Способ получения производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ОП ИСАНИЕ изовеитиния
К ПАТЕНТУ
Саеоз Сов етскнк
Социал нстмчеекмк
Республик
< 953981 (Â1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31. 08. 78 (21) 2480912/
/2654602/23-04 (23) Приоритет 170577 (32) 17 05 ° 76 (51) М; Кл
С 07 0 221/06//
A 61 К 31/47
Геаудерстееееый пемитет
CCCP во алел изебретееий и етерытий (31) 687332 ...,(33) СщА ь, Опубликовано 23.08.82. Бюллетень яе 31 (53) УДК547.836 .3.07(088.8) Дата опубликования описания 23.08.82 (72) Авторы изобретения
Иностранец
Майкл Росс Джонсон
{СЯА) Иностранная фирма
"Пфайзер Инк" (7l).Заявитель
ЫБЛя5:-"Ы "ь
{СЫ) (54) спосов получения пРоизВоДных Бензо(с)ХИИОЛИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ
СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ
2 где R — атом водорода или С -C 1 1
-алкил;
R или R — атом водорода или метил;
Z-М вЂ” С -Ст-алкокси, С4-,С -ал4 килоксифенил или алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами. то
Известно восстановление ненасыщенных кетонов до насыщенных литием в жидком аммиаке при 33-76 С (1) .
Известно восстановление циклических кетонов боргидридами металлов до
Изобретение относится к получению соответствующих спиртов. Реакцию, новых производных бензо(с)-хинолинов как правило, проводят. в органическом общей формулы растворителе, например в тетрагидрофуране, в спирте w других раствори5 телях йри комнатной температуре или
ЖОЩ нагревании (2), а также при охлаждении f3). ьа Q 1 Цель изобретения - р*аработка на основе известного метода способа полуб
to чения новых производных бензо(с)-хи1
0) нолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают анальгезическими. свойствами.
Поставленная цель достигается спо-. собом получения производных бензо(с)-
-хинолинов формуЛы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы
95398 где R), К2, R и Z W имеют приведенные зйачения, подвергают восстановлению щелочным металлом в жидком аммиаке и полученное соединение общей формулы g 5 (III)
10 где К, R, Rg u Z-W имеют приведенные значейия, подвергают ацилированию а затем восстанавливают боргидридом металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой.
Целевые продукты выделяют в виде солей с такими кислотами, как хлори- стоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная или в виде цитрата, ацетата, сульфосалицилата, тартрата, гликолата, малоната, малеата, фумарата, малата, 2-гидрокси-3-нафтолата, памоата, салицилата, стеарата, фталата, сукцината, глюконата, манделата, лактата или метансульфочата..
Восстановление соединения общей
Ьормулы II осуществляют щелочным металлом, например литием в жидком аммиаке при 35-80 С.
Полученное соединение общей формулы III после ацилирования восстанавливают, предпочтительно боргидридом натрия, в качестве растворителей используют метанол, этанол или воду и реакцию ведут при 0-30 С.
Для повышения селективности реак40 цию можно проводить при пониженных температурах, вплоть до -70 С. Более высокие температуры способствуют деаце. тилированию и взаимодействию боргидрида с растворителем.
Анальзические свойства предлагаемых соединений определяют по тестам термического ноцицептивного раздражения, например прижигания хвоста у мышей, или по химическому ноцицептив-. ному раздражению, например измерению способности соединений подавлять болевой синдром у мышей, индуцированный с помощью фенилбензохинонового ирританта. Методика тестовых испытаний следующая.
Тесты термического ноцицептивного раздражения.
1 4 а) испытание анальгезического действия на мышей с помощью горячей пластины.
К лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 3,1 мм, являющуюся регулируемым источником тепла. 250-ваттный инфракрасный рефлектор помещают снизу алюминиевой пластины. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины 57 С. Каждую мышь помещают в стеклянный цилиндр, основанием которого служит алюминиевая пластина, а отсчет времени начинают с момента, когда лапки мыши коснутся пластины, Спустя 0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением наблюдают за первыми конвульсивными движениями одной или обеих задних лапок или до установления 10-секундного интервала между этими движениями. Доза морфина составляет МРЕуо 4-4,5 мг/кг.
МРЕ(МВЭ) — максимальный возможный эффект. б) испытание анальгезического действия на мышей по взмахам их хвостов.
Используют регулируемую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост.
Каждую мышь помещают в металлический цилиндр так, чтобы ее хвост высовы вался из одного конца цилиндра. Цилиндр этот устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся источником тепла. В начале испытания удаляют алюминиевый экран над лампой, позволяя пучку света проходить через щель и фокусируя его на кончике хвоста. Одновременно включают таймер, определяют время возникновения конвульсивного движения хвоста. Мыши, не подвергавшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя 3-4 с после экспозиции света лампы. Максимальный срок для защиты составляет
10 с. Каждую мышь подверагют испытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составляет МВЭ > 3,2-5,6 мг/кг
Тесты химического ноцицептивного раздражения.
Подавление болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном, Группы, состоящие из 5-ти мышей, предварительно обрабатывают путем подкожного или орального введения физиологическим раствором морфина, кодеина или
3981
С помощью описанных методов определяют анальгезирующую активность некоторых предлагаемых и известных соединений.
Янальгезирующая активность, выраженная в единицах МВЭ, т. е. доза, при которой достигается половина возможного максимального эффекта, приведена в табл, 1. где PBQ — фенилбензохинон — возбудитель болевого синдрома; TF — метод конвульсии хвоста; HP — метод горячей пластины (с =
9; р . — ОН).
Возможность использования этих соединений в качестве препаратов, снижающих давление, определялась у крыс и собак, у которых давление было повышено искусственным способом, до ста
35 тической величины при оральном введении препарата в указанных дозах.
Их активность в качестве транквилизаторов определяют при оральном введении крысам дозами 0,01-50 мг/кг по соответствующему снижению спонтанной моторной активности. Дневная доза для млекопитающих составляет 0,01
100 мг/кг.
Использование этих соединений при борьое с глаукомой, по-видимому, связано с их способностью снижать внутриглазное давление. Их действие на
5 .95 тестового соединения. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении) каждую группу подвергают внутрибрюшинной инъекции фенилбензохинона, который, как известно, вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин после инъекции возбудителя мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введенного препарата в дозе
МВЭ на подавление конвульсивных со" кращений.
Результаты описанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (i МВЭ). МВЭ для каждой группы статистически сопоставляют с 4 МВЭ контрольного и предвари" тельно обработанного животного. i MB3 вычисляется следующим образом:
Тестовое время
4 МВЭ
Время отсечки контрольное время х 100 контрольное время
l0 !
5 го
30 внутриглазное давление определяют по тестам на собаках. Испытуемый препарат вводят в глаз собаки в виде раствора систематически или в различные промежутки времени, после чего глаз анестезируют введением хлоргидрата тетрацина (1/2 -ный, 2 капли). Спустя несколько минут после такой местной анестезии, измеряют внутриглазное давление механическим тонометром.
Испытываемое соединение обычно использовали в виде раствора, например следующего: испытуемый препарат 1 мг, этанол 0,05 мл, туин 80 (полиоксиалкиленовое производное сорбитанмонсо-,. леата) и физиологический раствор (до
1 мл) или в виде более концентрированного раствора, где ингредиенты присутствуют в количестве 10 мг, 0,010 мл, 100 мг и 1 мл соответственно.
Для людей можно использовать концентрации препарата от 0,01 до
10 мг/кг.
Активность соединений в качестве диуретиков определялась на крысах.
Для использования соединений в качестве анальгезирующих средств применя- . лись те же дозы.
Пример 1. d 1-5,6,6а,7,10, 10а-Гексагидро-1-гидрокси-6 Р -метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он.
Суспензию d,l-5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидроксй-6 Я -метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(BH)-она (1,0 г, 2,91 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют через дополнительную воронку в интенсивно перемешивае4 ый раствор лития .(0,1 r) в жидком аммиаке (75 мл, перегнанный через таблетки гидроокиси калия). Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем твердый хлорис-. тый аммоний добавляют для уничтожения синего цвета. Избыточному количеству аммония дают возможность испариться
I и остаток выливают в воду (100 мл) и этилацетат (50 мл). Слой этилацетата отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Соединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат (MgS0g) и концентрируют при пониженном давлении до получения коричневого полужидкого продукта (1,35 г). Тщательное растирание маслянистого продукта в смеси пентан и эфир (1:1) приводит к получению свет95398! ло-коричневого твердого вещества (0,884 г), т. пл. 130-138 С.
Указанную процедуру повторяют, используя 1,84 г (5,36 ммоль) бензо(с)-хинолин-9-он-реагента,,0,184 глития,, 140 мл жидкого аммония и 45 мл тетрагидрофурана. Остаток (2,1 г), оставшийся после выпаривания аммония, растворяют в бензоле и вводят в хроматографическую колонку (3,8 х 61 см) с силикагелем (250 г). Колонку промывают объемом дегазированного бензола, равным объему колонки, и затем 1700 мл дегазированной смеси бензол — эфир (9:1); Продолжение элюирования !5 (1100 мл) приводит к получению яркокрасного элюента, который концентрируют до светло-пурпурного твердого соединения (580 г) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол - 20 эфир (1:1). Получают 370 мг твердо
ro соединения с т. пл. 154-156"С. Его хранят в атмосфере азота в темноте.
Выделенное вещество представляет собой смесь цис- и транс-изомеров целевого 25 соединения; m/е-345 (m+).
Пример 2. Изомерные 5,6,6а, 7,10,10а-гексагидро-!-ацетокси-б (3-метил-3-(2-гептилокси)бензо(-с)-хинолин щ
-9(8Н)-сны.
2,2 мл пиридина добавляют к суспензии 5,6,6а,7,10,10а-гексагидро-1-гидрокси-6 -метил-3-(2-гептилокси)бензо (с) -хинолин-9(8Н) -она (222 мг, 0,642 ммоль) в уксусном ангидриде (2,2 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной темпераутре и затем выливают в лед (50 мл). Смолу выделяют и экст- о рагируют эфиром (3 х 50 мл) и соединенные экстракты промывают сначала водой (4 х 50 мл), а затем солевым раствором (1 х 60 мл). Полученный экстракт сушат (MgS04) и выпаривают 4> при пониженном давлении до получения красного масла (250 мг).
Масло растворяют в минимальном количестве горячего эфира и вводят в колонку с силикагелем (45 r), уплотненную и промытую смесью пентан эфир (3:1). Колонку промывают смесью пентан - эфир (3 х 1,200 мл). Элюирование продолжают и собирают фракции по 10 мл каждая. Фракции 22-32 соеди- >5 няют и концентрируют до получения пенообразного соединения (113,5 мг), которое кристаллизуют из петролейного эфира в виде белых кристаллов, т. пл.
112-114 С.
Фракции 33-35 также соединяют и концентрируют до пенообразного соединения (89,7 мг), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира в виде белых кристаллов, т. пл. 7882 С.
Продукты являются изомерными моноацетилированными соединениями.
Пример 3 d 1-5,6,6а 7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-6 Р -метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 (5H)-он.
Повторяют процедуру примера 1, однако используют удвоенное количество реагентов. Полученный продукт 22,2 г затем непосредственно ацетилируют по методике примера 2, в результате чего получают 2,35 г ацетилированного продукта. Этот продукт тщательно перетирают в смесь пентан — эфир (3:1) до получения рыжевато-коричневого твердого вещества (905 мг), которое при дальнейшей перекристаллизации из этанола дает 404 мг светло-коричневых кристаллов с т. пл. 112-113,5 С.
Маточные растворы, из которых были выделены упомянутые соединения, объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в минимальном количестве смеси бензол — эфир — хлористый метилен (1:1:1) и вводят s колонку с силикагелем (765 г), элюированную смесью петролейный эфир — простой эфир (3:1). Вначале элюирование осущес твляют 2-мя л смеси петролейный эфир — простой эфир (3:1), а затем
1,5 л смеси петролейный эфир - эфир (2:1) и 2 л смеси петролейный эфир эфир (l 1). Фракции 2-11 (по 50 мл каждая) элюата из системы растворителя 1:1 собирают и концентрируют при пониженном давлении до получения пенообразного продукта (496 мг).
После перекристаллизации из петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 100-113 C (410 мл). После перекристаллизации из смеси этанол вода (1:1) получают d,1-транс-5,6,6 7,10,10а-гексагидро-!-ацетокси-б P-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он с т. пл. 1!1-112 С;
m/е-387 (m+) .
Элементный анализ.
Вычислено, 4: С 71,629; H 8,58;
N 3,61. 23 Н33 йО .
953981
Найдено, 1: С 70,95; Н 8,64;
N 3,58.
Фракции 12-18 и 19-27 по 50 мл каждая собирают и концентрируют до получения соответственно 273 мл и
208 мл ацетилированного продукта.
Кристаллизация остатка фракций 19-27 из петролейного эфира приводит к получению белых кристаллов (119 мг) с т. пл. 84-88 С. После перекристаллио зации из смеси этилацетат — гексан (1:10) получают d,l-цис -5,6,6g, 7
10,10à P — гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси)-6 Р -метилбензо(с)—
-хинолин-9(8Н)-он с т. пл. 84-86 С.
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 71,29; Н 8,58;
N 3,61.
C 23 33 04 с Найдено, Ф: С 71,05; Н 8,48;
2О
N 3,56.
Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения: 25
d, l -транс-5,6,ба P,7,10,10ñÑ -Гекса гидро-1-ацетокси-6Р -метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо(с) -хинолин-9 (8Н)-он, т. пл. 80-82 С; m/е-435 (и; ) .
Элементный анализ.
Вычислено, б: С 74,45; Н 7,64;
3,22.
С 7 Н33 NOP .
Найдено, б: С 74,43; Н 7,73;
N 3,38.
d,1-цис-5,6,6а 3,7,10,10à9 -Гексагидро-1-ацетокси-6j3-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо(с) -хинолин-9(8Н)-он, т.пл. 172-176 С в виде хлоргид0
4в рата, полученного из смеси ацетонэфир.
Элементный анализ.
Вычислено, С 68,71; H 7,26;
N 2,97.
Си-7Н 33МО,1 НС1
Найдено, : С 68,86; Н 7,16; и 2,97.
d,l-транс-5,6,6а Р,7,10,10aoG -Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-63-пропилбензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, т. пл. 79-80 С; m/е - 463 (m+).
4,1-цис-5,6,ба 3,7,10,10а -Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-6)-пропилбензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, т. пл. 144-146ОC в виде соли НС1; m/е-463 (ш+).
l0
d-цис-5, b,6àä 7, 10, l Oatl-Гексагидро-1-ацетокси-3 -(5-Фенья-2-пентилокси 1
-6 -метилбензо(с) -хинолин -9(8H) -он о
Э т. пл. 90-94 C (с разложением) в виде соли хлористоводородной кислоты; (<) p = +22,8 (с = 0,31 СНЗОН);
m/å-435 (m ).
Элементный анализ.
Вычислено, б: С 168,71;Н 7,26;
N 2,96.
С„Н33ИО НС
Найдено, : С 69,24; Н 7,30;
N 3,01.
d-транс-5,6,6а,7,10,10аР-Окси-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-.
-б -метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. пл. 90-95ОС (с разложением) в виде соли хлористоводородной кислоты; (жЯ =- 178,46 (с = 0,13, СН ОН); и1/е435 (m+) .
Элементный анализ.
Выислено, 3: С 68,71; Н 7,26;
2,97.
С27НЗЗМ04 HCC
Найдено, Ж: С 70,20; Н 7,23;
N 3,07 °
l-цис-5,6,6a),7,10,10аР-Гексагидро-l-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилок-. си)-б -метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. пл. 90-92 С в виде хлоргидрата; (о р = 20,5 (с 0,19 CH3OH) .
Элементный анализ.
Вычислено, /: С 68,71; Н 7,26; и 2,97.
С27Н33NO4 НС6
Найдено, 4: С 68,92; Н 7,23;
N 3,09.
l-транс-5,6,ба 3,7,10,10а13-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси )-6)1-метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. пл. 92-96 С в виде хлоргидрио да. foe) = -79,0О (с = 0,10 СНЗОН);
m/e - 435 (m ) .
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 68,71; Н 7,26; и 2,97.
С H g)NOq ° НС
Найдено, Ф: С 68,67; Н 7,23;
N 3,02.
П р и.м е р 4,. d 1-5,6,1ар,7,10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-6 )-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, транс- и цис-изомеры.
Аммиак (1150 мл) вносят непосредственно в высушенную на пламени трехлитровую трехгорлую колбу(в атмесфере азота), снабженную механической мешалкой,500-миллилитровой капельной ворон11 95398 кой и хладагентом (твердый СΠ— ацетон
-75 C). В нее помещают литиевую проволоку (2,2 г, нарезанную на кусочки).
Немедленно появляется характерная синяя окраска. К перемешиваемому синему раствору при -78 С добавляют d 1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-скси-áp-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-
-хинолин-9(8Н)-îí (21,5 г), растворенный в тетрагидрофуране (250 мл)
1О по каплям в течение 10 мин. После дополнительного 10-минутного перемешивания при -78 С реакционную смесь резКо охлаждают дополнительным количеством хлористого аммония (20 г). Затем !
5 охлаждение прекращают и реакционную смесь медленно нагревают на паровой бане до полного испарения аммиака.
Затем добавляют этилацетат (2 л), воду (1 л) и смесь перемешивают в течение
10 мин. Затем разделяют слои и водную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом (500 мл). Обьединенные органические экстракты промывают еще раз водой (! л), сушат (MgS04) и концентрируют до коричневого полутвердого состояния (28 г). Полученный остаток немедленно растворяют в хлористом метилене (200 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (7,5 г, 0,061 моль) и триэтиламин ЗО (6,1 г, 0,061 моль) и перемешивают раствор, охлажденный до 0 С (хладагент лед — вода) в атмосфере азота.
Затем при интенсивном перемешивании за 5 мин прикапывают уксусный ангид- 3s рид (6,1 г, 0,061 моль).
После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при 0 OÑ реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л), .водой (1 л) и перемешивают еще 10 мин. Водную смесь еще раз экстрагируют водой и обьединенные органические экстракты последовательно промывают водой (4 х 1 л), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 1 л) солевым раствором (1 х 1 л), сушат (Мф04).и концентрируют до светлокоричневого. масла (27 г). Остаток очищают на хроматографической колонке с 1,8 кг силикагеля, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол - этилацетат. Собирают фракции (по 1 л). После элюирования менее полярных примесей фракции 16-20 соединяют и выпаривают до остатка, который затем кристаллизуют из смеси эфир — петролейный эфир, в результате чего получают 5,6 г (22,!!3) транс1 12 изомера целевого продукта. Фракции
21-27 соединяют и получают 7,6 г (31,8i) смеси транс- и цис-изомеров, а фракции 28-32 соединяют и получают
2,5 г (10,43) цис-изомера целевого соединения.
Хаоактеоистики транс-изомера: m/e — 435 (m+). НЯМР-спектр (60 мгГц) &с се (ч. на млн.); 7,24 (с. 5Н, ароматика); 5,97 (с. 2Н, мета HS); 2,28 .(с. 3Н, СН -СОО); 1,23 (д. 3Н, СН СН-О-)
1,20 (д. 3Н, СН -СН-N); 1,3-4,5 (м, 17Н, остальные йротоны); т, пл. 8183оС
Элементный анализ.
Вычислено. 3: С 74,45; Н 7,64; и 3,22.
С27 НЯИО4 °
Найдено, 3: С 74,15; Н 7,68;
N 3,18.
Характеристики цис-изомера: m/е435 (m ); т. .л .. . НСЕ 172-176 С (с разложением) из смеси ацетон простой эфир).
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 68,7I; Н 7,26;
Й 2,97.
С2.(Н ИО ° НС
Найдено, Ж: С 68,86; Н 7,16;
N 2,97 °
Пример 5. d,1-5,6,6а,7,10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-6Р-метил-3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, цис- и транс- изомеры.
В соответствии с процедурой примера 1 d,l-5,6,6а,7,10-тетрагидро-l-окси-6 -метил-(4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он вначале восстанавливают литием в аммиаке, а затем ацетилируют до получения нужного гексагидро-изомера. Выделение íà хроматографической колонке с силикагелем с использованием простого эфира в качестве элюента приводит к получению вначале d,l òðàíñ-5,6,6а,7,10,10ц-гексагидро-1-ацетокси-б(-метил-3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9(.8Н)-она, т. пл. 155-156ОС, после перекристаллизации из смеси этилацетат — пентан (1:5).
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 74,08; Н 7,41", N 3,32.
С2(,Нyq ИО4
Найдено, Ф: С 74,00; Е 7,47;
N 3,22.
m/е - 421 (m+) .
13 95398
Дальнейшая очистка последних фракций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси циклогексан — эфир (1:1) приводит к получению изомерного 4,1-цис-5,6,6а(3
7,10,10а Р -гексагидро-1-ацетокси-6Р
-метил-3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она с т. пл. 95-96 С после перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:5); m/å — 421 (m ).
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 74,08; Н 7,41;
N332 15
СЯ Н31 04
Найдено, Ж: С 73,95; H 7> 51
N 3 31 °
Пример 6. d,1-5,б,ба,7,10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-геп20 тилокси)-бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он.
Раствор d 1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (9,0 г) в тетрагидро2э фуране (100 мл) прикапывают к быстро перемешиваемому раствору лития (0,1 г) в жидком аммиаке (750 мл).
Во время прикапывания добавляют дополнительно 0,1 г лития по частям для сохранения синего цвета. Смесь перемешивают 10 мин, затем синий раствор обесцвечивают, добавляя избыток хлористого аммония. Избыточному аммиаку дают возможность испариться, а остаток выливают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты промывают водой солевым раствором, сушат (HgS04) и выпаривают до получения
8,45 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединения.
Неочищенный продукт (8,0 г) суспендируют в хлористом метилене (чs »). при 0 С и обрабатывают N,N-диметил- 45
-4-аминопиридином (3,24 г) и триэтиламином (3,72 мл). Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл) и полученную смесь перемешивают в течение
30 мин при 0 С. Ее разбавляют хлорис- 50 тым метиленом (300 мл), выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 х 150 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 100 мл), солевым раствором (1 х 100 мл) и сушат (MgS04).15
После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 г темного масла, которое очищают на хроматографичес1 14 кой колонке с силикагелем (450 г).
Колонку промывают последовательно смесью эфир — гексан (1:1), эфиргексан (2:1.) и эфиром. Собирают фракции по 18 мл. Фракции 176-224 соедйняют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из гексана и получают 3,24 г (323) транс-изомера целевого соединения в виде кристаллов светло-желтого цвета; т. пл.
63,5-68 С; m/e — 373 (m+).
ИК-спектр (KBr): 5,82 (кетон С=О);
5,75 (сложный эфир С=О); 2,95 (NH)/U1.
Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,55 г (5ь) сырого цис-изомера целевого соединения в виде масла. В дальнейшем его очищают описанным образом на хроматографической колонке и получают чистый цис-изомер в виде масла; m/е — 373 (m+) .
ИК-спектр (СНС81): 5,82 (кетон
С=О); 5,67 (сложный эфир С=О); 2,92 (NH) Р.
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 70,75; Н 8>37 .
N 3,75 °
С22 н31 N04
Найдено, 4: С 70,90; Н 8,54;
N 3,69.
Фракции 225-245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 г (263) смеси цис- и транс-изомеров, которые выделяют по описанной методике.
Из d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-l-окси"
-3-(5-Фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хи нолин-9(8Н)-она таким же способом получают следующие соединения:
d 1-транс-5,6,ба8,7-10,10аК-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентил" окси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла е е — 421 (m ).
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 74,08; Н 7,41;
N 3,32 °
С цНр й04
Найдено, 3: С 74,16; Н 7,59; и 3,20.
d,1-цис-5,6,6a),7,10,10аР-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла. m/е — 421(m+) .
Элементный анализ.
Вычислено, : С 74,08; H 7,41;
N 3,32.
С НУ НО 1
Найдено, Ф: С 74,04; Н 7,49;
N 3,54.
1 16
-(2-гептилокси)-бензо(с)-хинолина вводят в колонку, содержащую 15 г силикагеля, и промывают растворителем, представляющим собой смесь 3 ч,бензола и 1 ч. эфира. Собирают фракции.
Фракции 6-8 соединяют и концентрируют при пониженном давлении до получения
13 мг d,l-транс-5,6,ба,7,8 9,I0,10am
-октагидро-1-ацетокси-9с -окси-P-метил
-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолина.
Фракции I1-16 соединяют и концентрируют до получения 83 мг d,)-транс-5,6,6a),7,8,9,10,10ак-октагидро-l-ацетокси-9 -окси-6(3-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолина.
Таким же способом из соответствующих реагентов получают следующие соединения:
d,1-транс-5,б,6a),7,8,9,1О,10aM-Октагидро-1-ацетокси-9-окси-б -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин; m/е-437 (m+); ИК-спектр (СНСО);
5,70 (карбонил сложного эфира); превращают в хлоргидрат с выходом твердого продукта, т. пл. 188-190 С.
После перекристаллизации из смеси ацетон-метанол — эфир (25:1:100) получают аналитический образец 9(3-спирта с т. пл. 193-194 С.
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 68,42; Н 7,66;
N 2,96, Сд Н 5МО4 НСЯ
Найдено, б: С 68,48; Н 7,70;
N 2,89 °
После взаимодействия с метансульфонатом (с помощью метансульфокислоты в дихлорметане) получают твердый продукт, который после перекристаллизации из этилацетата дает белые кристаллы с т. пл. 110-114 С.
ИК-спектр (СНС ): 2,95; 3,70; 3,95;
5,60; 6,06; 6,19; 6,27 .
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 63,02; Н.7,37; . и 2,63.
С77Н 35110 4 C 4 03
Найдено, Ф: С 62,90; H 7,31;
N 2,74.
d,J-цис-5,6а,6),7,8,9,10,1Оаа . -Октагидро-1-ацетокси-9-окси-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин; m/е-437 (m+).
1-транс-5,6,6а8„7,8,9,10,10а аа -Октагидро-1-ацетокси-98-окси-6 -метил-3-{5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин,.т. пл. 120-125 С (с разлоМ жением) в виде хлоргидрата. (<) 15 95398
Ъ
d 1-5,6, ба, 7-Тетра гидро-1-окси-бй;
-метил-3-(5-Фенил-2-пентилокси)бензо (с)-хинолин-9(8Н)-он превращают в.
d,1 -транс-5,б,ба,7,10,10аж-гексагидро-1-ацетокси-бd,-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он и d I-цис-5,6,6аР,7,10,10аР-гексагидро-1-ацетокси-ба-метил-3-(5-фенил-, -2-лен тило кси ) -бензо (с) -хиноли н-9 (8Н) =
-ан. о
Изомерные продукты переводят в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получения солей.
Характеристики полученных солей 15 приведены в табл. 2.
Используя методики примеров 1-6, получают соединения, представленные в табл. 3. п р и м е р 7. d I-транс-5 6 6аР
7,10,10ас -Октагидро-1-ацетокси-9-окси-б -метил-(2-гептилокси)бензо(с)хинолин.
К перемешиваемой суспензии 150 мг
-(0,39 моль) d,1 †òðà-5,6,6аР.7,10, 10ас -гексагидро-1-ацетокси-68-метил-3- (2-гептилокси)-бензо (с) -хинолин-9 .(8Н)-она в этаноле (10 мл) при 00С добавляют 40 мг боргидрида натрия.
Спустя 0,5 ч реакционную смесь вливаЗо вт в смесь ледяной 54-ной уксусной кислоты (50 мл) и эфира (75 мл). После выделения эфирного слоя водную .фазу экстрагируют эфиром (2 х 50 мл).:
Соединенные эфирные фракции промыва- 35 ют последовательно водой (2 х 50 мл) насыщенным бикарбонатом натрия (1 х х 50 мл), солевым раствором (1 х х 65 мл), сушат (MgSOq), фильтруют .и концентрируют при пониженном давле 40 нии до получения 156 мг белого пенообразного соединения, содержащего смесь аксиального (меньшая часть) и экваториального (основная часть) спиртов - транс-5,6, ба 7,8,9,10,10а - 4 -октагидро-1-ацетокси-9-окси-6Р-метил-3-(2-гептилокси)бензол(с)-хинолин;
,в/е — 389 (m ) °
ИК-спектр (CVI:fg т 5,72 уа (карбонил сложного эфира). 50
ЯМР-спектр {60 мгГц), Ib р "се дает характеристический синглет на 2,23 (ч. на млн.) для метильной группы ацетата.
Меньший и основной изомеры выделя- 5s ют следующим образом: 180 мл спиртов
d,J-транс-5,6,ба8,7,8,9,1О,1Оаса-октагидро- I-ацетокси-9-окси-6Р-метил-317 95398
= -98,57 (c = 0,351, СН ОН); m/å-437 (m+) .
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 68,42; Н 7,66;
N 2,96.
СдуН )N04 НС0
Найдено, 4: С 68,24; Н 7,68;
N 3,00.
d-транс-5,б,ба8,7,8,9,1О,1loL-Октагидро-1-ацетокси-9 -окси-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин, т. пл. 120-1250С (с разложением) в виде хлоргидрата.(oc) = + 99,33 (с = 0,30, СН ОН); m/е — 437 (в4).
Элементный анализ. 15
Вычислено, 3: С 68,42; Н 7,66", N 2 ° 96.
С Н 5ИО4 ° НС0
Найдено, Ж: С 68,41; H 7,54;
М 2,95.
Аналогичным способом из соответствующих реагентов получают соединения, приведенные в табл. 4 и 5.
Пример 8. d,l-транс-5,6,6аВ 7,8,9,10,10aeL-Октагидро-l-ацетокси - 9р-окси-бф-метил=3-(5-фенил-3-пентил-. окси)бензо(с)-хинолин.
К 200 мл метанола в атмосфере азо та, охлажденного в бане ацетон -cy-;.
Э хой лед до около -75 С, добавляюто боргидрид натрия (7,57 г, 0,2 моль).
Полученную смесь- перемешивают около 20 мин до растворения большей части или всего боргидрида натрия. Раствор
d,l-транс-5,6,6аР,7,8,9,10,10ol-гекса- 55 гидро-1-ацетокси-6 -метил-3-(5-фенил-2-.пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (8,71 r, 0,02 моль) в тетрагидрофуране (88 мл) охлаждают до -50 С, а затем прикапывают за 5-10 мин раствор 40 боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при температуре около .
-70 С в течение 30 мин, а затем выливают в смесь воды (1000 мл), содержащей хлористый аммоний (45 г, 0,80 моль), измельченный лед (250 мл) и этилацетат (250 мл). Слои разделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Соединенные экстракты промывают водой (1 х 100 мл) и сушат (NaS04). Высушенный экстракт охлаждают до около 5 С. Затем по капляи добавляют раствор этилацетата (15 мл), НС! 1,5 н.(0,025 моль) в течение 15 мин. При перемешивании сме-55 си при 0-5 С в осадок выпадает хлоргидрат целевого соединения. Затем смесь перемешивают еще в течение 8 получаса, фильтруют и полученную соль сушат при 25 С и 0,055 мм рт.ст. до получения 6,378 г (67,33) продукта с т. пл. 195-198 С (с разложением).
- Используя методику примера 2, получают соединения, представленные в табл. 6.
Пример 9. d l-цис-5,6;ба4(., 7,8,9,10,10а-Октагидро-l-ацетокси-9Р-гидрокси-6Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин.
К раствору d,1-цис-5,6,6ар,7,10, !
Оа -гексагидро-1-ацетокси-бр-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (1,0 г, 2,296 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -78ОС добавляют при перемешивании втор.-бутилборгидрид калия (4,6 мл, 0,5 М, 2,296 ммоль) по каплям за 5 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при -78ОС и затем выливают при перемешивании в раствор
53-ной уксусной кислоты (250 мл) и эфира (500 мл), предварительно охлажденных до О С, Образующиеся слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством эфира (250 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают последовательно- водой (2 х 250 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 х 250 мл) и со" левым раствором (1 х 250 мл), сушат (NgS04) и концентрируют в вакууме до получения желтого масла (1,4 г). Неочищенное масло хроматографируют на силикагеле (100 г), используя в каче.-.: .стве элюирующего растворителя смесь бензол — эфир (3: 1). После элюирования менее полярных примесей выделяют в виде прозрачного мас-„ ла целевой продукт (700 мг). Масло растворяют в простои эфире (35 мл) и обрабатывают эфиром, насыщенным газо образным НС8, для получения соли хлористоводородной кислоты целевого.соединения (448 мг), т.пл. 115-124 С (после перекристаллизации из смеси эфир - хлороформ).
Молекулярный ион = 436; ИК-спектр (КВг): 5,58 (И (сложный эфир С=О).
Элементный анализ.
Вычислено. 4: С 68,41; Н 7,66;
N 2,96.
С тН55ЙО4 НСl
Найдено, Ж: С 68,52; H 7,91;
N 2,73, Из соответствующих реагентов аналогичным способом получают соединения, представленные в табл. 7.
953981
Элементный анализ.
ВычиСлено, Ж: С 74,45; Н 7,64;
N 3,22.
С2ТН33 N04
Найдено, Ж: С 74,06; Н 7,77; 3,31
Вторым продуктом выделяют 9о -окси-диастереомер целевого соединения (25 r); m/å — 437 (m ) .
19
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 68,88; Н 7,85;
N 2,87.
С2дН тй04 НСI
Найдено, 3: С 68,42; Н 7,78;
N 2,75 °
П р и.м е р 10. d,l-транс-5,6, ба 1,7,8,9,10,10aM-Октагидро-1-ацетокси-9-окси-5-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин. 10
Формальдегид (1,1 мл) 37 -ного водного раствора добавляют к раство- ру d,I-транс-5,6,6аР,7,10,1Оас -гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она в ацетонитриле (15 мл) при комнатной .температуре с последующим добавлением цианборгидрида натрия (0,262 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, за это время рН поддерживают нейтральным, добавляя по мере надобности уксусную кислоту. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество цианборгидрида натрия (0,262 г) и метанол 25 (15 мл), затем ее подкисляют до рН 3, перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении до масла. Масло разбавляют водой 50 мл рН устанавливают 9-10 с помощью вод- зо ной гидроокиси натрия и щелочную смесь экстрагируют эфиром (3 х 200 мл).
Соединенные эфирные экстракты промы- . вают солевым раствором, сушат (Na
Масло затем растворяют в смеси 50 эфир — гексан и вводят в хроматографическую колонку с силикагелем. Вначале колонку промывают 503-ной сме- 40 сью эфир — гексан, а затем соответственно 60-ти, 70-ти и 753-ной смесью эфир — гексан. Элюат исследуют с помощью тонкослойной хроматографии (смесь эфир 10 ч гексан 1 ч ) Ilepвым 45 выделяют d,1-транс-5,6,6ай,7,10,10ас -гексагидро-1-ацетокси-5-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он (0,125 г); 7й/е — 435 (т+).
Элементный анализ.
Вычислено, Ж: С 74, »; Н 8,06;
N 3,20.
С2т Н М04
Найдено, Ж: С 73,96; Н 8,34;
N 3,00.
Третьим продуктом выделяют 9Р-окси
-диастереомер целевого соединения (0,7 г); m/е — 437 (ш ) . Элементный анализ.
Вычислено, б: С 74, »; Н 8,06;
N 3,20.
С2, Н„М04
Найдено, 3: С 73,56; Н 7,86;
N 3,21.
Аналогично d,l-транс-5,6,ба&,7, 10,10ас -гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он обрабатывают цианборгидридом натрия, в результате чего получают:
d,l-транс-5,6,6аВ,7,10,1Оаж-Гексагидро-I-ацетокси-5-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла; m/е-387 (m+); ИК-спектр (СНС1 ): 5,80 (кетон С=О); 5,65 (С=О, в сложном эфире)(0, Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 71,29; Н 8,58; и 3,61.
Czg Н М04
Найдено, Ф: С 70,78; Н 8,71;
N 3,27.
d,1-транс-5,б,6aP,7,8,9,1О,1Оаа!-Октагидро-1-ацетокси-9Р-гидрокси-5-метил-3- (2-гептилокси) бензо (с)—
-хинолин в виде масла; m/e-389 (в+)
ИК-спектр (СНС1 );2,80 (О-Н); 5,70 (С=О сложный эфир)(ц, .Элементный анализ.
Вычислено, Г: С 70,92; H 9,06;
3,60.
С 23 Н 35М04
Найдено, Ж: С 70,56; H 8,95;
N 3,56.
d,1-транс-5,б,ба,7,1О,10ас -Гексагидро-1-ацетокси-6Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, который превращают в с1,1-транс-5,6,6а,7,10,10ао4-гексагидро-1-ацетокси-5-метил-б -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он; d,l-транс-5,6,6аР,7,8,9,10, 1ОаФ-октагидро-1-ацетокси-9 -гидрокси-5-метил-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин, который выделяют в виде хлоргидрата, т. пл.
163-165 C; m/e-451 (m+)"
Пример 11. d,l-транс-5,6,6аР, 7,8,9,10,10ао -Октагидро-l-ацетокси1 2.2
Найдено, Ф.: С 72, 69; H 7, 48;
И 2, 49 .
Аналогичным образом d, 1 - цис- 5, 6, áa Р, 7, 1 0 аР - гекса гидро- 1 - а цетокси -6 -метил - 3 - (5 -фенил- 2 - пент илокси ) бен зо (с ) - хи ноли н- 9 (8Н ) -он и ревращЪют в d, 1 - цис- 5, 6, 6 а Р, 7, 0 аР - гекса гидро- .
1 - а цетокси - 5 - ацетил-6Р -метил- 3 - (5-фенил - 2- и ентилокси ) бензо (с ) -хи ноли н
- 9 (8Н ) -он; т . пл . 1 26 - 28 С, выход
823 .
Элементный анализ .
Вычислено, ь: С 7 2, 9 0; Н 7, 39 ;
N 2, 8 0 .
С 9 НЗ, И05
Найдено, ь С 72,80; Н 7,35;
N 2,/О.
Пример 13 d,1-транс-5,6, бар,7,10aM-Гексагидро-5-ацетил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин.
Шлам, состоящий из 0,94 г (0,039 моль) гидрида натрия (полученного промыванием 1,87 г 50 o-ного раствора гидрида натрия в дисперсии с минеральным маслом сухим пентаном) в 57 мл диметилсульфоксида нагревают при 50 С в течение 2,5 ч. После доо бавления 15,32 г (0,043 моль) трифенилметилфосфоний бромида реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при
60 С. Добавляют раствор, состоящий о из 1,86 r ((00,004 моль) d,1-транс-5,6,6а, 7, 10, 10ag-гексагидро-1-ацетокси-5-ацетил-6-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она в 57 мл диметилсульфоксида и реакционную смесь переливают в 200 мл смеси вода — лед, содержащей 20 г бикарбоната натрия. Полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (порциями по 50 мл), объединенные органические слои промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают с образо" ванием оранжевого окрашенного масла, . которое содержит окись трифенилфосфина (согласно данным тонкослойной хроматографии). Путем хроматографической очистки (силикагель Бринкмана 125 г, растворитель циклогексан-эфир 3:1) получают целевое соединение в количестве 1,252 г (выход 753), т. пл. 174176 С.
Элементный анализ.
Вычислено, 4 С 77,56; Н 8,14;
N 3,23. 2Â Н35 ИОЗ
Найдено, Ф: С 77,29; H 7 96;
N 3,22.
21 95398
-9)-гидрокси-5-изобутирил-3-(фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин.
Боргидрид натрия (38 мг, 1,0 ммоль; медленно добавляют к раствору d,1-транс-5,6,6a),7,10,10а -гексагидро-1-ацетокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (260 мг, 0,529 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) при 5-10ОС в атмосфере азота. Реакционную смесь пе- !О ремешивают в течение 1 ч и затем подкисляют 104-ной соляной кислотой. Зтанол удаляют отгонкой при пониженном давлении. К оставшемуся раствору добавляют 1О мл воды и проводят экст--. ракцию этилацетатом (2 х 50 мл)..
Экстракты соединяют, промывают соле= вым раствором и затем сушат (HgSO ).
После концентрирования в вакууме получают целевое соединение в виде твер 2О дого аморфного вещества (213 мг}, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 12. d,1-транс-5,6, ба,7,10,10аВ-Гексагидро-1-ацето