С С р, галоидалкил С„-C q, оксиалкокси-С,-С и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С - < или их смесями,оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним за- 4 местителем, выбранным из группы, включающей алкил-С -С о, алкокси. -С -С и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей га" лоид-, нитро-,. циано-, окси-., диалкиламино-С -С о, сульфоамино-, карба" моил-, N,N-диалкилкарбамоил-С -С О, М-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино"С -С о, меркапто-, алкил- . тио-С< -С10, аралкил-С у-С, карбоксил-, ал кок си ка рбонил- С - С„о, карбоксиалкил-Сд.-С о, ациламино-Cg -gp, алкилкарбонил-С -С о,оксиалкил-Q -(о,галоидалкил-С -, окси"iалкокси-С„ -С р и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-зтилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси", диалкиламино-С -C g, сульфоамино-, карбамоил-, N й-диалкилкарбамоил-С -С о, N-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С, меркапто-, алкилтио-С -С,, аралкил-С -С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С о, карбоксиалкил-С -С ациламино-С„ -С о, алкилкарбонил-С -С,о, оксиалкил-С„-С, галоидалкил-С -С, оксиалкокси-С -С >, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-зтилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, иэ которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-С, -C<0, алкоксил-C< -С о, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей. галоид-, нитро-, циано-, окси-, диалкиламино-С "С о, сульфоамино-, карбамоил-, N,N-диалкилкарбамоил-С -С„ й-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С, меркапто-, .алкилтио-С -С,, аралкил-Су-С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -Со карбоксиалкил-С -С о, ациламино-С, -С алкилкарбонил-С -С о, оксиалкил-С

-С о, галоидалкил-С -С <, оксиалкоксй"

-С -C g, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой

С -С или их смесями, нафтохинонил„ антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, аэуленил, бифениленил, aS-индаценил, S-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бенэофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил, 1Н-индазилил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бенэиимидазолил, любой из которых является незамещенным или эамещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, алкил-С, -C о, алкокси-С -С о, диалкил93873 амино-Са-С о, сульфоамино-, карбамс - ил-, N,N-диалкилкарбамоил-С>-С, Й-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С ю, меркапто-, алкилтио-С -С о, аралкил-С -C),, карбоксил-, алкоксикарбонил-C<-C<<, карбоксиалкил-С -С р, ациламино-С -С о, алкилкарбонил-С -С р, оксиалкил-С -С галоидалкил-С.- оксиалкокси-Си фенил,замещенный в случае необхо- 1р димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их сме сями,аралкил-С -,циклоалкилфенил-С -С, циклоалкилалкилфенил-Cj -Cgg, циклоалкилоксифенил-Ср-С, 35 циклоалкилтиофенил-С -С, 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4, 5,6,7,8 -октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4-дигидро-l-изохроменил, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3, 4-тетрагидрохинолил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является незаиещенным или замещенным одной или нес:<олькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, оксиГ-, алкил- и -С, апкокси-C Ñ„, диалкиламино-С -Cg, сульфоамино-, карбамоил-,,N,N-диалкилкарбамоил-С -С о, N-алкилкарбамоил-С -С амино- ал2 б т ю киламино-С -С,, меркапто-, алкилтио-С -С о, аралкил-С> -С, карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С, карбоксиалкил-С -С„о, ациламино-Су -С.,ю, алкилкарбонил-C>-C„, оксиалкилС С о, галоидалкил С -С о, оксиалкокси-С -С р, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С < n x смесями, 45 или фенильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкокси, галоокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкокси, причем указанный

50 заместитель имеет 3-7 атомов углерода и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним за.местителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метокси.эток си, окси L1 гапоид или их солей, огщепляют ацидопизом илч гидроген >пчзом защитную группу в положении И от и -арилсульфонил-1 -аргининамида формулы где R u Ar имеют указанные значения;

R и R выбраны из группы нитро-, I И тозил-, тритил-, оксикарбонил-,ацил-, I водород и по крайней мере один из

В и R является защитной группой для гуанидиногруппы.

Ацидолиз проводят избытком кислоо ты при температуре от -10 до 100 С.

Гидрогенолиз проводят в присутствии катализаторов гидрирования в атмосфере водорода при температуре от

0 С до температуры кипения растворителя.

Целевые продукты могут быть выделены в свободном виде или в виде солей. Кроме того, продукты могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты при взаимодействии одного из свободных оснований с кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, молочная, виннокаменная, глюконовая, бензойная, метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, и-толуолсульфокислота и т.п. Аналогично, продукт может быть получен в виде фармацевтически приемлемых солей при взаимодействии одной из свободных карбоновых кислот с образованием, таким,как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись ам- . мс1ния, триэтиламин, прокаин, дибенI зиламин, 1-эфенамин, N,й -дибензилэтилендиамин, й-этилпиперидин и т.п.

Аналогично обработка солей основанием или кислотой ведет к выделению свободного амида, Пример 1. А. Бензиловый эфир и -нитро-И -(трет-бутоксикарбо6 нил)- -аргинил-N-бутилглицина.

К перемешиваемому раствору 28,4 r б я.

N -нитро-4 вЂ” (трет-бутоксикарбонил)-L-аргинина в 450 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по очереди 12,4 мл триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлороформиата при поддержании температуры на -5 C. По прошествии 15 мин добавляют 35,0 r бензилэфир-и-толуол9 93873 сульфоната N-бутилглицина, 12,4 мл триэтиламина и сухой тетрагидрофуран, и затем смесь перемешивают в течение

15 мин при "5 С. В конце этого периода реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Растворитель упаривают и остаток обрабатывают

400 мл этилацетата, и промывают последовательно 200 мл воды,:100 мл

5/-ного раствора бикарбоната натрия, 10

100 мп 103-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания раствори.теля остаток растворяют в 20 мл хлором форма и раствор помещают в колонку (80 см х. 6 см) с 500 r силикагеля,набитого в хлороформе. Продукт элюируют вначале хлороформом, а затеи 34-ным метанол-хлороформом. Элюированную из 2в

Я-ного метанолхлороформа фракию упаривают до сухого остатка и пол„»чают 26,0 г (563) бензилового эфира

N -"нитро-М -(трет-бутоксикарбонил)6

-1 -аргинил-W-бутилглицина в виде сиропа. ИК-спектр (RBr): 3300, 1740, . 1960 см ".

Б. Гидрохлорид бензилового эфира

М -нитро-L-аргинил-N-бутилглицина.

К перемешиваемому раствору 26,0 г бенэилового эфира (трет-бутоксикарбонил)-L àðãèíèë-М-бутилглицина в.

50 мл этилацетата добавляют 80 мл

103-ного сухого НС1 в этилацетате при 0 С. Через 3 ч к этому раствору

3S добавляют 200 мл сухого этилового эфира с высаживанием вязкого маслооб разного продукта. Его отфильтровывают и промывают сухим этиловым эфиром с по. лучением 20,8 r гидрохлорида бензилово го эфира М - нитро-L-аргинил-М-бутилгпицина в виде аморфного твердого вещества.

К раствору 3,00 г бензилового эфира М -нитро-N --(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)- -аргинил-М-бутилглицина в 50 мл этанола, 10 мл уксусной кислоты и 10 мл воды

:добавляют 0,5 r палладиевой черни, после чего смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 50 ч при комнатной температуре. В конце этого периода этанольный раствор фильтруют для удаления катализатора и упарива" ют до сухого остатка. Остаток несколько раз промывают сухим этиловым эфиром и хроматографируют на 80 мл ионообменной смолы марки "0о1а1.оп 5К102" (размер частиц 200-30 меш(0,053-0,074 мм), тип Н+, производство фирмы "Мицубиси кемикл индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой .водой с элюированием 3Ф-HblM раство ю ром гидроокиси аммония. Элюирован- ную из 3Ж-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают до сухого остатка с получением 1,5 r (72ь)

М -(3-циклогексил-4-метоксифенипсупьфонил) -L-аргинил-М-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (RBr): 3350, 2920,1630, 1250 см

Вычислено,3: С 55,63; Н 7,66, М 12 88.

С Н4 N@Og S

I б

В. Бензиловый эфир N нитро N

-(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфо43 нил)-L-аргинил-N-бутилглицина.

К перемешиваемому раствору 2,33 г гидрохлорида бензилового эфира М6»

-нитро-L-аргинил-М-бутилглицина в

10 мл воды и 40 мл диоксана добавляют по очереди 1,26 г бикарбоната нат-. рия, 2,2 г 3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонилхлорида при 5 С и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре: В конце этого перио-М да растворитель упаривают и остаток растворяют в 100 мл этилацетата, и промывают последовательно с помощью

9, 10 10 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, 20 мл воды, 20 мл 54-, ного бикарбоната натрия и 10 мл воды °

Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток хро" матографируют на 50 г силикагеля,промывают хлороформом и элюируют 33-ным метанолхлороформом.Элюированную из 33"ного метанол-хлороформа фракцию упаривают с получением 2,6 г (773) бензилового эфира N -нитро-N -(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L»аргинил-М -.бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр (Rer): 3300, 2920, 1740, 1640, 1250 см .

Вычислено, : С 56 95; Н 6,87;

М 12,46.

С Н О М Ь

Найдено,3: С 56,49; H 6,63;

12,38.

Г. М -(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L-аргинил-М-бутилглицин.

11 93В73

Найдено,4: С 55,32; Н 7,39

М 12,84.

Пример 2. А. Этил 1- W -нитро-М "(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К хорошо перемешиваемому раствору

2,05 r этил 1-(М -нитро-L-аргинил)6

-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата гид- © рохлорида и 1,26 r МаНСО в 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляют порциями 2,2 г 3-циклогексил-4-метоксибензолсульфонилхлорида при поддержании температуры на 0 С. Реакционную смесь 1 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упаривают до сухого остатка. Остаток обрабатывают

50 мл этилацетата, и этилацетатный 20 раствор промывают последовательно с помощью 103-ной лимонной кислоты, насыщенных растворов NaCl NaHCO и

МаНСl.Этилацетатный раствор упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, набитом в хлороформе с элюированием из хлороформа„ содержащего 34 метан< ла. Основную фракцию упаривают до сухого остатка с. получе нием 2,6 г этил 1-(М -нитро-М -(3- ЗО

"циклогексил-4-.метоксибензолсульфо0 нил)-L-аргинил)-4-метил-2-пиперидин карбоксилата.

NK-спектр {KBr): 3400, 1735, 1635, 1250 см

Б. Ацетат этил 1-1,М (3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-1 -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата.

К раствору 2,6 г этил 1-(М -нитро-N -(3-циклогексил-4-метоксифенил- щ

2 сульфонил) -L-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 40 мл этанола, 10 мл воды и 20 мл уксусной кислоты добавляют О, 5 г палладиевой черни, после чего смесь встряхивают в атмосфере водо-4

9 12 ;рода в течение 15 ч при комнатной тем-, йературе. Раствор фильтруют для удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта.

Переосаждение с помощью этанолдиэтилового эфира дает 2,1 г ацетата этил 1-(М -(3-циклогексия-4-метокси;

Г и фенилсульфонил)-Е-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата.

В. 1-(М вЂ (3-циклогексил-4-метока. сифенилсульфонил)-L-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

Раствор 2,4 г ацетата этил 1-PN

-(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-L-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 10 мл этанола и 10 мл 1. н. раствора Na0H перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют и растворяют в 10 мл воды.

Раствор нейтрализуют с помощью 2 н.

:раствора НС1 с получением белого резиноподобного осадка, который растворяют в 150 мл хлороформа. Хлороформовый раствор промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением 1,52 г 1-(М "(3-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил)- -аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (KBr) 3350, 2920, 1620, 1250 см

Вычислено,В: С 56,51; Н 7,49;

N 12,70.

С ьН О М Ь.

Найдено,й: С 56,51; Н 7,53;

N 12,68.

С использованием процедур и методик приведенных примеров синтезирован ряд других N -арилсульфонил-LЯ-аргининамидов или их солей присоединения кислоты, характеристики которых приведены в табл. 1. о

<Ч ъО

0Ъ

<Ч

Ф б

0б г

РС f к и

Ф о

СЭ б< м о

-Ф м

Ф о

In м

<<Ъ

00 м

<О м ъО

I 1

Il ! °

1 !

I 4

I. S

1 С

1 4

s, )

1 Q

1 1Д

1 «б

СО

С0 л

0Ъ

Чб

<<Ъ л

СЧ

СО л

0Ъ

<Ч

0Ъ л

<<Ъ

CV м ъО

0 Ъ м л

<Ч

Ю л

МЪ м ъО л

СЧ м

<<Ъ

<Ч

ЧЪ а

4ъ

Ф.

1 1

° Сб K

4 Л S а <О

< и с

1 Z C K <б

Отеа

ЪС Ф Й» !

1 Сб Z ! 0 T 4

ueIssu о

Ф б

ФФ

3/ i

1 !

1 СС

1 б

1 I

4 б

1 с

1 бР б

4 ° !

t б

« гъ о

<-I . м ж

X 4 к н м

z-z

z г

1 Е

I б!

4 йв а ! Я

z б

1 ф 4 . б

S IO I

5 Сб

s s a!

s c бб лсб 1

l» C<< 1

Ф 4 CS

ao .<

4l М 4 1 м о

ЪО °

° . Ф о о! п. л м cv

Ю м

СО Ф

CO .l

М СЧ

<Ч

ОО ЧЪ м

«Ъ «Ъ о .о

О <О

<Ч м °

О\ ф

Л IO

<Ч <Ч

4 Ю б<Ъ

СО ъО ъО сО

<Ч <<Ъ

О а л

«Ъ ar. б

938739 о о о м

° Ф <<Ъ

« м

-б< 00 м Ф сО 0Ъ ,О л сО ъО

ln cv

0Ъ 0Ъ

-Ф

О О

<Ч «Ъ

0Ъ е<

<Ч о о о м

Ф ъО м

-Ф 0Ъ ю

<Ч <Ч

CA ОО

<Ч <Ч г л

Ю О

Ю СО

«Ъ <.

IA С<Ъ

938739

СЭ

1ФЪ

° О

СЭ

° ч

О\

C((C о о

ЧЭ

1 О

1 (О

1 °

СЭ

1 (q

-х

I I4a

1 о

4 4

44 о

ФФЪ (О

СЭ

«Э(° О о о

ФЧ ЪФЪ

° О

I» ф В ! х и

an " "о

\хэ о

ФЧЪ

ФЪ

o a о о ъО

ФФЪ

СЭ

1п

Ф Ъ

ФФЪ (Ъ

ФФ

ЪО

«О о

I((a

Ф(Ъ

ФФ\ ъ(Э

СЭ О

ФЪ О

ФФЪ С«4 о о

ЪФЪ С((1(Ъ ФФЪ

Ф Ъ «

ФФЪ

«х ъО э л

ФЧ 4(C

ОЭ о о

ФЪ !«Ъ

ЭО (О

4«4

IX)

М (Ч (ФЪ

1«

4«4 л Ф

СЭ

Ф(4 С«4

4L4 (ЭЪ о 1

Ф« \ в.Ф - х (О (О

О!

«Ъ д л Ф-ФФЪ

ФЪ!

СО Ф(4

4Э

О (О

4(Ъ Х (Эъ о х, л

«О

4«4

ЪФЭ (O 1«1

4(Ъ (О

I 1

1 1

1 I ! 1

I 1

I ч (1 1

I 1

1 I

1 1

1 м an

ФЧ CZ! л О

ЪФЪ 4(Ъ

--х л ((1 СЭ иъ

ИЪ ЦЪ

--х х х !

44Ъ

Ф(Ъ

ЪО л

-Ф л (и (4\ Ф«(ИЪ (ФЪ (ФЪ

° О

Ln (Ю

-т (О

4(Ъ

ФЭЪ

Ф(Ъ (О (О

Э 4(Ъ а!

1 Х

I Z

1 IХ\

1 (1 о х х а

S (44 1

Х ФЪ 1 (Э х а и х с 1 л э

ЭЭ Эх (4! 44 Z I

Q 1

Э(Y 01 1 вЂ” Э!

О (( л

l0 х

4J 1("« а с( с. а

Х (((41 ! j

СЭ

Ln а

I IQ х о х и 4(о х и

4i Х С т

«Ф

I I (Э (1 (Х

z (J-2 ч

Ъ.Э т ч х

z-z

I (J

+ у

Z 4

z X и У

I (I

I !

1 !

1 44

ФЪ

1 (44 а

I ((Э

444

ФО 1

ФЭ . 1.

X (aI

О а 1

I (х

1 3

I z

1 Z

1 J с ф

1 (14 а

1 Z

I 44

I Л

1 1 о

I Ъ:

I :.g9» .- о

Щ о

938739

18 о о бЧ бФ

o e

ne eea ъФ бЧ

Iea

an о м

CC бЧ

О о л

° ю е

an an

e co м м

« е бб1 ю о о

« м. е»

« о о

an м «« « м . ° а о л О .а ч м

« о о о м

° аГ сФ

« м о о о а

CV м

° м л

an aO бФ л an

« Ю бч бч м бЧ. Л CS Cca чб 1Ч м

° ° м м м бб\ ао а м Ф

С«С бЧ о а,О л о сО «О

an o !

А м

« « сО сФ сФ о л

«О бч. о ао !ч ч,б а о

О а а а а

Чб CCI О О л °

«О СО аа о м а а со аО

О «»

ecI en а а м an с«е

e . л а. an

° Ъ

C«J аО, а

CO о

61 !!!

«! л

М С«С л л а а л а л о

° CV а а

an CO чб аО м м а а

1 1 1 е а z s ел з zco ° абО..т е с- .е к е ю а а °

zас zc, е б- а з е ъ е1 сz!«е

Z IK C O1 Е CO CZ

1Л 11 «RQ °

1 а о сф J

« Ю о о

1 s

О! Ф

О*О

° Vga!il Z g о е«! аА

° I

1 Ю с

1 а !

Ф 1 cea r

Cg !.

101 сЭ

6, OI ° о

R! ! !

1 !

1 el

Ole

1 E В

1 el

1 Сй

I,Ф б

1 ! о а м

1 м

_#_

° «б

-n й

19 а я

° Д ь (Ъ(l а) Ъ

1 т

}С

K о

<<Ъ ъО о ъО м м а о а а (4 <<Ъ ь а сч а ъо

О О о

< <Ъ р м о о о о сч м м

<<Ъ

С}

1 1

I I

I !! 3

c <

1 <Р 1 г.

I <С I

1 t т

1 }i г

3- 1

I 1 !. 1

1 т I

1 Ъ< I с; 1

I (\ 1

1 !

1 I о Оъ

ЪО ъО м м

Ф (т S г со съ(л

C3( м о о м

-т м г !

r (! л (Ч О л л

ОЪ ь л

<Ъ( л

I J

Ъ } ъ

I}} л со

Л 3}Ъ м а а а л м

<Ъ (< а а л с< СО

f4 а (,ГЪ с(ъ

-Т

3,ГЪ

С}

E и и ь

tP 1

С}

1 т

<Р 1

Ф I

С} I

Ф !

I }3

<о л и Е

1- (3 и.

t(S

У 1

IC т

Z (C }!

Г J ст х

IL С<

<(t Ф т л со

S lC и

Ф л т

3}t, П <Ъъ

Ф }C

1 !

1 л

6 б

Д о о

Ф7

CJ м

СФ

О о

ЮО (ъс л сч

ЪСЪ (ъс (< с<

t g

I т

> 1 с и о о и (вЂ” I

I!!! т

< к г (> т ,вЂ” z. е4

X ь (<

3( т

i-z ! о

« г

z :(!

1 с

<П ! т г. IJ

n S

I I

1 I

t 1

I l

1 I

I I ! 1

I (3 .

3 I

I. 1

I 1

I I

3 I

1 I

3 1

I 1 I

ct. 1

1 ь ь о -т

-г ь л со с 4 cV и гч

4} m (3 П а а о а ь м

-т <т}

< \ д а

О Л а о

CO .0.О .и

<л а

938739

ОЪ о

Ф.т м о Оъ

« (4 л л м сО (}ъ сгъ ! (м а а

6 е

Ю б

О а О (СЪ Л,,О м с<\

F I

22. о м

ЧЭ

М\ м

ФО

Ф о о .ф м.ln

Ю о сО

4 Ч о

ФО м м м сп

ФЧ

О1

ФЧ

ФО

ФФ

ФЧ

С) л ъО

ФЧ л л о л

1 .

I б

Ч)

Ф 1

ФЧ

lll

4Л м

ФЧ бб\

1 Ч

1п а

Ф тЫ а

l) C л s

10 Z

OI C ))

ae x

CC C 4II

S 4C) СС4

CZ>

4C) а

Ф)

Z о

ОЪ л

С7

1 !

XV X

u- Z м х

Фб х

Ф.Э

ФЧ

4) М

Cl м м

О бе з

CZ а

I4) к с ббб

Z з з

Z бZ

1 !

S 45

Ф)

sca в» е т а реа а О

О C Cl

1 44)

О Z

Ч б) )z ч а*а

1 gJ / х

938739 о о в an

М N

Ф м

СО ОЪ

an ФЧ м м м 40

° Ч - ) л л.О

ФЧ М

an 4n

Е о о

° Ч О о й" Ф

9С (" в о а.

441 an ъО о an

an ббъ м ФЧ м

ФО ФЧ

an o м м м ln

ФЧ

) л

CX) ФЧ м

an an

ФФ В ид v

Ч/

° ВЮ о о м ъО

ФО ° о о

C) ъО

ФЧ сО м м м м

4)O 60

«»» л л

m л й) Ф

3 а иъ о а м 4

ФО .

an an

Л Фб

М N м м\

Оъ

N М ъО

N М л л

Чб

Ф Ф ОЪ

Ф" Ъ С4

an an

IE7 )4, /

Ф3 ч

938739

«ч

1 о л о

«Сб

4О

an о м

Ю. а

«ОV

Ir I и х

М о

In 441

° бО о о а а м

441 ео о м

Ф о о

«О а м м

° м

В о м. 4О о м бО о о

Ф м

In о.Ф

Ф м о о о о а м м о а

«О an .Ш бО

М М «,1 а м О а

«ч м м сп

«ч ч бО а.Ф О

Саа

Ф м бО

«ч

t бО CO о о

«ч N

«ч о «4а а

Cn C«4 аО

О Л сп «О

«ч бч

Ф л о

КЪ ъО а л л

«ч Ф л an л л о .ф

° - о

4 л л

Са an о О бО

В а

Оъ

«41 а а м 44а

Оъ

CO «О

-Ф Ф бО

«О л

° Ф -ф а а

cn m м б«4 а .а

0 Ъ бО л

«ф а an м «XI

4Ч Ф

« а а

CO бО м л л

Ф а ббб

X. и а

l0 1 ббб !

Ф !

С1 г. !

4O !

Cj 1

1t !!!

CI л бо

44 CC а с

4- «I

CC IL

X re

1С

X X

4aI X IL

* с

X Q Л с й.!

Q Q Ф

444 а о

46 X х ч о Ж у х

° б! 141 о

F о

Ю г

Ю б

1 а

I М

I б J ! 4I б "1 4r а

I IQ

l .О л м

1 !

1 ! ! !

1 ! !

I ! ! г

I 4g а

1 Iт.

4 Ь т

I 1 о ! х

I1 I 1 1, б а 556

4Е

938739

9,,о о э lp o

Э Э Э

° Э» о

Еее

Ъ«3

o o

М ОЪ ъеб о

l-- =

Э °

С3 м

ЪЮ о an

In ъсб

Щ °

С3 л

Э Э

Э t

Э» Э»

1 еч

° Э

«Э\

1 о

» Э

g o o

° ЕЪЪ Ф о а м

Э м

С3

Il\ м

Э м о О а «О !

ЭЪ !ЭЪ

° !\

С3 еэ еч

С3

О\ еч

Э о

° Ф

Ю Ъ о о еч э .э еч

Э Э м

° »

an o еч м еч «ч

Ъф ЕЭ

an o

«ч «ч е еч

° Ф an еч с«

° c!

ЕЧ Ф О ОЪ

° Ъ Ъ еч

° ° о еч

О С«3

° ч

«».3 an

ЕЧ э ° М о л

Э Э л э!3 N о

Э ! л

ЪО а

CO л е «ч о

Э л л

Л О

ОЪ

Л «О

Л ЭО

Э л л

cFa

ОЪ в

СО Ф

ЪД Ф в аА

«4

an л м

О\ ОЪ

Ф а Оъ м еч «ч

an an в м в а в в а а

1 ф с

1 1 ! I Еб ! I0 3Ъ

° О. 1«3 ! 1

1 41

1 с

r c о *

1 Y и

° 1

$ .!3 cI - % бе CC о х ее

1 с

Z е«еб з

hi g

«3О

Ова а 3,«б

ОЪ о о

5 ck

1 1

I М

1 Еб! aC Sa

1 а б еч

«1

) с!

% СОъ.

ФС 1

1 з

Ж с!

« "

an .т л а в О о а а а в в в

-Ф -Т

fog ф

«Э (. ! р I

° В о

g.X g

Ъ- !! Ъ

938739

28 о о

4Ч Ch о

ЪЪф

ЪО

an м

ЪФ

ФЪ

Ф о

441

ЧЪ

4D м

4Э

ГЧ

ЮФ

° Ф ач.

QC 1

Е ,а4 о а а а

4 Ъ Фб м

o o р м

Ф м а

ЗГ е о о

ln a

14 \

44\ «

Ю о

-т м а

ОЪ

Ю ю о а м о о а цъ.

m О

Ф м м о л а

ГГЪ ю о ф

CO (а а

ГЧ а

ГЧ

ГЧ M

ГЧ

° ГЧ

Ю CD

Ф 440

ЪО ЧЗ Ю

4Ч у л а л

4О

Ю Е Ъ -Ф а

1 Л а а

ГГЪ

ГЧ

Г м Оъ

° Ф а а а а м

ГГ\

ГЧ а

Л 4Ч

4.О м м а а

ГГЪ

ГЧ

ОЪ

Л ГЧ

Ю а . а

4Ха

М 4Ч м м а а а

ГЧ а а

s а

С:

444

II! а.е т 0

ГХ

Р, QiФ

Cl а щ Ю и

1 44

1 44Ъ

4 III ! а

1 ! ОЪ ! у

1 ! 4Ч м

an an

«1

° 1

Сб

44а!

Ф! б-б

a!I

Е!

all

gI с! о

1 1

1 1 444

1Ф О4 ! або

l l- Э C

1 Г,! б- С(1

I Z IC Й

I О Е Ф

1 ! к

z z

Е К IC

J I c

Е ббб >4 с

4бб Ф ббб

Фас и Х

1 !

l !

I !

Ф о о зУ

x/ с

1 а а щ а му л л л л

3 I

М . Г 4О m а m в о

M Ю

4 ГЪ ГЧ м а а m m а а а а

938739

29 о

«Ч бФ о о м. ф

° Ф о

o o

«Ч OO л о о о

1Ч В

Ф о о о о «Ф

-т о м о а бФ

Ф м

o ln

o In

° ф Ф с м ° о а

О «Ч бФ

ln a л а м .Ф м м ю о о

ICI O о

Ф л «Ч М

1Ч nl л.

«б! ф

«Ч М ъФ

Ф о о

00 Юъ а Ф

1 Л

«ч а о «п

Ч,б а в

Ю. О бФ о м

Чб Ъ«б

Оъ ln

° 4 Я1

1 . 1 м о л ъФ ъФ

-3 Ф а а

О\ м

Л бб«б

«Ч «Ч а а

Оъ «О ъО

° О «б

В о

«Ч

ln ln!

1 «l

1 «б т за а с б

1 ф 1 а

1 !

I Ф

«L бI Т

1 «I

1 о х

Ol л бО

0P C ас

°C C

К III м X

C 3 Е

Z X !Ъ

C и 5

«! ? C Q гас

Z«I>e

Сж!..Ф

«I OI l1I Ct

e QO

Ъа Ф б«Ф

Рй

О О бе

1 O

1 Ю ! Ффб

1 Cl

° Я ф

Ig 1 «Ф, ф 1 Я

1 и

Rs . Ы ф ° ф I о о а с а о

«Ч Е бФ.

В O

o o а р м .т

1 м

ln В «Р бч м п!

В о о а а

Э":

Ф3 g.3

V О

О О в

Q о.

В О

V г g

V V l

I х

V о.

Ю и

6 у !

o o

739

% !

33 а 46

31 938 N®-арилсульфонил-L-аргининамиды и их соли, полученные согласно пред. лагаемому изобретению, характеризу- ются наличием высокоспецифической ингибиторной активностью у млекопитающих по отношению к тромбину, а также существенным отсутствием токсичности, и .поэтому эти соединения полезны для проведения анализа крови на содержание тромбина в качестве диагностических реагентов и/или для медицинского лечения .или профилакти ки тромбоза. Кроме того, полученные соединения полезны также в качестве ингибитора аггрегирования тромбоцитов.

Антитромбическую активность N

-арилсульфонил-L-аргининамида, полученного предлагаемым способом сравнивали с аналогичными показателями для известного противотромбот ческого агента, метилового эфира N -(п -толилсульфонил) -L-аргинина, с помощью определения времени коагуляции фибриногена.

Измерение времени коагуляции фибриногена проводили следующим образом.

Порции по 0,8 мл раствора фибрино гена, который получен растворением

150 мг бычьего фибриногена (фракция

1 по Кону), поставляемого фирмой

"Артур инкорпорейтед", в 40 мл борат ного буферного раствора (рН 7,4),сме шивали с О,1 мл боратного буферного раствора (рН 7,4) (контроль) или раствора образца в том же буфере, и к раствору на ледяной ванне добавляли 0,1 мл раствора тромбина (5 единиц/мл), поставляемого фирмой "Иочид фармасьютикл Ко., лимитед".

Непосредственно после смешивания, реакционную смесь переносили с ледяной бани в баню, поддерживаемую при

25 С. Время коагуляции исчислялось как период между моментом переноса в 25ОС баню и моментом появления

32 фибринных нитей в первый раэ. В случаях, когда не добавлялись образцы препаратов, время коагуляции составляло 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1. Выражение "концентрация, требуемая для ° удлинения времени коагуляции в два раза" соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для удлинения нормального периода коагуляции от 50-55 с до 100-110 с.

Концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза для известного противотромбического агента, метилового эфира и -(n-толилф сульфонил)-L-аргинина, составляет

1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 указанием к u Ar в формуле (1), а также присоединенной соли.

В случае, когда раствор, содержа" щий и -арилсульфонил-1 -аргининамид, полученный предлагаемым способом, вводят в тело животного внутривенно, высокая антитромбинная активность в . циркулирующей крови сохраняется в течение одно<-о-трех часов. Период полураспада антитромботических соединений в циркулирующей крови составляет, как было показано, приблизительно б0 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) оставалось хорошим, Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное влиянием тромбина, удовлетворительно подавлялось одновременным вливани. ем соединений, полученных предлагаемым способом.

Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LO ) и определенной внутривенным введением веществ формулы (() мышам (самцы,;

20 г), составляли от 150 до б00 мг на,кг веса тела. Характерные величины L0 для соединений, полученных предлагаемым способом представлены в табл. 2.

34 ,Таблица 2

938739

I 0, мг/кг

ОСН3

ЕН3 аСН СИ

ОСН3 СН3,173

СООН

ОСН5

СИЗ

170

0 (СН ) СН3 осн

С00Н

СЯ) 250 300

С Э

oem

СЯ3

СООН

270

С00Н

< <+5

С и 3 300

СООН

260

N 0 СЕ,COOli с 1

Э (сн,)„соов ., .Соединение

НЙ с-нн-(си ) снс0

I 1 и.й АД 0 -Av формула изобретения

1. Способ получения N --арилсульфонил-L-аргининамидов общей формулы нк., С вЂ” N вЂ” СНр СИ СИ CHQ0R i нР М нн1о

Ае где R выбран из группы, включающей где К1 вЂ” алкил-С -С<р, алкенил-С -Г,, алкинил-СЗ-С о, алкоксиалкил-С2-С, алкилтиоалкил-С>-С„О, алкилсульфинил" алкил-Cg-Cqp, оксиапкил-С -Сqp, алкоксикарбонилалкил-С -С, галоидалкил-С -С, аралкий-С>-С, С-карбоксиаралкил-С -С, циклоалкил-C>-С, циклоалкипалкил-С 1-С, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С,, -С или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С -Ся или их смесями, тетра- гидро-2-(3- или 4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„ -С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум

000Eg

) вЂ” (СИг)( (снг)3

Ж11Д

35 9387 одним алкипом С -С, элкоксигруппои

С -С или их смесями, 2-тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости. минимум одним алкилом С "С, алкоксигруппой С4 -С Б или же их смесями, и тетрагидро-3-тиенил;

R - водород, алкил С -С о, арип

С вЂ” C g и аралкип С,1-С,1, и является целым числом 1, 2 или 3, Х

-Я, СИ-(e ) eooas { {1)

З. !5 где - водород, алкил-С -Cgp алкенил-С>-С о, алкинил-С>-С, алкоксиалкил-С -С О, алкилтиоалкил,"С>-С О, алкилсульфинилалкил-С -С О, оксиапкил-С -C,àëêîêñèêàðáîíèëàëêèëC3 Cqp, апкипкарбонилалкил-С -Сд„ галоидалкил-С -C

С -С или их смесямй, 2"тиенил, 3-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом C -C, алкоксигруппой С -С,,или их смесями, и тетрагидро-3-тиенил;

R - алкил С -С, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С -, алкоксигруппой С„ -С или их смесями, аралкил

Ст-C и замещенный в кольце бензил, заместителем которого является апкил

С -С или алкоксигруппа

Способ получения n -арилсульфонил-l-аргининамидов или их солей

Патент 938739