Способ получения производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина

Способ получения производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

((() 940645

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ЙАТЕНТУ

Союз Советскык

Социалистычвския

Республик (63) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 12. 03.80 (2!) 2892804/23-04 (23) Приоритет - (32) 12. 03. 79 (31) 019534 (831 сшА (51) М. Кл. с 07 с 103/183 с 07 с 87/28

/!А 61 К 31/16

3Ьсударстееяяый кемятет сссР ае делам язабретеяяя я онрытяя

Опубликовано 30 06 82 Бюллетень №24

Дата опубликования описания 30. 06. 82 (53) Ygl.K 547..298.1.07 (088. 8) т

Иностранцы

Вильям Брайант Лейейилй и Ример ЛЛ Баьймонй (сшА) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

1;:, таимом мьа .

"Зли Лилли Энд Компани" (71) Заявитель (сшА) (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, I -БИФЕНИЛ-2-ИЛ-АЛКИЛАМИНА ()

С вЂ” 2 — N

1 г рц к

$ — Z — М

Я где Х

Р

Z и

RЪ R4

Изобретение относится к способу ( получения новых 1,1 -бифенил-2-ил-алкиламинов общей формулы водород;

СОИН, СООН; водород, метил;

-(СНХ)п, целое число 2-4; независимо дРуг от дру га - водород, метил, изопропил или бензил, или их солей, которые используются в хемотерапии различных нарушений работы сердечной мышцы.

Известно получение амидов гидролизом соответствующих нитрилов

80 -ным водным раствором серной кислоты при нагревании 80-130оС (1).

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа полу чения новых соединений, которые используются в хемотерапии различных нарушений работы сердечной мышцы.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, который заключается в гидролизе соответствую-щего нитрила общей формулы в кислой среде в присутствии растворителя при нагревании.

Пример 1. N,N-Диметил-4-циано-4-(l,l -бифенил-2-ил)-бутиламин.

9406

Найдено,ь С 81,74; H 7,71;

N 9,89

С19 Ний1

Рассчитано,З: С 81,97; Н 7,97!

6. 45

Пример ы 2-3. В соответствии с примером 1 получают следующие циано-аралкиламины: N й-диизопропил-4-циано-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин. T. кип. 75-185 C при

0,3 мм рт.ст. H+ 334. й-Бензил-N-изопропил-4-циано-4†(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин.

Т.кип. 195-204 С при 0,1 мм рт.ст.

И 382.

П. р и м е р 4. N,M-g wez n-4-аминокарбонил-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин.

В перемешиваемый раствор 3,5 г амида натрия в 250 мл сухого толуола по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 16,7 г (1,! -бифенил-2-ил) ацетонитрила в 200 мл толуола. Реак5 ционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования и перемешивают в течение 3 ч после того, как добавление нитрила закончено. Реакционную смесь далее охлаждают до комнатной температуры, и в перемешиваемый раствор по каплям добавляют в течение

1 ч раствор 17,4 г й,N-диметил-3-хлорпропиламина в 200 мл сухого толуола. После того, как добавление закончено, реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования, и перемешивание продолжают в течение

16 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее добавляют в 500 мл ледяной воды.

Продукт экстрагируют из водной смеси в диэтиловом простом эфире, эфирные экстракты, соединяют и промывают водой, а затем экстрагируют несколько раз 6 н. раствором соляной кислоты.

Кислотные экстракты соединяют, промывают свежим диэтиловым простым эфиром, а затем подщелачивают при помощи 104-ного раствора гидрата окизо си .натрия. Щелочной раствор экстрагируют свежим диэтиловым простым эфиром, эфирные экстракты соединяют, промывают водой и сушат. После удаления растворителя выпариванием при

35 пониженном давлении и перегонки полученного продукта получают 11,3 г

N,N-диметил-4-циано-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламина; т.кип. 157- 162 С при 0,5 мм рт.ст.

45 4

Раствор 2,4 г N,N-диметил-4-циано-(1,! -бифенил-2-ил)-бутиламина в

20 мл концентрированной серной кисI лоты, содержащей 5 мл воды, нагревают на паровой бане в течение 4 ч.

Реакционную смесь затем охлаждают до 5 С и подщелачивают добавлением

104-ного раствора гидрата окиси натрия. Водный щелочной раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым простым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывают водой и сушат. ,После выпаривания растворителя при пониженном давлении образуется твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола и растворителя Скелли-Е дает 600 мг N,N-диметил-4-аминокарбонил-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламина. Т.пл. 1081100 C

Найдено,i: С. 76,70; Н 7,94; и 9,24

С« 4N

Рассчитано,З: С 75,99; Н 8,16;

N 9,45.

Пример ы 5-6. В соответствии с примером 4 в результате кислотного гидролиза соответствующих нитрилов получают следующие амиды:

N,N-диизопропил-4-аминокарбонил-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин.

Т. пл. 70-72 С.

Найдено,б: С 78,08; Н 8,89;

N 7 7!

С13ныйчо

Рассчитано, 3: С 78, 36; H 9 5;

N 7,95 й-Бензил-й-изопропил-3-аминокарбонил-3-(l,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин.

Пример 7. и Й-Диметил-4-оксикарбонил-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин.

Раствор 6,0 г й,N-диметил-4-циано-4-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламина в

65 мл 904-ного раствора серной кислоты нагревают на паровой бане в течение 8 ч, После охлаждения реакционной смеси до 5 С и подщелачивания ее добавлением !Оф-ного раствора гидрата окиси натрия продукт экстрагируют из нее в диэтиловом простом эфире.

Эфирные экстракты промывают водой и сушат. Через эфирный раствор барботируют избыточное количество хлористого водорода, при этом выпадает осадок, который отделяют фильтрацией.

В результате кристаллизации осадка из этанола образуется 2,9 г N,N-диметил-4-оксикарбонил-4-(1,1 -бифенил5 6

500 раствор для вливания

5 94064

-2-ил)-бутиламиний хлорида.Т.пл. 192-.

19 "о С

Найдено,З: С 68,18; Н 7,19;

N 4,39; 0 10,00

С!д Й !,!СР йО з

Рассчитано,4: С 68,35; Н 7,25;

N 4,20; 0 9,58

Пример 8. й-Изопропил-5-аминокарбонил-5-(1,1 -бифенил-2-ил)-пентиламин, хлоргидрат. !в

ct ) 5-Циано-5- (1, 1 -бифенил-2-ил)-пентилхлорид.

1, 1-Бифенил-2-ил ацетонитрил (l9,3 г; 0,1 моль) нагревают вместе с 1-бром-4-хлорбутаном (18,1 г; t$

0,11 моль) в присутствии амида натрия (4,3 г; 0,11 моль) в атмосфере азота с использованием сухого толуола (500 мл) в качестве растворителя, в результате чего получают целевой 2ф продукт; т. кип. 141-65ОС/0,6 мм, выход 16,5 r.

6 ) й"Изопропил-5-циано-5-(1,1

-бифенил-2-ил }-пентиламин, хлоргидрат. 23

5-Циано-5- (1, 1 -бифенил-2-ил)-пентилхлорид (13,7 r) подвергают взаимодействию с изопропиламином (100 мл) в автоклаве при !50 С в присутствии йодида калия (2 г) в тече- щ ние ночи. Полученное таким образом аминовое основание превращают в соль хлоргидрата; т. пл. 143-5 С (перекристаллизовывают из EtOH/Et 0); выход 4,9 r.

С ) Нитрил, полученный в пункте (Ь) > (4,9 г), нагревают вместе с 901-ным, раствором серной кислоты (20,0 г), - в результате чего образуется производное аминокарбонила, который превращают в хлоргидрат, т.е. й-изо- 4 пропил-5-аминокарбонил-5-(1,1 -бифенил-2-ил)-пентиламин, хлоргидрат; т.пл. 215-217 С (EtOH/Et<0); выход 3,7 г.

П р и и е р 10. Композиция для внутреннего применения состава, мг:

N,N-Диэтил-4-аминокарбонил-4-(5-фтор-1,1 -бифенил-2-ил)бутиламин хлорид 250

Изотонический соляной раствор

1О/-ный водный раствор глюкозы 500

Приведенные выше ингредиенты смешивают, в результате чего образуется

Предлагаемые бифенилилалкиламины используют в качестве препаратов для лечения сердечной аритмии. Экспериментальные данные получены на собаках, у которых искусственным способом вызывают сердечную аритмию.

В общем эксперименте одну или несколько дворняжек любого пола подвергают анестезии с использованием пентобарГ>итала натрия. Иглу для введения типа Баттерфляй вводят в лучевую вену собаки и через нее в вену подают достаточное количество буайбайна, который стимулирует сердечную аритмию, через зту же иглу собаке вводят также испытываемое соединение. В течение эксперимента каждую собаку непрерывно подвергают электрокардиографическому исследованию.

После того, как искусственно вызванная сердечная аритмия продолжается в течение 30 мин, через иглу типа

Баттерфляй в вену вводят соединение (l), скорость введения составляет

200 мг/кг веса собаки в минуту. Åñли сердечная аритмия не прекращается и нормальная сердечная деятельность не восстанавливается в течение 10 мин после введения испытываемого соединения (этот факт устанавливается наблюдением за электрокардиограммой), 55

Пример 9. Композиция для стоматического применения состава, мг: й-И зопропил-4-окси-4" (1, l -бифенил-2- ил )—

-бутиламин хлорид 25

Крахмал 200

Сахароза 275

Приведенные выше ингредиенты тщательно перемешивают с подходящими смазочными материалами, и из полученной смеси изготавливают таблетки. то скорость введения испытываемого соединения увеличивают до 500 мг/кг в минуту. После того, как замечены первые признаки ослабления сердечной аритмии, введение испытываемого соединения в общем случае продолжают до тех пор, пока собаке не будет введено удвоенное количество этого соединения по сравнению с тем количеством, которое вызывает первые признаки ослабления сердечной аритмии. После того, как введение данного количества испытываемого соединения закончено, сердечную деятельность собаки исследуют при помощи

940645

Количество собак

Соединение

Н СН,2СН СН,! СН СН g

Н СНяСНяСН(СН3 СН

Н С00Н

Н COW

Таблица 2

Общая доза, мг/кг

Продолжительность нормализации, мин

Оуайбайн, мг/кг

Доза, нормализующая сердечную деятельность, мг/кг

Соединение

4,8

60

9,5

10,0

10,0

2,6

5,2

3,8

120

1,9 электрокардиограммы в течение такогс времени, чтобы убедиться, что нормальная сердечная деятельность собаки восстанавливается окончательно

Каждое соединение, приведенное в таблице,и его соответствующая биологическая оценка обозначены буквой латинского алфавита, которая расположена в колонке "соединение".

Большую часть соединений испытывают несколько раз. Количество буайбайна, которое необходимо для того, чтобы вызвать аритмию, приведено в миллиграммах на килограмм веса собаки.

Доза, вызывающая нормализацию сердечной деятельности, а также общая доза испытываемого соединения приведены в миллиграммах на килограмм веса животного. Время нормализации сердечной деятельности приведено в минутах

В общем случае активный ингредиент составляет 1-50 вес.3 таких препаратов. Соединения (1) применяют или в течение максимум 2 ч после чего испытание завершают.

Результаты нескольких испытаний приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1 парентерально, например, в форме жидких растворов или суспензий для инъекций, или стоматически в форме твердых композиций, имеющих форму

35 таблетки или заключенных в желатиновую капсулу. К приемлемым с фармацевтической точки зрения носителя раз" бавителям и наполнителям, которые в общем случае используют для изготов40 ления твердых композиций, относятся крахмал, глюкоза, лактоза, желатин, солод, рисовая мука, силикагель, оксиэтилцеллюлоза, карбонат магния, бензоат натрия и соответствующие

4З носители. К носителям, которые используют при приготовлении жидких композиций, относятся этанол, соляной раствор, стерильная вода, сироп глюкозы, сироп из акации, арахисовое

50 масло, масло пшеничных зерен, сор" битан триолеат, этилолеат, лецитин и т.п. Композиции для инъекций приготавливают для парентерального применения при помощи внутримышечного, подкожного или, предпочтительно внутривенного введения.

Эффективное количество препарата, которое используют для лечения сер940645

Формула изобретения з

С вЂ” Z — N

QR 4б

Составитель Анищенко

Редактор Л. Филь Техред И. Гайду Корректор Г. Решетник

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4700/80 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 дечной аритмии, сильно зависит от способа применения, от того, протекает ли у пациента в момент применения приступ сердечной аритмии, от тяжести заболевания, а также от других факторов. Если в момент применения препарата у пациента протекает приступ сердечной аритмии, то в общем случае применяется доза, достаточная для восстановления нормальной 10 сердечной деятельности. Соединение (1) в общем случае используют для парентерального применения и ввода внутривенным способом в дозе, достаточной для восстановления нормаль- 15 ной сердечной деятельности. Кроме того, для поддержания нормальной сердечной деятельности предлагаемое соединение применяют либо парентерально, либо стоматически. Доза активного соединения, которую в общем случае используют для восстановления нормальной сердечной деятельности, изменяется в области О, 1-50 мг/кг веса животного, Доза, которую исполь- д зуют в этом случае при внутривенном введении, составляет 0,5-20 мг/кг.

Терапия поддержания нормальной сердечной деятельности заключается в применении активного соединения (I) зв в дозах 0,1-35 мг/кг веса животного.

Таблетка, предназначенная для стоматического применения с целью поддержания нормальной сердечной дея-тельности или профилактического лече. ния человека, может содержать, например, 7-750 мг бифенилил алкиламина в комбинации с подходящим носителем. Такие таблетки принимают 3 раза в день с целью профилактики приступов сердечной аритмии.

- Способ получения производных 1,1-бифенил-2-ил-алкиламина общей формулы (1) где Х - водород;

R" - C0NHq СООН;

R — водород, метил; (СНО.)п

n - 2-4;

Ъ 4

Р R — независимо друг от друга водород, метил, изопропил или бензил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что нитрил общей формучы (11) где R -В4, Х и Z - как указано выше, гидролизуют в кислой среде, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Патент СССР Н 706022, кл. С 07 С 102/08, 06.06.77.