Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинхиназолина или их солей

Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинхиназолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

! (>953982

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскмк

Социалистических республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. с о7 О 4о1/о4

//a 61 К 31/445

А 61 к 31/505 (22) Заявлено 09.06.80 (2! ) 2764768/ . 2931696/23-04 (23) Приорнтет17.05 ° 79 (32) 18.05 ° 78

Государстаеалыа кемитет (3I) 20354/78 (33) Великобритания

СССР

Опубликовано 23.08.82. Бюллетень М 31

Дата опубликования описания 23.08. 82 °

А0 делам кзебретени» и вткрытий (53) УДК 547.856.

1. 07 (088. 8) Иностранцы

Саймон фрейзер Кемпбелл, Джон Крист

Колин Вильям Гринграсс и Рона Иарга (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Корпорейшн".(Панама) (7I ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУцЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АНИНО-2-ПИПЕРИДИНХИНАЗОЛИНФИЛИ ИХ СОЛЕЙ - Г )-x И й

С О снр

Изобретение относится к получению

l новых производных 4-амино-2-пиперидинхиназолина формулы

ЙНр где Х - группа (CH)) -CONR)Rg или

-О-CH-CONR R, фенил где m — - 0,1 или 2, К1- водород или низший алкил, R2- низший алкил, фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и галогена, C>-C>-циклоалкил, низший алкил, замещенный фенилом, причем фенильная группа возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, С>-СГ-циклоалкилом, галогеном, гидроксилом, низшим алкокси, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим алкоксикарбонилом, фенокси, возможно эамещенным одним или двумя заместите" лями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, 15ди группы формулы NR>R4, где R и R4; пред" ставляет собой водород, низший алкил, низший алканойп или низший ал" килсульфонил, при условии, что лю1о бой из атомов кислорода, азота или галогена в R отделен по крайней . мере двумя атомами углерода от атома азота, к которому присоединен Ry> или R< и Rg, взятые вместе с атома15 ми азота, к которому они присоеди.-, нены, образуют морфолиногруппу, возможно эамещенную одной.или двумя низшими алкильными группами, или 1,2, 3,4-тетрагидроизохинапильную группу, возможно замеценную в части бензольного кольца Одной или двумя низшими алкоксигруппами, или их солей, которые могут найти применение в качестве регуляторов сердечно-сосудистой системы.

3 953982 4

М вЂ” Ц (1И) CHý0 ю Р i7 диимидазо )С НАС Н,С Н, М Н, 0

MOP N

Известен способ получения амидов карбоновых кислот взаимодействием карбоновых кислот и аминов (11.

Цель изобретения - способ получения соединений формулы I, которые могут найти применение в качестве регуляторов сердечно-сосудистой сист емы.

Способ основан на известной в органической химии реакции и эаклю- i0 чается в том, что амин формулы

" "г" 1), П) где R и Й2 имеют указанные значения, l5 подвергают взаимодействию с соединением формулы где 1 - (СН 2) „1 СООН или -О-СН-СООН, фенил или его функциональным производным, таким как хлорангидрид, бромангидрид, кислоты, сложный эфир, смешанный, ангидрид или имидаэолид, где m имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, и в случае, если R2 является низшим алкилом, замещенным низшим алкенилом, проводят гидратацию, и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли.

Фермацевтически приемлемые аддитивные соли кислот представляют собой соли, образующиеся из кислоты, которые образуют нетоксические аддитивные соли кислот, содержащих фарма"

40 цевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат или и-толуолсульфонатные соли.

Противогипертенсивная активность предлагаемых соединений показана по их способности снижать кровяное давление у крыс с самопроизвольно повышенным давлением и у собак с почечным повышенным давлением путем орального введения в дозе до 5 мг/кг.

Предлагаемые соединения могут вводиться людям с повышенным давлением 55 оральным или парэнтеральным метода-ми, в типичном случае в форме дозированных единиц. Орально они могут вводиться дозами 0,5-50 мг в день на среднего взрослого пациента (70 кг) которые дают в один прием или в виде нескольких доз (до 3 отдельных доз) .

Предположительно, дозировочные уровни для внутривенного введения будут составлять примерно 1/5-1/10 от дневной оральной дозы. Так, для среднего взрослого пациента, индивидуальные оральные дозы в форме таблеток или капсул будут приблизительно в интервале 0,25-25 мг активного соединения.

Пример l. Получение 4-амино-6,7-диметокси-2-(4-)й-фенэтилкарбамоил(-пиперидино)-хиназолингидрохлорида.

СЯЩ и ЖИ - à рбонил5

N, N -Карбонилдиимидазол (2, 0 г) доба вляат к 4-амино-2- (4-карбокси пиперидино) -6,7-диметоксихиназолину (2,0 г) в диметилформамиде (100 мл) в присутствии молекулярных сит при

700С, Раствор перемешивают при 70ОС в течение 2 ч, затем добавляют 2-фенилэтиламин (1,0 г) и реакцию ведут при 70 С еще 5 ч.

Смеси дают, стоять при комнатной температуре в течение ночи, затем ее перемешивают при 70 С в течение о

3 ч. После охлаждения молекулярные сита удаляют фил ьт рова ни ем и хорошо промывают хлороформом. Фильтрат и хлороформные промывные воды собирают, получающийся в результате раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Полученный остаток берут в минимальный объем хлороформа, обрабатывают эфирным хлористым водородом, твердый продукт собирают, промывают эфиром и кристаллизуют из смеси изопропанола и метанола, получая 4-амино-6, 1-диметокси-2 (4-) N-фенэтилкарбамоил(-пиперидино) -хиназолингидрохлорид (0,81 г), т.пл ° 284-285 С.

5 95

Элементный анализ.

Найдено,%С 61,0; Н 6,5; N 14,5. с2 н м о нС1

Вйчислено, 4: С 61,1; Н 6,4;

N 14,8.

Пример ы 2-25. Следующие соединения были получены аналогично примеру 1, исходя из соответствующего карбоксисодержащего хиназолина, Ъ.

Элементный анализ;,, i на

Вид выделенного продукта и т.пл., С

Пример, Ю

-CONHC Н

Гидрохлорид гемигидрат 1

287-288

Гидрохлорид.53,7 6,7 (53,4) (6, 7) 17,4 (17, 3), соинсн (сн ) 54,6 6,9 (54,5) :(7,0) 16,9 (16,7) гемигидрат

201-282

-CONH циклопентил Гидрохлорид гидрат

263-264

15,4 (15,4) 55,5 6,8 (55,6), (7,1)

-СО ю О

\ /!

6,0 (16, О) 16,5 (16,8) Гидрохлорид

300

54,6 6,3 (54,9) (Ь, 4) 47,5 6,4 (48, О) (6, 7) -сойнсн,с! (сн ) Гидрохлорид гидрат

244-245

О

lI

-СН СН2СИНСН2СНЗ

16 9

7,2

56,7

1 7

Гидрохлорид

242-243

Гидрохлорид

238-239

Гидрохлорид

219-270 (56,7) (16, 5) (7 1) 14,1 (14,4)

15,6

6,3

61,8 (6,6)

7,5 (61,8) 58,1 (58,6) (7,6) (15,5) О !!

-СН2СМНСН2СН

7,0 (7,0) 16,5 (16,7) 54,6 (54, 5) Гидрохлорид

10 гемигидрат

238-239

Гидрохлорид

-сн синсн

59,6 (59,9) 6,3 14,8 (6, 5) (14,6) гемигидрат

254-255

8 СН СН СИИ CA

О

9 -СН СН СМН(СН2)36Hq

3982 6

N,N -карбонилдиимидазола и соответствующего амина формулы R R NH

В примерах 20-22» 27-30, 405 43 неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на двуокиси кремния при элюировании смесью хлороформа и метанола. Данные по указанным примерам представлены в таблице.

953982

Продолжение таблицы

Пример,.

Элементный анализ найдено/(вычислено) Вид выделенного продукта и т.пл., оC

-СН СКНСН, — С, !

56,6 (56,7).

Гидрохлорид гемигидрат

7,0 15,6 (7,0) (1S,7) 247-249

-СЙН (СН2) NHCCH

53,3 (53,0) Гидрохлорид

6,6 18,0 (б, 8) (1 7, 7) гемигидрат

256-257

-CNH СНУ СНГ0l4

Свободное основание . 634

6,7 15. 3 (6 5) (15,5), 210-212 (63,8) 0 0

ll ll

-СЙН(СН ) ИНССН

56,8 (56,s) 6,7 19,5 (6,9) (19,8) 252-255

Гидрохлорид гемигидрат

239-241

6,6 16,7 (6,8) (16,3) 56,0 (55, 7) 0 0 н н

-СМНСН2 СОС2 Н

Гидрохлорид гемигидрат

250-251

6,0 15,2, (6,3) (15,1) 51,8

17 (51,9) О Я

° -QgQQH2СН2N 502СН Гидрохлорид

59,6,(59,8) 18 гемигидрат

Р

C0N MC8 Гидрохлорид

58,3

19 (58,4) гемигидрат

242-248

6,5 14,2 (6,4) (13,9) 59,6

Гидрохлорид

156-358

-0СН-СОЯНС Н (59,8) =СН,СННСН СН = СН2

Свободное основание гемигидрат

6,5 14,2 (9,4) (13,9) 7 3 14,6 (7,5) (14,8) 953982

Вид выдел продукта т.пл., ОС

Пример, У

6,1 11,8 (6,2) (12,0) 61,3

Гидрохлорид

21 (61,9) 175-180

50,1 (60,2) 22

-О-СН СОКИ(СНА) Сйз Гидрохлорид гемигидрат

195-1986,7 13,0 (6,9) (13,0) -О-CHCONHCH< Гидрохлорид

61,0

6,6 13,7 (6,5) (13,3) (61,4) 210-213

-с Онн (сн,),с1

53,6

6,4 16,7 (6,6) (i6,4). (53,6) 53,6

25 (53,5) 55,5

-С-NHCH -С) и

О (55,7) у СН 2

-с NHCH2C, il 2 сн3

Оксалат моногидрат:

28.

53,5 (53,5) 742

54,3

Оксалат

249-250

C CH

2 (54,4) Гидрохлорид

-С-ИИСн - 0CH

ЗО

6,2 13,6 (6,4) (13,8) 57,4 моногидрат (57,0) 260

ОСНCONНСН фенил

-CONHCH CH OC2Н 5 .воьодное основание гидрат

251 253

Гидрохлорид гемигидрат

255-258

Гидрохлорид гемигидрат

270-272

Продолжение таблицы

6,8 15 6 (7 О) (i 5,6) 6,6 16,3 (6 8) (16,3) 5,8 14,4 (6 3) (14,2)

5,5 (5 5) (15,1) 12

953982

Продолжение таблицы

Вид выделенного продукта и т.пл., С

Элементный анализ, найдено/(вычислено) Пример, Ю

-&АНСИ

О ос,н, 31

Гидрохлорид моногидрат

241-242

57,8

6,3

13,8 (13 >5) (57,7) (6,6) Гидрохлорид

54,9

ОСН се сквигидрат

250-251

5,9

13,0 (55,1) (6,5) (12, 9) Размягчается при 180

33 -CNHCÍ . — СН Гидрохлорид

II

О., 56,8

6,2

13,8 (13,8) (6,8) (56,7) 34 —. АНСИ - С8 Гидрохлорид 53,2

И

О сесквигидрат (53,2) 13,6

5,9 (13,5) (5,8) 215-216

NHCAg 35 ф

14,7

6,6

59,6

Гидррхлорид (14,6) (6,5) (59,9) гемигидрат

ОСИ, Гидрохлорид

6,2

56,3

12,3

210-212

О

37 -С®

6,3

57,1 (13,3) (6,3) (57,0) 266-267

Пример 2о. Получение 4-амино-2- (4-) й-аллилкарбамоил(-пиперидино-) -6, 7-диметоксихиназолинхлоргидрата.

-синейте

ОС дигидрат

250-251

) н

953982

ДРаСО, NH5

ЯацIIAOIMllH

N CONH сн

20

И

/ ц

ЬН О -т .- i — - g >COOH

СН,О

4-Амино-2-(4-карбоксипиперидино) - .

-6,7-диметоксихиназолин(2,3), 1,4 г дициклогексилкарбодиимида (ДССД) и 0,8 г й-оксисукцинимида (NHS) перемешивают вместе в сухом диметилформамиде (ДИФ) в течение 2 ч при о

60 С. Аллиламин (0,4 г) затем добавляют к полученной суспензии и нагревание продолжают при 60 С еще в течение 6 ч. Затем к охлажденной смеси добавляют 5 н. соляную кислоту (50 мл) с последующим добавлением хлороформа (50 мл) . Смесь встряхивают и разделяют. Водную Фазу подщелачивают до рН 12 с помощью 5 н. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом (2x50 мл) . Хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме с получением желтой смолы (1,4 г), которую помещают в минимальное количество изопропанола и обрабатывают хлористоводородным газом до небольшого избытка. Перекристаллизация. продукта из смеси этилацетана и метанола дает чистый 4-амино-2-(4-)й-аллилкарбамоил (-пиперидино) -6, 7-диметоксихи назолингидрохлорид-полу гидрат . (0,6 г), т.пл. 277 С.

Элементный анализ.

Найдено, : С 54,6; Н 6,6; N 16,9 ° С!Н И О НС! 1/2Н О

Вычйслейо, б: С 54,6; Н б,б; и 16,8.

Пример ы 27-37. Следующие соединения были получены аналогично предыдущему примеру, исходя из соответствующего карбоксисодержащего пиперидинхиназолина, М-оксисукцинимида, дициклогексилкарбодиимида и соответствующего амина формулы

RJ QNH.

Пример 38. Получение моногидрата 4-амино-6,7-диметокси-2- (4-)

М-(2-метил-2-оксипропил)-карбамоил (-пиперидино)-хиназолингидрохлорида.

4-Амино-б,7-диметокси-2-(4-)М-(2-метилаллил)-карбамоил(-пиперидино)-хиназолин (2,0 г) растворяют в

50/-ной водной серной кислоте (100 мл и раствору дают стоять при температуре окружающей среды в течение

24 ч. Смесь затем охлаждают ледя Но w, сн

ñH ной водой и подщелачивают до рй 8,0 добавлением концентрированного (плотность 0,880) аммиака, после чего ее упаривают досуха. Остаток суспендируют в горячем этаноле (200 мл), фильтруют для удаления неорганических солей, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением белого твер-. дого вещества (1,6 r) Твердое вещество растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают небольшим избытком эфирной соляной кислоты. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси-этилацетата и метанола дает моногидрат 4-амино-6,7-диметокси-2- (4-) N-(2-метил-2-оксиэтилпропил)-карбамоил(-пиперидино)-хиназолингидрохлорида (0,6 г), 25 т.пл. 232-4оС.

Элементный анализ.

Найдено, 4: С 52;4; Н 6,8; N 15,1.

C2cH29IJ)0) НС1 Н20

Вычислено, : С 52,5; Н 7,0;

Зо N 15,3. !

1 р и м е р 39. !1олучение гидрохлорида 4-амино-2-(-4-)N-н-бутилкарбамоилметил(-пиперидино)-6,7-диметоксихиназолина.

4-Амино-2- (4-карбоксиметилпиперидино)-6, 7-диметоксихиназолин (3,0 г)

N,N -дициклогексилкарбодиимид 1,83г и N-оксисукцинимид (1,04 г) в сухом

ДИФ (50 мл) перемешивают при 70 С в течение 2 ч. Затем добавляют н-byтиламин (10 мл) и раствор перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Охлажденный раствор фильтруют, фильтрат обрабатывают раствором соляной кислоты (5 н., 50 мл)и экстрагируют хлороформом (3i50 мл). Хлороформный экстракт сушат сульфатом натрия, и растворитель упаривают в ва" куума, получая масло, которое помецают в соляную кислоту (10 мл, 2 н.) и встряхивают с этилацетатом. Водную фазу отделяют, доводят до рН 11 раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом (3 20 мл).

Хлороформный экстракт сушат и растворитель,упаривают в вакууме. Остатокк обрабатывают диокса ном, фильтруют и Фильтрат упаривают в вакууме. Продукт хроматографируют на

953982

15 кремнеземе (100 г), элюируя хлороформом с последующим элюированием гмесью хлороформа и метанола (30: 1).

Фракции, содержащие продукт, собирают, концентрируют и остаток в 5 хлороформе превращают в соль соляной кислоты с помощью обработки эфир ным раствором хлористого водорода.

Перекристаллизация из смеси метанола и диоксана дает полугидрат гидрохлорида 4-амино-2-(4-)й-н-бутилкарбамоилметил(-пиперидино)-6,7-диметоксихиназолина (0,25 г), т.пл.238239оС

Элементный анализ. 15

Найдено, 3: С 565; H 73; !! !54

С2,Н1,М503 НС1 1/2 Н О

Вычислено, 3: С 56,4; Н 7,4;

N 15,7.

Пример 40. Получение гидрохлорида 4-амино-6, 7-диметокси-2-(4-)

N- (2, 2-диметилпропил) -карбамоилметил(-пиперидино) -хиназолина.

4-Амино-2- (4-) карбоксиметил 1-пи- 25 перидино) -6,7 диметоксихиназолин (3, 0 r), N, N -диииклогексилкарбодиимид (1,83 г) и N-оксисукцинимид (1,04 г) в сухом диметилформамиде перемешивают при 70 С в течение

2,5 ч. Затем добавляют 2,2-диметилпропиламин (0,78 r) и смесь перемешивают в течение 4 ч при 50 С. Охо лажденный раствор фильтруют и филь трат концентрируют в вакууме. ОстаЗ5 ток помещают в хлороформ (50 мл), экстрагируют раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат сульфатом натрия, и растворитель упа, ривают в вакууме. Остаток хромато,4О графируют на кремнеземе (120 г) и элюируют хлороформом, а потом смесью хлороформа и метанола 20:1. Фракции, содержащие продукт, обьединяют, концентрируют и остаток в хлорофор45 ме превращают в гидрохлоридную соль с помощью обработки эфирным раствором .хлористого водорода. Перекристаллизация твердого вещества из смеси метанола и диоксана с последующей перекристаллизацией смесью метанола и ацетонитрипа дает 4-амино-6,7-диметокси"2-(4-)й-(2,2-диметилпропил)-карбамоилметил;(пиперидино)-хиназолин, полугидрат гидрохлорида (0,45 r), т.пл. 228-231 С.

Элементный анализ.

Найдено, В: С 57,3; Н 7,8; и 15,3.

С,,Н,И О ° HCl 1/2 Н О

16

Вычислено, 3: С 57,3; Н 7,7; и 15,2.

Пример 41, Получение гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2-(4-)

N-н-пропилкарбамоил(-пиперидино)-хиназолина.

Продукт получают аналогично предыдущему примеру из .4-амино-2-(4-карбоксипиперидино)-6,7-диметоксихиназолина и н-пропиламина, но без хроматографической очистки. Полугидрат гидрохлорида перекристаллизуют из смеси метанола и изопропанола, а затем из этанола. Он имеет т.пл. 263264 С.

Элементный анализ.

Найдено, б: ..С 54,4; Н 6,6; N 16,8.

С Н 1М О НС1 1/2 Н О

Вычислено, б: . С 54,5; Н 7,0;

N 16,7, Некоторые исходные материалы, используемые в предыдущих примерах получают следующим образом.

Приготовление А.

Получение моногидрата 4-амино-2- .

- (4-карбоксипиперидино) -6, 7-диметоксихиназолина.

Указанное соединение приготавливалось аналогично примеру 1., исхо- . дя из 4-амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 4-карбоксипиперидина, и имело т.пл. 295 С.

Элементный анализ.

Найдено, В: С 54,9; Н 6,0; N 16,1.

CINCH)pN)04 Н О

Вычислено, Ж: С 54,8; Н 6,4;

N 16,0.

При готовление В.

Получение 4-амино-2-(4-карбоксиметилпиперидино) -6,7-диметоксихиназолинхлоргидрата, 4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихина" золин (17,3 г), хлоргидрат пиперидин-4-уксусной кислоты (12,0 r) и триэтиламин (20 мл) в н-бутаноле (500 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь затем охлаждают до

0-4 С и отделенный продукт собирают. Твердое вещество смешивают с ацетоном (100 мл), фильтруют перемешивают с хлороформом (100 мл), фильтруют и промывают простым эфиром, получая хлоргидрат 4-амино-2-(4-карбоксиметилпиперидино)-6,7-диметоксихиназолина (19,0 г). Пробу перекристаллизовывают из уксусной кислоты, она имеет т.пл. 250252 С.

953982

Элементный анализ.

Найдено, у С 53,1; Н 6,4; N 14,2.

17 22 4 4

Вычислено, 4 . С 53,3; Н 6,1;

N 14.6, Приготовление С.

Получение хлоргидрата 4-амино-2- (4- (2-карбоксиэтил (-пиперидино) -б, 7-диметоксихиназолина.

4-Амин о-2-хлор-б, 7-диметокси хи- 1о назолин (24 г) и хлоргидрат 3-(4-пиперидинил) -пропионовой кислоты (20 г) в н-бутаноле (1000 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Горячую суспен 15 зию фильтруют и нерастворимое вещество отделяют. Фильтрат охлаждают в смеси льда с водой, осажденное твердое вещество собирают и Фильтрат упаривают в вакууме. Получающееся B щ ,результате твердое вещество и осажденное твердое вещество объединяют и кристаллизуют из изопропанола, получая хлоргидрат 4-амино-2-(4-(2-. нбутоксикарбонил/-этил)-пиперидино)- р5

-6,7-диметоксихиназолина (27,0 г) с т.пл. 250-252 С.

Элементный анализ.

Найдено, б: С 58,0; H 7,3; и 12,5.

С22Н12М4 04 НС1 ЗО

Вычислено, Ж: С 58,3; Н 7,3;

N 12, 4.

Данный н-бутиловый сложный эфир (20 г) в растворе метанола (50 мл) и гидроокиси натрия (50 мл, 5 н. )

35 нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, Органический раство» ритель упаривают, водный остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой и охлаждают. Осажденное твердое вещество собирают, сушат, перемешивают с эфиром и фильтруют, получая гидрохлорид 4-амино-2-(4-(2-карбоксиэтил)-пиперидино)-6,7-диметоксихи" назолина (17,9 r), Образец вещества

45 перекристаллизовывают из воды с последующей перекристаллизвцией из

ДИФ. Он имеет т.пл. 238-241ОС.

Элементный анализ.

Найдено, 4: С 54,2; Н 6,3; М 14,3.

С!ВНР4М404 НС1

Вычислено, 1: С 54,5; Н 6,4;

N 14,1. Приготовление D.

А. Получение этилового эфира 2-(1-ацетилпиперидин-4-окси) -фенилуксусной кислоты. й-ацетил-4-оксипиперидин (27,5 г) в сухом ДМФ (100 мп) добавляют медпенно к перемеши ваемой суспензи и гидрида натрия (25 г, 503-ная дисперсия в минеральном масле) в ДИФ (150 мл) и диметоксиэтане (10 мл).

Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. 3атем медленно при охлаждении смесью льда с водой добавляют 2-бромфенилуксусную кислоту (4о г) в ДМФ (250нл)

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. затем доравляют изопропанол, и растворитель упаривают в вакууме. Остаток помещают в воду, подкисляют до рН 1,2 н. соляной кислотой и экстрагируют 4 раза хлороформом (300 мл) . Объединенные хлороформные экстракты. промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Остаток в безводном этаноле (450 мл)с концентрированной серной кислотой (9 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение

8 ч. Охлажденный раствор осторожно нейтрализуют водным раствором карбоната натрия и органический раствотель упаривают в вакууме. Водный остаток доводят до рН 10 раствором. карбоната натрия .и экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные хлоро" формные экстракты сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Иерегонка остатка дает этиловый эфир 2"

-(t-ацетилпиперидин-4-окси)-фенилуксусной кислоты (37,2 г), т.кип. 190194оС (0;18 мм рт.ст.).

Элементный анализ.

Найдено, 1: С 66,4; Н 7,8; N 4,5.

С2Н2 йо4

Вычислено, Ж: С 66,9; Н 7,6;

N 4,6.

В. Получение гидрохлорида 2-(пиперидин-4-окси) -фенилуксусной ки" слоты.

Этил-2- (1-ацетилпиперидин-4-окси) -, "Фенилацетат (10,0 г) в метаноле (50 мл) и растворе гидроокиси натрия (30 мл, 5 н.) нагревают при тем. пературе дефлегмации в течение 5 ч.

Органический растворитель упаривают

s вакууме,,водный остаток подкисляют до рН 2 раствором соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, обрабатывают толуолом и опять упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают изопропанолом (50 мл), Фильтруют и твердое вещество промывают изопропанолом. Фильтрат и промывные воды объединяют и

19 раст вори тел ь у пари вают в вакууме.

Остаток растирают с ацетоном, более твердое вещество собирают и кристаллизуют из изопропанола, получая хлоргидрат 2-(пиперидин-4-окси) -фе нилуксусной кислоты, т. пл. 180-182 С (5,05 г) °

Эл емент н ый а нал из .

Найдено, : С 57 4; Н 6 8; N 5,5.

С Н 7140 Н С 1

Вычйслено, l: С 57,5; H 6,7

N 5,2.

С. Приготовление 4-амино-2-(1-карбокси-1-Фенилметокси)-пиперидино) -6,7-диметоксихиназолина.

4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (4,8 г), хлоргидрат 2-(пиперидин-4-окси)-Фенилуксусной кислоты (4,9 г) и триэтиламин (5 мл) в н-бутаноле (100 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение

20 ч. Смесь охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество собирают и промывают эфиром. Пробу твердого вецества (0,7 г) перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Полученное в результате твердое вещество промывают эфиром, получая 4-амино-2-(4-карбокси-1-фенилметокси)-пиперидино)-6.7- диметоксихиназолинацетат (0,56 г), т.пл. 271-274 С.

Элементный анализ.

Найдено, 3: С 60,0; Н 6,0; N 11,3.

C73b7>N4О> ° СНРСО Н

Вычислено, 4: С 60,2; Н 6,1;

N 11,2.

Оставшийся продукт смешивают с горячим изопропанолом, Фильтруют, твердое вещество промывают изопропанолом и простым эфиром, получая

4-амина-2-(4-(1-карбокси-1-фенилметокси) -пиперидино)-6,7-диметоксихиназолин (6,46 г).

Приготовление Е.

Получение моно-Й-(метансульфонил)-этилендиамина. йетансульфонилхлорид (16,8 г) в сухом хлороформе (25 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору моно-N- ацетилэтилендиамина (15 г) и триэтиламина (15 мл) в сухом хлороформе (25 мл) при О С. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Реакционную смесь затем экстрагируют эфиром (3>50 мл), объединенные водные фракции встряхивают вместе с хлороформом и разделяют. Водная Фракция упаривается в вакууме, а оста3982 20 ток в метаноле (100 мл) и концентрированной соляной кислоте нагревают при температуре дефлегмации в течение 12 ч. Растворитель затем упаривается в вакууме и остаток обрабатывается метанолом при нагревании с обратным холодильником. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и удаляют. Фильтрат упаривают

10 в вакууме и остаток обрабатывают хлороформом при нагревании с обратным холодильником. Растворитель декантируют,оставляя монометансульфонилэтилендиаминхлоргидрат в виде полу15 твердого вещества, содержащего также хлоргидрат триэтиламина. Продукт используют при приготовлении продукта примера 18 без дальнейшей очистки.

2О Амины, используемые в примерах (кроме амина, используемого в примере 18, приготовление которого описано), являются известными соединениями.

Формула изобретения

Способ получения производных 4—

30 -амино-2-пиперидинхиназолина общей формулы 1:

Я д!г 7 и, у (qp wР ; Я где X представляет собой группу (СН7) п - CONR)Rg или — О - CHCONR(R2

\ вменил где m - 0,1 или 2, R - водород или низший алкил, R - низший алкил, фенил, необязательно замещенный одним или двумя

45 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и галогена, С -Ст-циклоалкил, низший алкил, замещенный Фенилом, причем указанная Фенильная группа необязательно замещается одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, С -С7-цикпоалкилом, галогеном, гидроксилом, низшим алкокси, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим алкоксикарбонилом, Фенокси, возможно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, 95398 низшего алкокси и галогвна или группы формулы МК R,. где К и Кв представляет собой водород, низший алкил, низший алканоил или низший алкилсульфонил, при условии, что любой иэ ато- > мов кислорода, азота или галогена в Rg отделен по крайней мере двумя ,атомами углерода,от атома азота, к которому присо динен К2, í К1 и К2 взятые вместе с атомами азота, к о которому они присоединены, образуют морфолиногруппу, необязательно зафещенную одной или двумя низшими алкильными группами, или 1,2,3,4-тетра гидроиэохинолильную группу, не- 15 обязательно замещенную в части бензольного кольца одной или двумя низшими алкоксигруппами, или их солей, заключающийся в том, что амин формулы l1 20 ю

Составитель Т.Якунина

Редактор Н.Егорова Техред М.Рейвес Корректор I.Огар

Заказ 6299/83 Тираж 445 Подписное .

8НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Р„Я,ин, где R1 и R> имеют указанные значения, 2 22 подвергают взаимодействию с соедине« нивм,общей формулы ш..

И сн, -. -1 —, /" ф --. -- -; Я !

ИИ шенил где . - (СН )„пСООН или 06НСООН, или с его функциональным производным, таким как хлорангидрид, бромангидрид кислоты, сложный эфир, смешанный ангидрид или имидазолид, где m имеет укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, и в случае, если R является, низшим алкилом, эамещенным низшим алкенилом, проводят гидратацию и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информациш, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч 2, с. 384"388.