Способ получения производных бензо/с/-хинолинов или их солей

Способ получения производных бензо/с/-хинолинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О Л И С А Н И Е („194(646

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советоех

Соцяалнстюасннх рвснубннн

g ПАТЕНТУ (61)ДополннтельннА к патенту (в2) 3 + I Ð 17.05 ° 77 (2т) 2480912/23-04 (51) М. Кл. (23) Прнорнтет(32) 17.05.76

С 07 0 221/04 (/А 61 К 31/47 фвудврстеанаФ ненхтвт

СССР аа аахаи азобретенка н открытай (31) 687332 (331 США

Опублнковано 30.06.82.бюллетень % 24

Йата опубликования опксанкя 02.07.82 (53) Pgl,K 547.831, .7.07(088.8) Иностранец майкл Росс Джонсон (СВА) (72) Автор нзобретення

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (С@А) (71) Занвктель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО-tc - ИНОЛИНОВ ИЛИ И СОЛЕЙ

3

Изобретение относится к способу получения новых производных бензо"(C)"хинолинов общей формулы

H 0M гдето.- О С или ч г %

R, - водород, бензил, бенэоил, ал" каноил, содержащий 1- 5 атомов углеро"да или СО-(СН )Р-йй1йз, где р - 0 или 1-4;

В и R - одинаковые или разные, водород или алкил, содержащий 1-4 ато" ма углерода, или йа u Rg вместе с ато- Ю мом азота, с которым они связаны, образуют пяти" или шестичленный гетеро" цикл, причем укаэанный гетероцикл представляет собой пиперидин, пиролл, лирролидин, морфолин или алкил"пипе- з5

2 разин, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной группе;

R " водород, алкил, содержащий

1-6 атомов углерода, или (CH ) 2-С Н, где Z " целое число 1-4;

Rg - водород, метил или этил;

R6 - водород, формил, алканоил, содержащий 2-5 атомов углерода, алкил, содержащий 1"6 атомов углерода; (CH<)>-СЕН, или C0(CH }Х1-СЬН ; где х" целое число 1-4;

Z " алкилен, содержащий 1 "2 аточа углерода, или (алк )„„-Х- (алк )п, где (алк1 ) и (алк ) - одинаковые или разные, алкилен, содержащий 1-9 атомов углерода, при условии, что суммарное количество атомсв углерода в алк т и алк не превышает 9; тп и n - 0 или 1, Х - О, S, S0 или S0q и W " водород,меТИП. ПИРИ4ИЛ, Q»»» где%» водород, фтор или хлор, или к их солям, которые могут Г>ыть использованы в качестве соединений, (g) 25

3 94064 действующих на центральную нервную систему..

Широко известно восстановление кето-групп до спиртовых по реакции

Берга-Хаккеля действием щелочных металлов в жидком аммиаке в среде тетрагидрофурана Г1).

Известен также способ восстановле" ния двойных связей каталитическим . гидриро@анием в присутствии катализатора - благородного металла, например.палладия на угле при повышенном давЛении 52 j.

Цель изобретения - синтез новых соединений» обладающих ценными свойствами, позволяющими использовать их

I в медицине..

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (I), заключающимся в том, что соединение общей формулы

3 - N 5

8 где R, R -К, Z и Я имеют указанные Зв ,значения, восстанавливают, когда Я - 0 = С „ в результате реакции с щелочным металлом в жидком аммиаке или когда

Н ...ОИ зз

Q представляет собой С - ка1 1 талитическим гидрированием в присутствии катализатора - благородного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде 4в соли.

При испытании анальгезирующего действия на мышей с помощью горячей пластины к лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 1/8И (3,1 мм), являющуюся регулируемым источником тепла. Инфракрасный рефлек" тор 250 Вт помещают под алюминиевой пластиной. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверх- Ж ности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины

57 С. Каждую мышь помещают в стеклянный цилиндр 610 (155 мм) в диаметре, ss основанием которого служит алюминиевая пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когда лапки

6 4 мышей прикасаются к пластине. Спустя

0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением, наблюдают за первыми конвульсивными движениями одной или обеих задних лапок, или до установления интервала 10 с между этими движениями.

Доза морфина составляет ИРЕ О =

4-4,5 мг/кг, ИРЕ-ИВЭ - максимально возможный эффект.

При испытании анальгезирующего дей- ствия на мышей по взмахам их хвостов используют регулируемую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каж-. дую мышь помещают в удобно подогнанный металлический цилиндр так, чтобы ее хвост высовывался из одного конца цилиндра. Цилиндр устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся ис" точником тепла. 8 начале испытания удаляют алюминиевый: экран над лампой, позволяя пучку света проходить через щель и фокусируя его на кончике хвос" та. Одновременно включают таймер. Определяют время возникновения конвульсивного движения хвоста. Мыши, не подвергнувшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя 3-4 с после экспозиции света лампы. Максимальный срок для защиты составляет

10 с. Каждую мышь подвергают испытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составляет ИВЭяО 3,2-5,6 мг/кг.

При подавлении болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном, группы из 5 мышей предварительно обрабатыва" т путем подкожного или орального ведения с. физиологическим раствором; моршина, кодеина или тестового соеди« нения. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении), каждую группу подвергают внутрибрюшинной инъекции фенилбензохинона, который вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин после инъекции возбудителя мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введенного препарата в дозе ИВЭ О на подавление конвульсивных сокраще ний.

Реузльтаты вышеописанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (3 МВЭ). 4 МВЭ для

Тестовое время - кон

Ф ИВЗ—

Время отсечки - конт

8 приведенных ниже таблицах анальгезирующая активность выражена в еди. ницах М83, т.е. доза, при которой в данном испытании достигают полови" ны возможного максимального эффекта, fo

Предлагаемые соединения явлются активными анальгезирующими средствами как при оральном, так и при парентеральном введении, и их вводят обычно в составе композиций. Такие компози- 15 ции включают фармацевтические носители, выбранные исходя из способа при" ема и на основании общепринятой фармацевтической практики. Например, их можно вводить в виде таблеток, пилюль,рв порошков или .гранул, содержащих такие добавки, как крахмал, молочный сахар, некоторые сорта глины и т.д.; в виде капсул в смеси с такими же или эквивалентными добавками, а также в виде у5 суспензий, растворов, эмульсий, cuponos для орального введения и элекси. ров, которые могут содержать отдушки и окрашивающие агенты. Для орального введения предлагаемых терапевтических Эв агентов пригодны таблетки и капсулы, содержащие 0,01-100 мк.

Доктор должен назначить наиболее подходящую для конкретного пациента

ДОзу В заВисимОсти От ВОзраста, Веса 35 и восприимчивости больного и от способа приема, Обычно начальная анальгезирующая доза дпя взрослых находится в интервале 0,01"500 мг в день для разового приема (или разделенная на части). Во многих случаях нет необходимости превышать дозу 100 мг в день

Наиболее подходящей является доза в пределах 0,01-300 мг/день, предпочтительно 0,10-50 мг/день. Наиболее под" ходящая доза при парентеральном вве-. ,дении 0,01- 100 мг/день, предпочтитель.

IHo 0,01-20 мг/день. . С помощью описанных методов определены анальгезирующие активности некоторых предлагаемых и известных ранее соединений, Возможность использования этих соединений в качестве препаратов, снижающих давление, определяют по их

55 способности понижать. кровяное давление у крыс и собак, у которых оно было повышено искусственным способом, до остаточной величины при Оральном трольное время х 100. рольное время введении препарата в указанных выше дозах.

Их активность в качестве транкфилизаторов демонстрируется при ораль" ном введении крысам в дозах 0,0150 мг/кг по соответствующему снижению спонтанной моторной активности. Дневная доза для млекопитающих составляет 0,01-100 мг.

Использование этих соединений при борьбе с глаукомой связано с их cno" собностью снижать внутриглазное давление. Их действие на внутриглазное дав. ление определяется по тестам на со-. баках. Испытуемый препарат вводят s глаз собаки в виде раствора или вводят систематически в различные промежутки времени, после чего глаз анастезируют введением хлоргидрата тетрацина (1/23, 2 капли). Спустя несколько минут после местной анестезии, измеряют внутриглазное давление механи" ческим тонометром Shiotz, а после введения флуореацийового красителяручным тонометром;

Активность соединений в качестве диуретиков определяют на крысах.

Применяют такие же дозы, как и для использования соединений в качестве анальгезирующих средств.

Il р и м е р 1. d,1-5,6,ба,7,10,10a-Гексвгидро-1-гидрокси-65-метил-3-(2"гептилокси)бензо- с)"хинолин"

-9(8И)-он.

Суспензии d,1-5,6,6 а,7-тетрагидро-1-гидрокси-615-метил-3-(2-гептил" окси)бензо-(с}-хинолин-9(8Н)-она 4 (1,0 г, 2,91 ммоль) в тетрагидрофура" не (20 мл) по каплям добавляют через дополнительную воронку в интенсивно перемешиваемый раствор лития (0,1 r) в жидком аммиаке (75 мл, перегнанный через таблетки гидроокисей калия).

Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, и затем твердый хлористый аммоний добавляют для уничтожения синего цвета. Избыточному количеству аммония дают возможность испариться, и остаток выгружа" ют в воду (100 мл) и этилацетат (50 мл ). Слой этилацетата выделяют, и водную фазу экстрагируют этилаце,татом (2 х 50 мл). Соединенные экст";

5 940646 6 каждой группы статистически сопостав- - тельно обработанного животного. 3 ИВЭ ляют с Ф МВ3 контрольного и предвари- вычисляется следующим образом.

7 9406 акты промывают соляным раствором, сушат (Мц504) и концентрируют при пониженном давлении до получвния ко" ричневого полужидкого продукта (1,35 г). Тщательное растирание полутвердого продукта в смеси пентан/эфир (1:1) приводит к получению светлокоричневого твердого вещества (0„884 r) т.пл. 130- 138 С. Указанную процедуру повторяют, используя 1,84 г 1о (5,36 ммоль) бензо- Pc)"хинолин-9-он реагента, 0,184 г лития, 140 мл жидкого аммония и 45 мл тетрагидрофурана. Остаток (2,1 г), оставшийся после выпаривания аммония, растворяют в бензоле и вводят в хроматографическую колонку (3,8 х 61 см) с си" ликагелем (250 г), Колонку промывают объемом дегазированного бензола,равным объему колонки, и затем 1700 мл дегазированной смеси бензол/эфир (9:1). Продолжение элюирования (1100 мл) приводит к получению яркокрасного элюента, который концентрируют до светло-пурпурного твердого соединения (580 мг) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол/эфир {1:1), и получают 370 мг твердого соединения; т.пл. 154- 156 С.

Его хранят в атмосфере азота,в темноте. Выделенное вещество представляет собой смесь цис" и транс"изомеров указанного соединения.

m/е - 345 (m) 1 Н HHP (100 NHZ)

Д Т у/млн: 6,85 и 7,49 (1Н, перем. M

ОН); 5,67, 5,71, 5,85, 5,33 (д, = 2HZ 2Н полн., ароматичн. водороды в смеси цис/транс), 0,90 (т. 3Н, концевые СН ); 1,12-4,43 (м, осталь- 46 ные Н).

Пример 2. d,l-5,6 6а,7.10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилакси)бензоГс)-хинолин"9(ОН)-он.

Раствор d,1-5,6,6а,7-тетрагидро- 1-окси«3-(2-гептилокси)бензо- (с)-хинолин-9-(8Н)-она (9,0 r) в тетрагидро"

Фуране (100 мл) прикапывают к быстро перемешиваемому раствору лития (0,1 г) в жидком аммиаке (750 мл). Во время прикапывания добавляют дополнительно

59

0,1 г лития по частям для сохранения синего цвета. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затеи синий обесцвечивают, добавляя избыток хлористого аммония. Избыточному аммонию дают возможность испариться, а остаток помещают в смесь воды и этилацетата. Орга" нический слой отделяют, и водную фа46 зу дважды экстрагируют этилацетатом. .Соединенные экстракты промывают водой, солевым раствором, сушат (Мд504.} и выпаривают до получения 8,45 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединения.

Неочищенный продукт (8,0 г ) сус емммеуют в хвовмстом метмвеме (48 м при 0 С и обрабатывают NqN-диметило -4-аминопиридином (3,24 r) и триэтиламином (3,72 мл) . Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл), и полученную смесь перемешивают в течение

30 мин при ОоС. Ее разбавляют хлористым иетиленом (300 мл} и выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 х 150 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 100 мл}, солевым раствором (1 х 100 мл) и сушат (HgS04.). После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 г темного масла, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем {450 r).

Колонку промывают последовательно смесью эфир/гексан (1:1), эфир/гексан (2:1) и эфиром. Собирают фракции по 18 мл. Фракции 176-224 соединяют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из гексана и получают 3,24 г (323), выход указанного транс-изомера в виде кристаллов свет" ло-желтого цвета; т.пл. 63,5-68 С.

m/e. - 373/m+ .

ИК-спектр (КВг): 5,82 (кето С=О);

5,75 (сложи. эфир С=О} р 2,95 {НН}М, Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,55 г (53) сырого цис-изомера указанного соединения в виде масла. В дальнейшем его очищают на хроматографической колонке, как описано выше, и получают чистый цис-изомер в виде масла. m/е - 373 (m .) ..

ИК-спектр (СНС 1 ): 5,82 (кето, С=О); 5,67 (сложн. эфир С=О); 2192 (НН}М.

Рассчитано, Ж: С 70„75 H 8>371

И 3,75.

ЩР4

Найдено, 3: С 70 90; " 8 54;

И 3,69.

d,l-.фракции 225""245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 r (26 ) смеси цис-транс-изомеров, которые выделяют по описанной методике.

Из d,l"5,6,6à,7-тетрагидро- 1"окси-3". (5-фенил"2-пентилокси)бензо(с)хинолин"8(8Н)"она таким же способом получают следующие соединения: б 10

m/e - 347 (m+) . В спектре ЯМР .(СОС1, 60 МГц) отсутствует поглощение метила ацетатной группы и в

ИК-спектре отсутствует поглощение карбонила сложного эфира.

Аналогичным образом из соответст; вующих I-ацетокси производных получают следующие соединения: d,l"транс"

-5,6,6а ф 7,8,9,10,10ас1.-октагидро" 1,9-ди гид рокси-бр- мети л- 3- (5-фенил-2-пентилокси) бенэо- (с J-хинолин.

m/е - 395 (m+). После превращения в хлоргидрат получают. порошок; т.пл. 151-156 С. ИК-спектр (КВг):

3,00; 4,00;.(HN+-); 6,10 и 6,25 М.

Аналогично d С-транс-5,6,бай,7, 10,10адгексагидро-l-ацетокси-5-ме" тил"61 -метил-3-(2-гептилокси)бензо"(с)"хинолин-9(ОН)-он гидролизуют.до соответствующего 1-гидрокси-соединения; т .пл. 157- 160оС. m/е - 359 (m+) .

Рассчитано, 3: С 73,50; Н 9,25;

М 390.

Ъ УЗМ

Наидено, Ъ: С 73,16; Н 9,14;

М 3,85.

Пример 4. d 1-транс-5 6, ра fb 7,10,10acL-Гексагидро- 1"ацеток" си-3-(2-гептилокси)-5-бензоил-65-ме" тилбензо-$c)-хинолин-9(8Н)-он

К перемешиваемому продукту d,l"

-транс-5,6,ба 1ь 7,10,10aoL -гексагидро-l-ацетокси-69-метил-3-(2-гептилокси) бензо-(с)-хинолин"9(8Н)"ону (812 мг) в 2,5 мл пиридина добавляют

421 мл хлористого бенэоила в 5 мл хлороформа. Спустя 2 ч, реакционную смесь выливают на лед и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, оикарбона" том натрия, сушат (MgS04) и фильтруют до получения после концентрирования и кристаллизации иэ смеси эфир/

/петролейный эфир d,1"транс-5,6,6a1Ъ

7,l0,10ad "гексагидро-1-ацетокси"3"

"(2-гептилокси)5-бензоил-бф-метилбенэо"(с)-хинолин-9(8Н)«он; т.пл. 108"

110 С. m/е - 491 (m+).

В результате повторения этой процедуры при использовании эквивалентных количеств хлористого ацетила вместо хлористого бензоила и соответствующего бензо-|с)-хинолина получают следующее соединение: d,l"òðàíñ-5,6,6а Р 7,10, 10acL"гексагидро"1-ацет" окси-3"(2"гептилокси)-5-ацетил-6P" метилбвнзо-fcl-хинолин-9(8Н)-он. в/е - 433 (в+).

3S

Пример 3. 0,1-транс-5,6,, 4 Р7, 8,9, 10, 10а4-0ктагидро-1,9" ди- окси-б -метил-3 (2- гептилокси) бензо -(с)"хинолин.

Раствор 130 мг d,l-транс-5,6,бай 7 4в

8,9,10,10a d.-октагидро- 1-ацетокси-9-гидрокси-бф-метил-3-(2-гектилокси)бензо- (с 1-хинолина и 46 мг карбоната калия в 35 мл метанола перемеши" вают при комнатной температуре. Спустя 30 мин, реакционную смесь нейтра" лиэуют уксусной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют s эфире (100 мл), про" мывают последовательно водой (2x35 мл насыщенным раствором бикарбоната (1х3 мл), солевым раствором (1х40 мл), сушат (MgS04) и концентрируют при по- ниженном давлении до получения 96 мг

d l"транс-5,6,6а р 7,8,9, 10,10ad.-октагидро-1,9-дегидрокси-брметил-3"(2-гептилокси)бензо с -хинолина в виде аморфного твердого состояния; т.пл.

80-100 С (с разложением).

9 94064

d,1-транс-5,6,6а,7,10,10a d.-гексагидро- 1-ацетокси-3-(5-фенил"2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла m/å - 421 (m+).

Рассчитано, 4: С 74,08; Н 7,41;

М 3,32 °

Суй ) 4М

Найдено, 3: С 74,16> Н 7 59j

N 3?О.

d, l-цис-5,6,6а.ф7,10,10ар-гекса" 10 гидро-1- ацеток си" 3" (5-фенил- 2- пентилокси) бенэо-(с -хинолин-9 (8Н)-он в виде масла m/e - 421 (m+) ..

Рассчитано, 4: С 74,08; Н 7,41; ,N3 32 ° !5

Qgg" ß"

Найдено, б: С 74,04;.Н 7,49;

М 3,54, d,1-5,6,6а7-Тетрагидро- 1-окси-

-б-cL-метил-3-(5-фенил-2-пентил-оксй рв бенэо- (с 1-хинолин-9(8Н)-он превраща" ют в cl,0-транс-5,6,6аф,7,10,10а aL-гекс а гидро- 1- ац ето кси-6 - метио- 3- (5-фенил" 2-пентил-окси ) бензо- (с 3- -хинолин"9(8H)-он и 3, Р-цис" 5,6 „ба9,7, 10, 10a5" è

-гексагидро-l-ацетокси-ád.-метил-3-(5-фенил»2-пентилокси)-бенэо-(с)"хинолин-9 (,8Н )-он.

Изомерные продукты переводят в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получения солей.

Характеристики получения солей приведены в табл. 1, 9406

11

Пример 5 ° d,1-транс-5,6,6а,А 7,10,10а с1.-Гексагидро-1ацетокси-5-метил-69-метил" 3" (2-гептилокси)бензо-(с)-хинолин-9(8Н)-он, K перемешиваемому раствору 387 мг

d,1-транс-5,6,6а1Ъ 7,10,10ack-гексагидро- 1-ацетокси-6Р-метил-(2-гептилокси)бензо с)-хинолин-9(8Н)-она в 3 мл ацетонитрила, охлажденному до 15оС, добавляют 0,5 мл 373-ного формальде- 1в гида, а затем 100 мг цианоборгидрида.

Уксусную кислоту добавляют для поддержания рН до завершения реакции, что контролируют по исчезновению исходного материала на тонкослойной хро- g матограмме. Продукт выделяют следующим образом, К реакционной смеси добавляют воду и простой эфир, эфирный слой выделяют, а водный еще раэ экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют, сушат и выпаривают до получения нужного, d,Р-транс-5,6,6а Р 7,10,10acL-гексагидро-1"ацетокси-5"метил"6Р-метил-3-(2-гептилокси)-бензо-1с)-хи- у нолин-9(8Н)-она в виде масла.

Н ЯМР (60 ИГц, СОС1 ) демонстрирует характеристическое поглощение на 2,85 (ч/млн) для ) N=CH .

Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения:

d,1-транс-5,6,6а(Ь 7,10,10аА-гексагидро- 1 ацетокси-5-метил-3-(гептилокси)бензо- (с)-хинолин-9(8Н)-он в ви"

35 де масла;

d, 1-транс-5,6,6а 13 7,8,9, 10, 10ad»

-октагидро-1,9-диацетокси-5-метил"6p-метил- 3- (2- гептилокси) бенэо- 1с1-хинолин в виде масла. m/å - 445 (m ) ЯО

Кроме того, аналогичным образом получают следующие соединения (см. табл. 2)

R q. Б 7,-ЪЧ

3$

Рассчитано, ь: С 69,19; Н 7,47;

К 2,08.

С РЯННС1

Найдено, 3: С 68,72; Н 7,18; й27 °

Рассчитано, 4: С 74,80; Н 7,85; и 3,12, СЩНЗР4Н

46 12 найдено, Ф: С 74,66; Н 8,05; и 2,66. 69-75 С.

Рассчитано, 3: С 74,45; Н 7,64;

" 3,22. о,,и.

Найдено, 4: C 73,89; H 7,51;

И 3,04.

Пример 6. 4,1-транс-5,6,,6аf3

« 8,9,10,10a d."Октагидро- 1,9-дигидроокси-5-этил-6ф-метил-3"(2-гептилокси)бенэо-{ c)"õèíoëèí

К раствору 100 мл литийалюминийгидрида в 5 мл сухого тетрагидрофурана (охлажденного на бане лед/вода) по каплям добавляют раствор 90 мг

4, 1-транс-5,6,6а Р 7,8,9, 10, 10ас(,"окта" гидро-1,9-ди гидрокси-5-ацетил-6} ме" тил-3" (2-гептилокси)бензо- jc)-хинолина в 3 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем дают остыть до комнатной температуры.. Добавляют эквивалентные количества воды с последующим добавлением 3 н,-гидроокиси калия, получившийся осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме до получения нужного М-этилпроизводного в виде масла. m/е

- 375 (m ) .

Пример 7. d,k-транс-5,6,6а f3

7, 1 О, 1 Oad; Гекса гидро-1- ацетокси-6-и зобутирил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо- t с)-хинолин-9(8Н )-он

Раствор хлористого иэобутирила (114; 1,07 ммоль ) в хлороформе (20 мл ) постепенно добавляют при пере" мешивании к раствору Q,Я-транс-5,6,6аф

7,10,10aah-гексагидро- 1-ацетокси-3-(5-вменил-2-пентилокси)бенэо-(с)-хинолин-9(8Н)-она (450 мг; 1,07 ммоль)} в сухом пиридине (1,5 мл) при 0 С и в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и затем выливают в смесь лед/вода (50 мл).

Слой хлороформа. выделяют в водную фазу, экстрагируют хлороформом (2.х 20 мл) . Экстракты хлороформа соединяют и промывают 10 -ной соляной кислотой (2 х 10 мл), затем солевым раствором (1 х 10 мл) и затем сушат (,Му504) . После концентрирования хлороформового раствора s вакууме получают желтое масло, которое при стоянии отверждается. Растирание твердого продукта с гексаном дает белое кристаллическое вещество, которое выделяют фильтрованием и сушат (400 мг); тил-6ф-метил-9- метилен-3- (2" гептилокси)бензо- $c)-хинолин

Трииетилфенилфосфонийбромид (742 мг; 2,12 ммоль) добавляют к раствору гидрида натрия (0,95 г;

2,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 50оС. Затем реакционную смесь нагревают при 70 С в течение

3 ч, после чего добавляют d„l"транс"

-5,6,6аф 7,10, !Oats-гексагидро- 1-ацетокси-5-ацетил-6ф-метил-3-(2-гептилокси) бензо-Гс)-хинолин-9(8Н)-оН (0,858 г; 2,0 ммоль) в диметилсульфок" сиде (50 мл ). Реакционную смесь нагревают при 70ОС в течение ночи, затем охлаждают и выливают в смесь льда и воды, содержащей бикарбонат натрия (12,5 r). Водную смесь экстрагируют бензолом, сушат (Na 504) и выпаривают при пониженном давлении до полученно- . го сырого продукта. Его очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь гексан/бен« зол (l: 1) .

Пример 10. d,1-транс-5,6,6аф

7, 8,9, 10, !Оаэи= Окта гидро-1-окси-5-этил-9-гидроксиметил-69-метил-3" (2"

"гептилокси) бензо- (с)-хинолин

К раствору d,l-транс-5,6,6а(3

7,10,10a d--гексагидро-1-окси-5-аце тил-6(" метил"9-метилен-3- (2-гептилокси)бензо- с1-хинолина (0,855 г;

2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0 С добавляют по каплям 1М раствор диборана в тетрагидрофуране (комплекс боран-тетрагидрофуран) (6 мл).

После добавления реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем обрабатывают водой для разложения избытка гидрида.

Затем реакционную смесь нагревают до 50 С на водяной бане и добавляют

3-гидроокись натрия (3 мл), а затем по каплям добавляют 30 -ную перекись водорода (3 мл). После добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют кар" бонат калия (1,5 г) и выделяют тетрггидрофурановый слой. Водную фазу экстрагируют тетрагидрофураном (3х 10 мл), экстракты соединяют, сушат (MgSO ) и концентрируют до полу" чения продукта. Продукт очищ1ают с

I помощью хроматографической колонки с или ка гелем, и спользуя в качестве люента смесь эфир/гексан.

Пример 11 ° 4,1-5,6,6а,7-Тетра гидро- 1- (4-морФолинобути рил"

13 940646 14 т. пл. 128-129оС. Концентрирование фильтрата гексана дает 121 мг масла.

Пример 8. d 1-транс-5,6,6аф

7,8,9, 10,10ad-Октагидро-1,9р-диацетокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-пентилокси) бензо-(с 1-хи нолин

В атмосфере азота раствор d, l-транс-5, 6,6а ф 7,8,9, 10, !Оаэи-октагидро-1-ацетокси-9f2)- гидрокси-5-и зобутирил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо- !0

-1с)-хинолина (213 мг; 0,432 ммоль) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к взвеси литийалюминийгидрида (100 мг;

2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь пе- д ремешивают в течение ночи и затем добавляют воду (0,1 мл), 154-ный раствор гидроокиси натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл). Затем его отфильтровывают в атмосФере азота, и оставшийся 2О фильтрат промывают тетрагидрофураном (2 х 5 мл). Соединенный фильтрат и промывочный раствор концентрируют до красноватого масла (0,174 r). Масло растворяют в атмосфере азота в пири- 2ц дине (1 мл), и полученный раствор охлаждают до 0 С. Добавляют уксусный ангидрид (1 мл) при перемешивании к пиридиновому раствору, и реакционную смесь перемешивают в течение 30

30 мин при 0 С. Затем ее выливают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл) . Экстракты соединяют, промывают солевым раствором, сушат (MgS04) и концентрируют до корич" невого масла (184 мг). Масло быстро промывают азотом и хроматографируют на силикагеле (40 г), используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол/эфир (6:1). Собирают фракции по 10 мл каждан. Фракции 2-10 соединяют и концентрируют до масла (109 мг). m/å, — 521 (m ) .

Рассчитано, 4 С 73,67; Н 8,31;

)5!2,68.

3/485

Наидено, l: С 74,33; Н 8,89;

М2,23.

ЯН ЯРМ (60 МГц) С С@ 2ч/млн: 7,22 (-с. 5Н, ароматика1; 6,05 (д. 1Н, аро,матика); 5,90 (д, 1Н, ароматика); 4,90 (бс. 1Н); 4,30 (бс., 1H); 3,10 (д, 2Н, М-СН(7), 2 290(А2 2Н» N-СН1 ) i

2,М (Gc, 2Н); 2,40 и 2.15 (с. 6Н

2"CH -000); 1,85 (бс, 2(. Нм м 80)1

1,15 (м); 1,05 (д, 6H,Q ). 1,0-3,0

Н 2 )ерем., остальные протоны> .

Пример 9. d,l-транс-5,6,6а5

7, 10, 1Оаа - Гекса гидро-1-окси-5-аце46 16

Пример 13. 3,0-5,6,6а,7-Тетрагидро-1- (4-пиперидилбутирилокси )-бф" метил" 3- (5" Фенил" 2- пентилокси) бено- (с)-хинолин" 9(8Н)-он

При 25оС к раствору d,1 "5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидрокси-6-метил"3-(5-Фенил-2-пентилокси)бензо-Гсj-хи" нолин-9(8Н)-она (550 мл; 141 ммоль) в хлористом метилене (26 мл) добавляют хлоргидрат 4"й-пиперидил-масляную кислоту (291 мг; 1,41 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (3,19 мг;

1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем охлаждают до 0 C и отфильтровывают. После выпаривания фильтрата и тщательного растирания остатка с эфиром получают

800 мг d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-l-(4-И-пиперидилбутирилокси)-бф-метил-3"(5"фенил"2"пентилокси)бензо- (c )-хинолин-9(8Н) "она хлоргидрат в виде гигроскопического желтого продукта.

ИК-спектр (СНС13): 2 92; 4,14 (Н М = ); 5,69 (сл. эФир), 6, 00, 6,20 и 6,40 И.

Аналогичным образом хлоргидрат

d,1-транс-5,6,6а,7,8,9,10,10ад.-октагидро- 1-.(4"N-морфолинобутирилокси)-9-окси-бр-метил-3"(5-фенил-2-пентилокси)бензо-(с)"хинолина получают из

4-й"морфолиномасЪяной кислоты и

d,1-транс-5,6,6аф7,8,9,10,10ас{,октагидро- 1,9-дигидрокси-бр-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-fc )-хинолинд, ИК-спектр (КВг): 3,00; 3,75; 5,67 (сл. эфир, С=О ); 6, 15 и 6, 30 И

П р и N e р 14. с1 ф -7,10-Дигид ро-1-окси-3- (2- гептилокси) -6-метилбензо- (с)-хинолин-9 (8H )-она этиленкеталь

Раствор d,2-7,10-дигидро - l-,окси-3-(2-гептилокси)бензо-(с)-хинолин-9(8Н)-он"этилен-кеталь (371 мг;

1,0 ммоль) в эАире (50 мл) медленно добавляют к ледяному (охлажденному до температуры льда ) раствору метиллития (44 мг; 2,0 ммоль) в эфире 25 мл). Полученное таким образом

5-литий-б-метил-.производное растворяют в простом эфире и обрабатывают сухим кислородом до получения после фильтрования и выпаривания растворителя указанного соединения.

fl р и м е р 15. Общий способ получения солей хлористоводородной кислоты.

Избыток хлористого водорода пропускают через раствор соответствую15 9406 окси) -66-метил" 3- {2- гептилокси) бен" .

I зо- (с)-хинолин-9 (8Н) -оя

К раствору d, 1-5,6,6а, 7-тетрагидро-1-окси-69" метил- 3- (2- гептилокси) бензо-$c)-хинолин-9{8H)-она (0,51 г;

1,5 ммоль) в сухом метиленхлориде (25 мл) добавляют хлоргидрат 4-морфоли н- масля ной ки сло ты (О, 315 г;

1,5 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в в атмосфере азота. 0,1 M раствор дециклогексилкарбодиимида в хлористом метилене (12,5 мл; 1,5 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем ее фильтруют и выпаривают до получения указанного продукта, который очищают далее хроматографией на колонке с силика- гелем, Пример 12. d,1-транс-5,6,6аф

7,8,9, 10, 10acL-Октагидро- 1-(4-пиперидилбутирилокси)"9-окси-6ф-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-1с)-хинолина хлоргидрат

К раствору при 25оС d,l-транс-5,6,6аР-7,8,9, 10,10ав-октагидро-1,9-диокси-6 3-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо- fc)-хинолина (1,0 г;

2,53 имоль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют хлоргидрат 4-й-пи30 перидилмасляной кислоты (0,524 г, 2,53 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (0,373 r, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 6 ч затем охлаждают в течение 12 ч и фильтруют. Выпаривание фильтрата и растирание остатка с простым эфиром дает 1,3 r твердой солимонохлоргидрата.

ИК"спектр (КВг}: 2,95; 3,60 5,65 (слоиный эфир, C=O); 6,13 и 6,27 И

Препаративная тонкослойная хроматография части твердого соединения на силикагеле толщиной 0,5 мм и

10 -ном метанол/метилендихлориде в качестве элюента дает свободное осно- 4> вание -транс"5,6,6а Д,8,9,10,10ас{.-октагидро-1-(4-й-пиперидилбутирилокси)-9-окси-613-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо-(с)-хинолин.

ТМС

1H RHP (60 Н1ц) CgCp .3 (д.Z = 7HZ, С-3 метил боковой цепи);

1,25 {д, 1= 6,HZ 0"6 метил); 5,84 (с, два АгН) и 7, 16 (с, 5H), После обработки свободного основа55 ния избытком хлористого водорода в простом эфире получают дихлоргидрат в виде гигроскопического порошка.

17 94064 щего бензо"(с)-хинолина формул (<) или (II), а полученный осадок выделяют и перекристаллизовывают из соответствующего растворителя, например смеси метанол/простой эфир (1:10).

Таким образом.получают следующую соль:

d,О-транс-5,б,бар7,8,9,10,10а -октагидро-l"àöåòîêñè-9ф-гидрокси-6P"

-метил-3"(5-Фенил-2-пентилокси)бен" зо- (с)-хинолин; т.пл. 191- 193 С, >о 4/е - 437 (m ).

Рассчитано, Ф: С 68,48; Н 7,70; и 2,89.

С Щ),,НСР

Найдено, 1: С 68,42; Н 7,66;

И 2 96.

Получение исходных соединений.

2-Бром-5-фенилпентан.

К пятибромистому фосфору,,полученному добавлением бромида (9,0 r) 20 в хлористом метилене (10 мл) к трехбромистому фосфору (15,0 г) в хлористом метилене (15 мл) .при О С, добавляют 5-фенил-2-пентанол (812 r) в хлористом метилене при О С, Полученную zs смесь перемешивают в течение 2,5 ч при ОоС, и затем дают ей воэможность нагреться до комнатной температуры.

Добавляют 50 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч и выделяют слой зв хлористого метилена. Экстрагирование повторяют, и соединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Сконцент" з рированные и высушенные экстракты дают 12 4 г укаэанного продукта в виде светло-желтого масла.

ТЮ, ЯМР: о СВСФ,1,6 (д, 3, метил, I =

Ъ Щ

= 7HZ); 1,6"2,0 (М, 4, этилен

CDC1> 2,3-3,0 (д, Т, 2 бенэильный метилен) 1 3,74-4,2 (М, 1, метил);

6,9-7,4 (М, 5, ароматика) .

2- (3, 5-Ди метоксифенил) -5-фенил" пентан.

Раствор 1-бромпропилбензола (51,7 r) в эфире (234 мл) добавляют по каплям в течение 2 ч к смеси, кипящей с обратным холодильником, маг" ния (7,32 г) в эфире (78 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 мин, а затем прикапывают раствор 3,5"диметокси-ацетоФенона (50 г) в простои эфире (78 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакцию останавли. вают, добавляя насыщенный хлористый аммоний (234 мл), выделяют эфирный

6 18 слой, и водную фазу экстрагируют прос" тым эфиром (3 х 200 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения 81 г,масла, 40 г масла гид. рируют в смеси, содержащей этанол (300 мл), концентрированную соляную кислоту (2 мл ) и 54-ный палладий на угле (5 rj. Катализатор отфильтровывают и этанол удаляют под вакуум. Остаток перегоняют в вакууме, в результате чего получают 28 г 2-(3,5-ди" метоксифенил)-5-Фенилпентан; т.кип. при О, 125 мм рт. ст. 154- 159оС .

ЯМР: С 91 .25 (д .3 .СН ) 1 3 2

С2С93 (М, 4, этилен ); 2,2-2,9 (M, 3 бенэильный метилен); 3,45 (56, метокси);

6,2-6,7 (M, S3, ароматика); 7,2 (S 5, ароматика ) .

2- (3,5-Диоксифенил) -5-фенилпентон.

Смесь 2-(3,5-диметоксипентил)"5фенилпентан (22 г) и хлоргидрида пиридина (94 r) в атмосфере азота на1. гревают до 1904С в течение 2 ч при интенсивном перемешивании . Реакционную смесь охлаждают, растворяют в 6 н. соляной кислоте (200 мл) и разбавляют водой до 600 мл. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (4x100 мл), экстракты этилацетата сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения 24 г неочищенного продукта. Полученный продукт очищают хроматографически на силикагеле до получения 19,2 г 2-(3,5-дигидроксифенил)"5-фенилпентана в виде масла.

ЯМР: ™ 1,1 (д, 3, d. ìåòèë);

1,35"1,65 (M, 4, этилен); 2,2-2,8 (М, 3, бензильный метилен, метинил);

6,1-6,5 (M, 3, ароматика); 6,65 (бд, 92, гидроксид); 7-7,4 (М, 5, ароматика).

В соответствии с известными методиками получают перечисленные ниже соединения путем замещения соответствующего 1-бромпропилбензола на 1-бромалкилбензол.

2- (3,5-Диоксифенил)-б-фенилгексан:

ЯМРОС 1 1,1 .(д, 3, метил, = 7 cpS);

eDC93

1,0-1.,9 (М, 6 (СН 1) CHg)g-СН(СН )-Ат )1

2,2-2,8 (M, 3, бенэильный метилен, метинил); 6,0 (б.д. 2,. Фенольный ОН);

19 94064

6,2-6,4 (М, 3, ароматика); 7,1-7,4 (M, 5, ароматика) .

1- (3, 5-ди гидрокси фени л) -2" Фенилэтан-; т.пл. 76-77оС.

2-,(3,5-дигидроксифенил-4-фенил" бутан)"масло.

ЯМР: С )С 1-1,25 (д, метил); 1,45 3

2,0 (М, 2, метилен); 2,15-2,7 (И, 3, бензильный метилен, метинил); 6,3 (С, 3, ароматика); 6,85 (С, 2, гид" рокси-Q <0 перекрыв); 7, 1 (С, 5, аро" матика) .

1- (3,5-Диоксифенил)-2" метил-4-фе15 нилбутан

Раствор р-бутиллития (29 мл; 2, 2М) добавляют по каплям к 3,5-димет", оксибензилтрифосйонийбромиду (31,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при переао меши вании, и полученныи темно- красный раствор перемешивают в течение получаса. Бензилацетон (9,4 г) добав" ляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают s течение 12 ч. Затем ее доводят до рН 7, добавляя уксусную

25 кислоту и концентрируя ее при пониженном давлении, Остаток экстрагируют хлористым метиленом, и экстракт выпаривают до получения сырого 1-(3,5эо

"диметоксифенил )-2-метил" 4" фенил-1бутен в виде масла. Его очищают хро матографически на сияикагеле (400 г) и элюируют бензолом. Выход: 10 r в виде масла.

RHP: ™1,95 {C, 3), 2,3-3,1 (М, 4) 3,8 (С, б); 6,15 6,6 (М, 3);

7,1-7,5 (М, 6).

1- (3,5-Диметоксифенил) "2-метил-4-фенил-1-бутен (9,4 г), полученный таким образом, растворяют в этаноле (250 мл) и подвергают каталитическому гидрированию при 45 пси (3,16 атм) в присутствии палладия на угле (1 г, 45

104) и концентрированной соляной кислоты (1 мл). Выход 9,4 r 1-(3,5-диметоксифенил)-2-метил-4-фенилбутана в виде масла.

ЯМР: 0,9 (д); 3,1-35-1,95 (М, 3);

2,2-2,9 (М, 4); 3,75 (С, 6); 6,35 (C» 7,25 {C, 5}. Его демитилируют в соответствии с известной методикой до получения 1- (3,5-диоксифенил)-2-метил-4-фенилбутана.

3,5-Диметоксибензилтрифенилфосфонийбромид получают при кипячении с об- ратным холодильником смеси 3,5-диметоксибензилбромида (12 г) и трифенил6 20 фосфина (14,2 г), в ацетонитриле (200 мл) в течение 1 ч. Затеи реакционную смесь охлаждают, кристалличес. кий продукт выделяют фильтрованием, flpoMhlBBIoT простым эфиром и сушат (20 г); т.пл. 269-270 С.

2-Метил-2-(3,5-диоксифенил)-5-фенилпентан.

К раствору Гриньяровского реагента, полученному из 2-фенилбромэтана (5,5 г), магния (0,8 г) и сухого простого эфира (60 мл), добавляют раствор 2-метил..-2-(3,5"диметоксифенил)пропионитрила (2,75 г) в сухом эфире (20 мл). Эфир отгоняют и заменяют сухим бензолом (50 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем ее разлагают, осторожно обрабатывая разбавленной серной кислотой, и нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Затеи смесь экстрагируют простым эфиром, экстракт сушат (MgSO ) и концентрируют до масла. После дистилляции в вакууме получают 2"метил-2-(3,5-диметоксифенил)-5-фенил-3-пентанон; т.кип, 168 С (0,2 мм рт.ст.). Выход 2,32 г, 60 .

Полученный таким образом пентанон (58 г) растворяют в этаноле (400 мл) и обрабатывают боргидридом натрия (10 r) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, затем охлаждают и нейтра" лизуют 6 н. соляной кислотой, Этанол удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют простым эфиром.

Затем экстракт сушат (MgSO4) и концентрируют до получения 2-метил-2- 3,5-диметоксифенил)-5-фенил-3-пен-, танола в виде масла. Выход 52 r, 88/3

16 г пентанола помещают в эфир (100 мл) и подвергают взаимодействию с порошком калия (2,5 г) в эфире (200 мл). Добавляют сероуглерод (эквимолярное по отношению к калию коли" чество), и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Затеи добавляют метилиодид (9,0 г), и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч.

Полученную суспензию фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в этанол (150 мл), добавляют никель Ренея (25 г), и смесь кипятят в течение

18 ч, После выпаривания- спирта и пере" гонки остатка получают 2-метил-2 (3,5"диметоксифенил)-3"фенил-3-пентен.

21 . 94064

Производное пентена подвергают каталитическому гидрированию в соответствии с известной методикой, и полученный 2-метил-2-(3,5-диметоксифенил)

-5-фенил-3-пентан диметилируют до получения нужного продукта.

3,5-Дибензилоксиацетофенон.

За промежуток времени 1,5 ч метиллитий (53I мл; 2И раствора 1,06 моль) добавляют в атмосфере азота к быстро 1в перемешиваемому раствору 3,5-дибензилоксибензойной кислоты (175 г;

0,532 M) в простом эфире 250 мл тетрагидрофуране (1400 мл) при 15-20 С.

После дополнительного перемешивания 1д в течение 0,75 ч при 10- 15ОС медленно добавляют воду, поддерживая реакционную температуру ниже 2ОС. Водный слой выделяют и экстрагируют простым эфиром (3 х 250 мл). Органические.фа- зы соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия (4х300 мл}, сушат над сульфатом натрия .и концентрируют в вакууме до получения масла, которое медленно кристализуют из изо" пропилового эфира. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан до получения 104,7 г (593} нужного продукта, т.пл. 59-61 С.

Этил"3-(3,5-дибензилоксифенил)-про-3о тонат (реакция Виттига).

Смесь 3,5-дибензилоксиацетофенона (43,2 г; 0,13 моль) и карбэтоксимети-1лентрифенилфосфорана (90,5 г;

0,26 моль) нагревают в атмосфере asoта при 170ОС в течение 4 ч. Прозрач" ный расплав охлаждают до комнатной температуры, тщательно растирают с простым эфиром,и осадок трифенилфосфиноксида удаляют Фильтрованием. фильтрат концентрируют