Способ получения кортикостероидов

Способ получения кортикостероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е („)942601

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советсиик

Социалистическим

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.04. 79 (21) 2747303/23-04 (23) Приоритет - (32) 05. 04. 78 (31) 893631 (33) QIIA.

Опубликовано 07. 07. 82.Бюллетень М 25

Дата опубликования описания 09 . 07 .82 (51) М. Кл.

С 07 J 5/00//

A 61 K 31/57

Гееудеретеелеые кемктет

СССР пв делам кэебветеккй к етерыткй (53) УД1(547.689. ,6,07(088.8) Иностранцы

Майкл Маркс и Денис Дж. Кертед (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Синтекс (Ю.С.А1 Инк" (CИА) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДО8 к1 !

С=О

R — водород, линейный или раз" ветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или

g Ciiq-COR, 1О где OR á è ORÚ в,те Образуют

0H> туг

Ф

-О R4

-o где В 1 -У- С=О

15 или "CHYZ-, R — метил;

R - водород, линейный или развет вленный ацил с 2-6 атомами углерода, или R и OR 1) вместе4

-О,, с

-о" а5

Изобретение относится к способу получения кортикостероидов общей формулы

R4 - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода; где й4 имеет указанные значения, а R - линейная или разветвленная алкоксигруппэ с 1-4 атомами углерода, У вЂ” водород, метил, хлорметил, бромметил или группа CHIC(=0)R где

R - линейный или разветвленный алкил с 2-6 атомами углерода, Z - ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода, 94260

3 гидроксил, галоген, или Z и OR вместе

equi о Я

Сп ов

C=0

Рг зо 35

О где Д, R и имеют укаэанные выше значения, подвергают взаимодеиствию

4о с формальдегидо в присутствии основания и полученное соединение общей формулы I где R" - группа СН =LOR выделяют или обрабатывают водным раствором кислоты для получения соединений общей формулы I где R1- СОУ, У вЂ” метил, или воднйм раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы I,(ãäå R — СОУ, 1 а У вЂ” хлорметил или бромметил, которые в случае необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R СГНОИ (I!l) где И " щелочной или щелочноземельный 55 металл, а R имеет указанные значения для получения соединений общей форму-! лы 1, где R - СОУ, а У - группа где К4 и R имеют указанные значения, обладающих фармакологической актив1О ностью.

Известен способ получения с -метиленкарбонильных соединений, заключающийся в том,,что карбонильное соединение подвергают конденсации с формальдегидом в присутствии основа15 ния (1 ).

Использование i:çBåñòíîé реакции позволяет получать не описанные в литературе кортикостероиды общей фор" мулы 1. го

Цель изобретения — способ получения новых фармакологически активных кортикостероидов общей формулы I.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения кортикостеро.-25 идов общей формулы 1, заключающемся в том,. что соединение общей формулы

1 4

CH

СН2У, à Z. - галоген, или соединение общей формулы 1, где — СНУ2, а

7 и ОЙ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для получения соедине" ний общей формулы I, где R - CHEZ, а 2 - галоген, или соединение общей формулы I где R — СОУ, а У - водо1 род, подвергают взаимодействию с диаэометаном при температуре от 0 до

25 С, в течение 30 мин " 48 ч для получения соединения общей формулы 1, где Р - СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

Реакцию формальдегида с соединением общей формулы I I проводят в среде не реакционноспособно ro полярно го органического растворителя, обычно при температуре 60" 120ОС Предпочтительно в качестве растворителя используют протонные растворители, например водные растворы метанола, этанол и т.п..Хотя разнообразные основные катализаторы могут использоваться для промотирования присоединения карбонильных реагентов к соединениям общей формулы 1I, следует избегать использования оснований с низким значением рК, поскольку они могут вызывать нежелательные реакции в других положениях стероидных ядер. Бикарбонат натрия является наиболее предпочтительным основным катализатором для использования в этой реакции. Когда соединения формулы I реагируют с гипогалоидными кислотами, образуются соответствующие, обычно неустойчивые, но способные выделяться 21"гидроксигалогидрины. Такие соединения также легко дегидратируются с образованием предлагаемых соединений, в которых У - галоидметил. Замещение

21-а"галоида анионом щелочного или

5 9426 щелочноземельного карбоксилата в со« ответствующем растворителе приводит к получению 21-а-карбонового эфира.

При осуществлении реакции гидратации водный раствор органического

$ растворителя, содержащий 21-метиленовое соединение формулы I, и кислотный катализатор нагревают при температуре 20- 120 С, предпочтительно при

20-80О. Для проведения этой реакции 1О могут использоваться разнообразные кислотные катализаторы, например органические карбоновые кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п. 1$

В качестве органической карбоновой кислоты используют 704-ную муравьиную кислоту. Неорганические минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота и т.п., предпочтитель 2в но разбавленная серная кислота (100 HgSOg в воде) могут использоваться для катализирования реакции в том случае, когда У - метил в формуле 1.

8 реакции с использованием гипогало- у$ идной кислоты необязательно добавлять какие-либо другие каталитические соединения. Однако обычно гипогалоидную кислоту или раствор, генерирующий гипогалоидную кислоту, используют в при- о сутствии сильной минеральной кислоты, такой как 53"ный раствор серной кис лоты.

20-21-Дион-прегнадиены могут быть легко превращены в соединения Форму" 35 лы I, в которой У - метил, галометил или радикал "СН ОС(=ОН, в которой имеет ранее указанные значения, а 2. - гидроксил, в результате селективного восстановления С-21 кетогруппы. Предпочтительно такое восстановление осуществляют борогидридом натрия в протонном растворителе, таком как метанол, при 0-20 С.

Кортикостероиды общей формулы I характеризуются высокой эффективностью в качестве местных противовоспалительных агентов. Эти соединения обладают незначительной или совсем не обладают системной активностью. Несмотря на то, что такие системные эффекты, как адренальная атрофия, минералкортикоидные эффекты и коллаген, ные растройства, могут иметь место при применении больших дозировок соединений общей формулы 1 в течение

$$ продолжительного периода времени, благоприятное соотношение местной и системной активности .таких соединений

01 6 позвсц яет применять такие небольшие дозировки, что указанные системные эффекты сводятся к минимуму.

Пример 1. 6-альфа, 9 альФа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна-1,4-диен-3, 20-дион-17-21-метилортоацетат. а) смесь 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа, 21-тригидрок. си-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен"

-3,20-диона (1 r) и моногидрата паратолуолсульфокислоты (0,5 г) в триметилортоацетате (20 мл) и бенэоле (30 мл), медленно перегоняют (90 С, баня) с целью азеотропного удаления воды до тех пор, пока, согласно данным тонкослойной хроматографии, не обнаруживается отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток отрабатывают бензолом и Фильтруют. Полученное вещество выделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси метанол/хлористый метилен с образованием 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа"метилпрегна- 1,4-диен"3,20-дион-17,21-метил ортоацетата (0,42 г);

Ь) промежуточный 17,21 ортоацетат из стадии (а) (150 мг) растворяют в растворе этанола (10 мл) и водного

373-ного Формальдегида (2,5 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (50 мг) при 80 С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученный в результате осадок .собирают и промывают водой.

Сырой продукт подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (23 метанол/хлороформ) и выделяют соединение, которое идентифицируют как

21-метиленовый аддукт (75 мг), т.пл. 218-222оС из смеси ацетон/гексан.

Заменяя триметилортоацетат на триэтилортопропионат, получают 6 аль" фа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа, 2 l òðèгидрокси-16-альфа-метил"21-ме тиленпрегна"1,4-диен-3,20"дион-17,21-этил-ортопропионат, т.пл. 234-237 С, Заменяя ортоацетат (примера 1 а) на 6 альфа, 9 альфа-дифтор- ll-бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17;21ацетонид получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 18 альфа, 21 "тригидрокси" 16 альфа-метил" 21-метиленпрег942601 на-1,4-диен-3,20-дион-17,21-аце гонид, т.пл. 223-226 С (разл.) .

Пример 2. 6 альфа-9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа-17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпре гна" 1, 4" диен-3, 2 0-дне н- 16, 1 7- ацетонид-21-метиловый эфир.

Бикарбонат калия (250 мг ) добавляют в раствор б альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 10

2 1-тетрагидроксипрегна- 1,4-диен

3,20-дион-16,17-ацетонид-21-метиловому эфиру (250 мг) в этаноле (20 мл) и формалине (10 мл). Полученную смесь нагревают в атмосфере азота при 90lO0oC в течение 16 ч, после чего часть оастворителя удаляют выпариванием и добавляют воду. Сырой продукт фильтруют, сушат и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, про- 20 водя проявление дважды 3t-метанола в хлороформе, получают 115 мг продукта, т.пл. 235-242оС.

Аналогичным образом при использовании другого прегнадиен-21-алкилового эфира получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-21-тетрагидрокси-2 1-метиленпрегна" 1,4"диен-3,20"дион"16,17-ацетонид-21-тетрагидропиран-2-иловый эфир, т.пл, зо

208" 210оС, после вымораживания, т, пл. 280-285оС.

П ри ме р 3. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17-альфа-дигидрокси"16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен- з

-3,20,21-трион-17-ацетат .

Раствор б альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил" 21-метиленпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,21-метилорто- 4О ацетат (пример 1) 650 мг в 40 мл 50 водного раствора уксусной кислоты нагревают при 90 С в течение 1 ч в атмосфере азота. После выпаривания основной части уксусной кислоты добавля45 ют воду и смесь охлаждают на льду.

Полученный твердый сырой продукт собирают, промывают водой и сушат в вакууме. Это вещество подвергают препаративной тонкослойной хроматографии 10 элюируя системой 2,54 метанол-хлороформ. После перекристаллизации вещества из смеси ацетон- гексан получают

370 мг продуктр (т.пл. 300оС).

Заменяя 17,21-ортоацетат на 16-меS5 тил-17,21-ацетонид (пример 2) получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа-дигидрокси 16 альфа-21-ди- метилпрегна-1,4-диен-3,2U- rp oe, т.пл, 189-193 С.

Пример 4. б альфа, 9 альфа-дифтор-1! бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21 метилпрегна",1,4-диена-3,20,21-трион-16,17-ацетонид.

6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21 метиленпрегна 1,4-диен-3,20-дион- 16,17-ацетонид-2 1-тетрагидропиран-2-иловый эфир (40 мг) растворяют в этаноле (5 мл ) и добавляют 20 мг моногидрата пара"толуолсульфокислоты.

После часового перемешивания при комнатной темпера туре добавляют воду и удаляют этанол вакуумной дистилляцией.

Сырой продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (12 ацетона в бензоле), получают 10 мг чистого продукта (т.пл. 299-301 С).

О

Указанное выше соединение также получают при использовании б альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1,4"диен-3,20-дион-16,17 ацетонид-21-алкила или циклогетероалкиловых эфиров (пример 2).

Пример 5. 21а-хлор-б альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа-дигидрокси 16 альфа-21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20, 21-трион-17 ацетат.

Свежеприготовленную смесь 5%. водного раствора гипохлорита натрия (1 мл), трет.-бутанола (2 мл) и 1 н. серной кислоты (2 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-1 l бета, 17 альфа-21-три гидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпре гна 1,4-диен- 3, 20-дион-17,21-метилортоацетата (125 мг) в трет,-бутаноле (3 мл) . Через 10 мин добавляют воду и полученный продукт отфильтровывают и сушат. После препаративной тонкослойной хроматографии (двойное проявление в смеси 12,5i ацетона в бензоле ) получают 48 мг чистого

21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа-дигидрокси- 16 альфа, 21 диметилпрегна 1,4-диен-3,20,21-трион-17 ацетата, т.пл. 260-261 С.

Замена ортоацетата на 16,17-ацетонид приводит к получению 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа" 11 бета, 16 альфа, 17 альфа"тригидрокси-21"метилпрегна- 1,4-диен-3,20,2 1-трион- 16,17-аиетонида, т.пл. 228-233оС (разл.).

9 9426

Замена 17,21-ортоацетата на 17,21"ацетонид примера 1 приводит к получению 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-ди гидрокси"16,2 l-диметилпрегна-1,4-диен" 3,20,21- 5 триона, т.пл. 206-207 С.

Пример 6. 21а-бром-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-. дигидрокси" 16 альфа-21-диметилпрегна- 1,4-диен"3,20,21-трион- 17-ацетат. 1О

N-бромсукцинимид (239 мг) в третбутаноле (15 мл) и водном растворе

1 н. серной кислоты (12 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 эльфа, 21-тригидоок- !5 си- 16-альфа" метил-21-метиленпрегна- 16,4-диен-3,20-дион- 17,21-метил ортоацетата (пример 1) в трет. бутаноле (15 мл). Через 10 мин добавляют воду (200 мл) и после охлаждения отфильт- gp ровывают сырой продукт. Его очищают препаративной тонкослойной хроматографией (проявляя дважды в среде 23 метанола в хлороформе), после чего перекристаллизовывают иэ смеси ацетон/гек-у сан, т.пл. 232-234 С (разл.) .

Пример 7. 1а-хлор-б-альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бетон, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна- 1,4-диен-3,20-дион-17-ацетат, эпимер В.

К 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17-альфа-дигидрокси" 16 альфа, 21-диметилпрегна 1,4-диен-3,20,2 1-трион- 17-ацетату (155 мг) (пример 6) в смеси хлористый метиленметанол (2:1,15 мл) при -20 С добавляют боргидрид натрия (5 мг) в метано-. ле (1 мл), время реакции 30 мин. После добавления нескольких капель уксусной

40 кислоты для разрушения избытка реа. гента растворители удаляют дистилляцией и остаток переносят в этилацетат. После промывания водой и сушки раствора растворитель удаляют. Чис4$ тое соединение получают препаративной тонкослойной хроматографией (44 метанола в хлороформе), т.пл. 242-244 С (разл,).

Аналогичным образом, используя

3,20,21-трионы примеров 4-.7, получают гледующие соединения:

6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси- !6 альфа"21-диметилпре гна- l, 4-диен-3, 20-ди", он- 17-ацетат, эпимер В, т.пл. 232236 С, после вымораживания, т.пл.

261-267оС.

01 10

6 .вльфа, 9 альфа-дифтор-11 бета-16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегнана 1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонид, т.пл. 234-238 С и

6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тригидрокси-!6,21"диметилпрегна-1,4-диен-3,20дион. Эпимер А, т.пл. 214-218 С. Эпимер В, т.пл. 196-197 С.

Пример 8. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17,21а-тригидрокси-16 альфа-21-диметилпрегна- t, 4 -диен-3,20, 21 "трион-!7,21а"бис-ацетат.

Ацетат натрия (250 мг) добавляют к раствору 2la-бром" 17-ацетокси соединения примера 6 (140 мг) в диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После разбавления водой продукт экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой, сушат сульфатом натрия и удаляют растворитель вакуумной дистилляцией. Чистое соединение (20 мг) получают тонкослойной хроматографией остатка, трижды элюируют 3,54 метанола в хлороформе, после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон"гексан, т.пл. 240"242 С (разл.).

Пример 9. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- ll бета, 17 альфа-, 21-три гидрокси-16 альфа, 21-диметил- прегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-бисацетат.

Эпимер В. 2la-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна, 1,4-диен-3,20-дион-17-ацетат (130 мг) из примера 7 растворяют в смеси пиридина (4 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Через час добавляют ледяную воду и осажденный продукт промывают и сушат. Полученный материал очищают препаративной тонкослойной хроматографией (1,5л,метанола в хлороформе), т.пл. 224-229 С.

Аналогичным образом, используя эфиры, описанные в примере 7, получают следующие соединения:

6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна" l, 4-диен-3,20-д он-17,21-бис-ацетат. Эпимер В, т.пл.237239оС, и 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21 "метилпре гна-1,4-диен-3,20-дион- 16, 17" ацетат-21-ацетат.

Эпимер А, т.пл. 288-293оС и эпимер В, 9426

11 т. пл. 193-197 С, после выморажи вания т.пл. 240-242 С °

Пример 10. 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа, 21, 2 lа-тетрагидрокси-16 альфа-, 2 1"диметилпрегна- 1,4-диен-3,20-дион, 21-метил-ортоацетат-21а-ацетат. а) флуметаэон (1 г) нагревают с и"толуолсульфокислотой (300 мг} и триметилертоацетатом {20 мл) в растворе 1О бензола, как описано в примере 1, получают чистый 6 альфа, 9 альфа-ди. Фтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетат с

853 выходом.

Ь) 6 альфа, 9 альфа-дифтор- ll бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диоМ-17,21-метил ортоацетат (820 мг) и го бикарбонат натрия (400 мг) в метаноле (50 мл) и формалине (50 мл) нагревают при 65оС в течение 12 ч.

Добавляют воду и большую часть метанола удаляют. Сырой твердый продукт от- 25

Фильтровывают и сушат. Полученный

6 альфа, 9 альфа-дифтор- ll-бета, 17 альфа, 21,21а-тетрагидрокси-16 альфа, 21"диметилпрегна- 1,4-диен-3,20"дион" 17,21"метилортоацетат очищают Зр препаративной тонкослойной хроматографией (3> метанола в хлороформе, двойное проявление) и перекристаллизацией из смеси ацетон/гексан, т.пл. 293296 С.

35 с) 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21,2 la-тетрагидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метил-ортоацетат (175 мг) обрабатывают в течение 15 ч 4 уксусным ангидридом (1 мл) в пиридине (5 мл). .Реакционную смесь выливают в воду и экст ра ги руют этилацет атом.

Полученный экстракт. сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют выпариванием, продукт получают препаративной тонкослойной хроматографией в

3 "ном метаноле в хлороформе, тройное проявление, т.пл. 178- 184оС.

Il р и м е р ll. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-три50 гидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен»3,20-дион-17, 21-метилортоацетат (Эпимер А).

Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси55

- 16 альфа, 21"диметилпрегна- 1,4- диен-3,20-диона (Эпимер А), 190 мг (пример 7) и моногидрата пара-толуол0l 12 сульфокислоты {40 мг} в триметил ортоацетате (lO мл) и бенэоле (30 мл) медленно перегоняют (баня, 75 C) с целью азеотропной отгонки воды до тех пор, пока тонкослойный хроматографический анализ не показал, что реакция завершилась. Большую часть оставшегося растворителя затем удаляют вакуумной дистилляцией. К остатку добавляют этилацетат и раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и затем водой. После сушки раствора сульфатом натрия и выпариванием досуха сырой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (33 метанол в хлороформе), после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 100 мг желаемого продукта, т ° пл. 210-211 С.

Пример 12. 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17-ацетат (Эпимер Л).

Раствор триэтилхлорида (400 мг) в хлористом метилене (5 мл) добавляют к 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-т ри гид рокси 16 альфа, 21-ди мети лпре гна- 1, 4-диен- 3, 20-дион-17,21-метил ортоацетату (Эпимер 8) (110 мл, пример 11). После нагревания при 40ОC в течение 1 ч растворитель удаляют, остаток наносят на пластины для тонкослойной хроматографии и дважды проявляют в 23 метаноле в хлороформе. Полученный очищенный продукт перекристаплизовывают из смеси ацетон/гексан, т.пл. 243-246ОС.

Аналогичным образом, используя

21-метил- 17,21-ортоэфир, описанный в примере 12, получают, 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа-.дигидрокси" 16 альфа, 21-диметилпрегна" l,4-диен-3,20-дион-17-пропионат, т.пл. 225-227оС.

Il р и м е р 13. 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна-, 1,4-диен-3,20-дион 16,17-ацетонид. а) Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа:

21-тетрагидрокси"21"метил-прегна- 1,4-диен-3,20-дион- 16,17-ацетонида (123 мг) в пиридине (3 мл) обрабатывают метансульфонил хлоридом (0,1 мл) при ООС. Через 10 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный

6 где OR

13 9426 раствор сырого 21-мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна- 1,4-диен-3,20-дион- 16,17-ацетонида промывают ледяной водой, сушат сульфатом натрия и перегоняют в вакууме, получая твердый остаток.

Ь) Хлористый литий (500 мг) до" бавляют к раствору 21-мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 1в

17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонида в диметилформамиде (5 мп). После нагревания в течение 2 ч при 130ОС некоторое количество диметилформамида !5 удаляют дистилляцией и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученный продукт фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, образовавшуюся смесь С-21 эпимеров разделяют препаративной тонкослойной хроматографией (153 ацетон в бензоле), получа-— ют 44 мг эпимера В., т.пл. 300 С . (разл.) и 47 мг эпиме ра А, т. пл. 300о С (разл.) .

Пример 14. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17-альфа" три гид рокси" 21" метилп ре гна-1, 4-диен-3,20,21=трион-16, 17-ацетонид.

В 200 мл колбе нагревают при 100 С в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 1 ч 470 мг б альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа" три гидрокси-пре гна-1,4-диен-3,20-дион" 21-альдегидгидрата, выделяющийся свободный альдегид обрабатывают

З5 !

00 мл сухого эфира при комнатной температуре и добавляют 25 мл раствора диаэометана в эфире, полученного из 0,5 г j4-нитрозо-М-метилмочевины.

4О

Полученный раствор перемешивают в течение двух дней. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллиэовывают трижды из смеси ацетонгексан, получают 200 мг чистого продукта, т.пл. 299-301 С.

Формула изобретения

Способ получения кортикостероидов общей формулы

01 14 где Ы вЂ” У-С=О или СНУ2;

82- метил;

Q - водород, линейный или разветвленный ацил с 2-6 атомами углерода, или R и 01

-0 В

1, б вместе — 0 В

R4 - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода; водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или Й"СН =Саа

Ь и Ок- вместе образуют — 0 R ф б

С вЂ” О К5 где В4 имеет указанные значения;

R — линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;

У - водород, метил, хпорметил, бромметил или -CHIC(=0 )R, где R линейный или разветвленный, алкил с 2-6 атомами углерода;

7.- ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода, гидроксил, галоген, или Z

-0 В4 б и OR вместе g где R4 и R5 имеJ

-о к ют указанные значения, отличающийся тем, что соединение общей формулы

CH oK г

C=0

ОЕ ег

В !

С=О

F где R, R и R6 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом в присутствии основания и полученное соединение общей формулы .1, где R" - группа СН =СОК выделяют

6 или обрабатывают водным раствором кис- лоты для.получения соединений общей

942601

15 формулы I где R< -СОУ, где У -метил, или водным раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1, где R - СОУ, а У - хлорметил или бромметил, которые в случае необ- g ходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы !11

R7 СООМ где М - щелочной или щелочноземельный металл, а R имеет указанные значения1о для получения соединений общей форму" лы I где й" - СОУ, а У - группа

-СН OC(=0 )R, где R t имеет указанные

9. значения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для полу- 1s чения соединений общей формулы 1, где R " СНУ1, à Z. " гидроксил, ко1 торые выделяют или обрабатывают карбоновой кислотой, хлорангидридом или ангидридам ее для получения соедине- gp ний общей формулы I, где R" - СНУ2., а 2. - ацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоновой кислоты, галогенидом щелочного или щелочноземельного металла для получения соединений общей формулы I, где Й - СН2У, à Z- галоген, или соединение общей формулы 1, где У"—

СНУ ., à 2. и О И имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для получения соединений общей формулы I, где Р";СНУ2, а 2 - галоген, или соединение общей формулы I, где R" - СОУ, а У - водород, подвергают взаимодействию с диазометаном при температуре 0-25 С в течение 30 мин48 ч для получения соединения общей формулы ?, где и - СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 807.

Составитель Т. Левашова

Редактор A. Фролова Техред Ж. Кастелевич» КоРректор М. Демчик

Заказ 8 /53 Тираж 3 8 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москвад (-35 Раушская наб.z д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,