Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/- она или их солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
)4 ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Ф (6! ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.07. 80 (21) 2950853/23-04 э (5l) М. Кл.
С 07 0 313/08
//A 61 К 31/335 (23) Приоритет — (32) 02. 08. 79
Государственный комнтет
СССР оо деяам нзобретеннй н открытнй (3l) Р 2931398. 2 (33)ФРГ (53) УДК 547. 816 ° .07(088.8) Опубликовано 3Q. Q8.82. Бюллетень №32
Дата опубликования описания 30. 08. 82 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
3-AMHHO-1-БЕНЗОКСЕПИН-5/2Н/-OHA
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Bf г l0
Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2Н/-она формулы где и и R — независимо друг от дру1 га в каждом отдельном случае водород, С -С -алкил, который в конце цепи мо" жет иметь незамещенный фенильный остаток или С -Сс-алкил, который в"конце цепи может быть замещен метоксигруппой, или один из двух радикалов
R4 и R S — водород или С -С -алкил, а другой - СО-С -алкил, замещенный в конце цепи групйой NR
Rg — независимо друг от друга в каж-. дом отдельном случае водород или С. -, С -алкил, или алкильные группы йл и и вместе с й-атомом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое, морфолиновое, пирролидиновое или
И - бензилпиперазиновое кольцо, Rs, и независимо друг от друга в каждом отдельном случае водород или ra логен С -C- -алкил или С -С4-алкокси4 + Л группа, или один из двух радикалов
R и R4- нитрогруппа, а другой — во дород, илн их солей.
Эти соединения обладают ценными физиологическими активными свойствами, в частности хорошо воздействуют на моторину желудка.
Способ основан на известной реак . ции взаимодействия галогенэамещенного гетероциклического кольца, например фурана, с первичным амином с получением аминозамещенного гетероциклического кольца j1).
Цель изобретения — получение новых производных 3-амино-1-бензоксепин-,-5/2Н/-она формулы (1), обладающих биологически активными свойствами.
Поставленная цель дсстнгается согласно способу, заключающемуся э том, что соединения формулы
955860 где R и и 4 имеют укаэанные значения, или соединение формулы (), s где R и R4 имеют укаэанные значения,.
Х вЂ” хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы
10 (IV), г где R и Я имеют указанные значения, в среде органического инертного раст-$5 о ворителя при температуре от -20 С до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт в. свободном виде или в виде соли, или при необходимости соль переводят в 2О основание.
Взаимодействию производных 2,3,, 4,5,-тетрагидро-1-бенэоксепин-3,5-диона формулы (If)e амином может . благоприятствовать добавка иаталити». ческих количеств неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, и-толуолсульфокислоты или муравьиной. В качестве инертных органических растворителей используют, например, хлороформ, дихлорметан, бенэол или толуол. Реакцию прово дят в интервале температур 0-150 С.
Взаимодействие улучшается при удалении образующейся во время реакции воды.
При взаимодействии соединения фор.мулы (III) c амином в качестве инертного растворителя используют например, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диоксаи или тетрагидрофуран, Процесс проводят при.интервале температур от -20 до +50 С, при этом реакцию проводят предпочтительно в присутствии органического основания, например триэтиламина, или избыточно-.4з
ro количества применяемого амина.
Соединения формулы (Ilf) можно по лучить взаимодействием производного
2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона формулы (II) с соответствующищЯ галогенангидридом кислоты. В качестве галогенангидридов кислоты применяют галогениды окиси фосфора, триг логениды фосфора, тионилхлорид или рксалилхлорид. 55
Пример 1. Раствор 88 r (0,5 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бен зоксепин-3,5-.диона и иа кончике шпателя П -толуолсульфокислоты в 750 мл 60 толуола, перемешивая, смешивают с
44 r (0,5,моль)М,М-диметилзтилеидиамина и затем при комнатной темпера туре продолжают перемешивать до окон« чания,реакции. Полученный пОсле сгущения раствора остаток отсасыва- I ют и перекристаллизовывают из бензола с лигроином. Получают 108 r (88% от теорет.)3-/P-диметиламиноэтиламино/-1-бенэоксепин-5/2Н/-oga с температурой текучести 100-101 С.
Пример 2.Раствор 17,6 г (0,1 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5,диона и на кончике шпателя п-толуолсульфокислоты в
«200 мл дихлорметана, перемешивая, смешивают с 6 г (0,1 моль) иэопропил« амина и затем при комнатной температуре продолжают перемешивать до окон-. чания реакции. Полученный после сгуще ния раствора остаток отсасывают и перекристаллизовывают из бутилацетата. Получают 13,5 г (62% от теорет.)
3-изопропиламино-1-бензоксепин-5/ЗН/-она с температурой текучести
150-152 С.
Hp и м е р 3. В кипящий раствор
52,8 r (0,3 моль) 2,3,4,5-тетрагидро. ,-1-бензоксепин-3,5-диона и на кон чике шпателя и -толуолаульфокислоты в 225 мл толуола при перемешивании вводят диметиламин. Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор сгущают, полученный остаток отсасывают и перекристаллизовывают из хлороформа с эфиром. Получают 42 г (69% от теорет.).
3-диметиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-она с температурой. текучести 136-.
138 С.
П-р и м е р 4 ° В кипящий раствор
160 r (0,9 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5,диона и 1 мл му--" равьиной кислоты в 500 мл дихлормета на при перемешивании вводят метиламин
Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор охлаждают льдом, отсасывают
З»метиламино-.1-бензоксепин-5/2Н/-он и перекристаллизовывают из метанола. Получают 140 r (81% от теорет.) соединения с темйературой.текучести . k76-178ВС.
Пример 5. В кипящий раствор 70,4 г (0,4 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона в 400 мл хлороформа при перемешивании вводят аммиак. Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор охлаждают, отсасывают
3-акино-1-бензоксепин-5/2Н/-он и перекристаллизовывают из хлороформа.
Выход составляет 60,5 г (86% от теорет.), температура текучести
196-200О С.
Пример 6. К раствору 35,2 г (0,2 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бен-: зоксепин-3,5-диона в 200 мл дихлорме тана добавляют 38,1 г (О, 3 моль) оксалилхлорида. После 14 ч при комнатной температуре отсасывают растворитель, а остающееся масло дистил955860 лируют. Переходящую при 150-170 С (3 мбар) фракцию, состоящую главным образом из 3-хлор-1-бензоксепин-5/2/-она, помещают в 100 мл хлоро форма. Полученный раствор охлаждают льдом и по каплям при.охлаждении смешивают с избытком пиперидина, растворенного в дихлорметане. Эту смесь перемешивают до окончания реакции о при 0 С, затем реакционный раствор выливают на лед и отделяют органическую фазу, последнюю промывают водой, просушивают и упаривают. 3-пиперидино-1-бензоксепин-5/2/-он перекристаллизовывают из эфира. Получают 19,3 r (40% от теорет., отнесенные к 2,3,4, 5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диону) соединения с температурой текучести
101-103 С.
Пример 7. Способом, описанным в примерах 1-6, с подобными выходами из 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона и Р,Р-диметил-л.-диметиламинопропиламина, И-бутиламина, бензиламина, морфолина, р -ди. метиламинопропиламина, фенэтиламина, диэтиламина, пирролидина, Р-метоксиметиламина, й-бензилпиперазина или трет. бутиламина получают соединения, представленные в табл. 1.
Инфракрасный спектр (СН Cl )
3.605 см- «.
Пример 8. Способом, описанным в примерах 1-6, с подобными выходами из 2,3,.4,5-тетрагидро-7-фтор-1-бензоксепин-3,5тдиона, 2,3,4,5-тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4,5-тетрагидро-7,8-цихлор-1-бензоксепин-3,5 диона, 2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметил-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4, 5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4„5-тетрагидро-7-метокси-1-бенз епин-3,5-диона, 2,3,4,5-тетраг.< -8-метокси-1-бензоксепин-3,5-ди«, 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-1- «зоксепин-3,5диона, 2,3.. -т трагидро-8-хлор-1-бенэокс:-«ч-3,. ..-диона, 2, 3, 4, 5-тетрагид« вЂ .-«етнл-i-бенэоксепин-3,5-диона,.,,4,5-тетрагидро-7-этил-1-бен-.- сепин-3,5-диона,2,3, 4,5-тетраги, -8-метил-1-бензоксепин-3,5-дио:, 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-8-.метил-i-бензоксепин-3,5-диона, 2,3„4,5-тетрагидро-8-трет. бутил-1-бензоксепин-3,5-диона и метиламина, диметиламина или у-диметиламинопро.-:и:.амина получают соединения, представленные в табл. 2, Пример 9. К охлажденному до -20 С раствору 242 r (1 моль) метилового эфира /2-ацетат-4 -хлор/-.
-феноуксусной кислоты в 300 мл диметилформамида маленькими порциями при перемешивании добавляют 30,1 г (1 моль) гидрида натрия (80% в масле) 5
Ю
ЗО
60 таким образом, чтобы температура не о поднималась выше -10 С. После эгого
er««e в течение 45 мин осуществляют перемешивание при -15 С, затем расто вор осторожно выливают в ледяную воду и один раз экстрагируют толуолом.
После подкисления водной фазы осаж,ценный продукт отсасывают и перекристаллизовывают из циклогексана с толуолом. Получают 126 г 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-1-бензоксепин-3,5-диона с температурой текучести 131134 С (60% от теорет.).
Пример 10. К раствору 28,7 r (0,1 моль) метилового эфира /2 -аце тил-4 -бром/-феноксиуксусной кислоты в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют 8,8 г (0,11 моль) трет.бутилата лития в 50 мл сухого тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура о поддерживалась в интервале ?5-30 С.
Затем суспензию выливают в 400 мл петролвйного эфира и отсасывают осажденную соль лития 2,3,4,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона.
Эту соль воодят в смесь из 150 мл во ды и 11 мл соляной кислоты (32%).
Осажденный продукт отсасывают, растворяют в дихлорметане, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, просушивают над сульфатом
1 . натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из циклогексана.
Получают 11,7 г (46% от:теорет.)2,3, 4,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-
-3,5-диона с температурой текучести
110-112 С.
Пример 11. Способом, описанным в примерах 9 и 10, при применении гидрида натрия или трет.бутилата лития с подобными выходами из метилового эфира /.2 -ацетил-4 -метил/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетнл-5 -метил-/-фенокси1 ) уксусной кислоты, метилового эфира
/2 -ацетил-5 -хлор/-Феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-4 -фтор/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-4 -метокси/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-5 -ме1 Р токси/-феноксиуксусной кислоты ме> 1 тилового эфира /2 -ацетил-4,5-,дкхлор/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира/2 -ацетил-4 -хлор-5 -метил/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира/2 -ацетил-4,5 -диметил/-феноксиунсусной кислоты,метилового эфира /2 -ацетил-5 -трет. бутил/-феноксиуксусной кислоты,метилового эфира/2 -ацетил-4 -этил/феноксиуксусной кислоты, метилового эфира 2 -ацетил-феноксиуксусной кислоты и из других получают соединения, представленные в табл.З.
Инфракрасный спектр СН С1. «1676, 1738 см- .
955860
П р и и е р 12. Раствор полученного иэ 35,2 г 2,3,4,5-тетрагидро-Т-бензоксепин-3,5-диона и оксалялхлорида описанным в примере 6.споСобом 3-хлор-1-бенэоксепин-5/2Й/-она в 100 мл хлороформа охлаждают до
-20 С и добавляют по каплям при охлаждении к избытку пиперидина, растворенному в дихлорметане. Смесь перео мешивают при -20 С до окончания реакции, после чего выливают на лед и отделяют органическую фазу, которую промывают водой, высушивают и упари-. вают. Остаток, представляющий собой
3-пиперидино-1-бенэоксепин-5/2Н/-он перекристаллиэовывают из эфира. В результате получают 22,1 г (46Ъ от теорет. выхода в расчете на 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3.,5-дион) целевого продукта. Температура плавления 10" -103 С.
Найдено, что вещества формулы (I) проявляют тормозящее и регулирующее действие при спазмах гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте при этом не имеется химических или фармакологических ссылок на побочные действия известных парасимпатиколитиков.
Описание формакологических методов исследования.
1. Острая токсичность.
Острую Т-дневную токсичность устанавливали после разового применения натощак внутрибрюшинно. на белой мыши — NHRI. Вычисление величины СД э осуществляли с помощью электронной обработки данных пробит-анализом.
2. Проверка перистальтика желудка
Для определения перистальтика желудка крысам, весом приблизительно
200 г, наркотизированным кетаминогидрохлоридом с ксилазином,в вену
jugularis aaoöèëè катетер для сосудов, а в трахею — трахеальный катетер. В желудок завертывали желудочный зонд, который через трехходовый кран соединяются с Sta,tham датчиком давления (Р 230В). Желудок на привратнике и на,кадрии закрыт лигатурой. Затем желудок наполняли 3 мл 0,9Ъ-ногораствора поваренной соли. Создаваемые желудком давления непрерывно ре-. гистрировались Matanabe-мультикордером (NC 641)..
Для проведения опытов предпринимали стимуляцию перистальтических движе ний желудка длительным внутривенным влиянием 50 мг/кг/ч хлорида бария и измеряли появляющиеся амплитуды и частоты осуществляемых желудком волн давления (контрольные данные). Затем исследуемые вещества растворяли в Физиологическом растворе поваренной. соли или суспендировали в тилозе
NH50, применяли внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг и определяли изменение амплитуды и частоты волн давления.
Анализ данных показывает, что вскоре после применения веществ формулы (I) происходит. снижение перис тальтических движений желудка, коТорое обнаруживается в отчетливом уменьшении амплитуд, Частота изменяется лишь в незначительной степени, что можно видеть на нижерасположенной таблице. Незначительная токсичность веществ обеспечивает их хорошую пере носимость. Следующим преимуществом . является наблюдаемое быстрое наступ-. ление действия.
Описанными методами были исследованы, например, следующие вещества:
15 I
A 3-метиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он
Б 3"метиламино-8-хлор-1-бензоксепин-5/2Í/-он
2О
В 3-изопропиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он
Г 3-амино-1-. бенэокаепин-5/2Н/-он
Д 3-/ -бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он
Е 3-фенэтиламино-1-бенэоксепин-5/2Н/-он
E 3-/К-бензилпипераэино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он
Ж 3-морфолино-1-бензоксепин-:
-5/2Н/-он
3 3-/ метоксиэтиламино/-1-бенэо" ксепин-5/2Н/-он
И 3-метиламино-8-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он
К 3-метиламино-7-метил-1-бензоЗ5 ксепин-5/ZH/-он
Л 3-метиламино-8-трет.бутил-1-бензоксепин-5/2H/-он
М 3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он
4Q Н 3-метиламино-7-фтор-1-бенэоксепин-5/2Н/-ан
Результаты исследований приведены в табл. 4. фармакологически наблюдаемые дейс45 твия позволяют ожидать благоприятные результаты при различных спастических состояниях как в желудочно-кишечном тракте, так и в системе желчных путей человека.
Готовые лекарственные средства в качестве активного вещества содержат формулы (I) или их фармакологически переносимые соли в сочетании с обычными фармакологически переносимыми веществами-носителями и/или растворителями. Лекарственные средства можно применять орально или парентерально, изготавливают они s виде таблеток, капсул, сиропа, сухого порошка, инъецируемых и вливаемых
60 Растворов или суспенэий. Однако их можно также изготавливать в виде свеч. Обычно предпочитают орально применяемые препараты.
Дозировка лекарственных npenapag$ тов зависит от различных факторов, . 955860
Растворимый 4 крахмал 1
Стеарат магния
Способ изготовления, Активное вещество перемешивают с лактозой и; кукурузным крахмалом.
Полученную смесь увлажняют 153-ным . водным раствором растворимого крахмала и гранулируют. Блажную массу протирают через сито 1,6 им просушивают на решетках при 40 С, а затем протирают через сито 1,0 им
После перемешивания гранулята со стеаратом магния иэ полученной смеси получают капсулы по 120 мг так, что каждая капсула содержит! 10 мг активного вещества.
Таблица 1
Состав, ч.:
Активное вещество
Лактоза
Кукурузный крахмал (сухой) 10
15
Соединение
111-113
120- 122
157-160
3-/н-Бутилаиино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он
126-129
3-/g-Диметиламинопропиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он
118-120
180-182
95-96
3-Фензтилаиино-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Диметиламино-1-бензоксепин-5/2Н/.-он
118-122
108-110
132-135
3/ -Иетоксиэтиламино/-1-бенэоксепин-5/2Н/-он
3-/М-Бензилпиперазино/-1-бензоксепин-2/2/-он
3-/Трет.бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он
Масло
Таблица 2 е ,ь
d ь
Температура текучести, С
Соединение
3-Метиламнно-7-фтор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он (0,25 К О) 216-219
З-Иетнламино-7,8-дихлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он
238-241 например от вида и тяжести заболева" ния или от применяемого соединения.
Обычно при оральном приеме достаточно единичной дозы от 1 до 50, в частности от 2 до 20 мг, чтобы получить удовлетворительные результаты. 5
П р и и е р. Капсулы с 10 мг 3-метиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-она в качестве активного вещест= ва.
3-/(,P-Диметил-$ -диметиламинопропиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Бензиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Морфолино-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Пирролидино-1-бенэоксепин-5/2Н/-он о
Температура текучести, С 955860
Продолжение табл. 2
200 е
3-Метиламино-7,8-диметил-1-бенэоксепин-5/2Н/-он
218-222
200-202
3-Метиламино-7-метокси-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Метиламино-8-метокси-1-бензоксепин-5/2Н/-ой
169-172
211-214
178-180
206-208
229-234
182-184
195-196
Таблица 3
Температатура текучести, С
Соединение
124-127
97-98
152-154
138-140
3-Метиламино-7-нитро-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Иетиламино-7-бром-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Метиламино-7-хлор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он
3-Метиламино-8-хлор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он
3-Метиламино-7-метил-1-бензоксепин-5/2H/-он
3-Метиламино-7-зтил-1-бензоксепин-5/2Н/-он
3-Метиламино-8-хлор-1-бензоксепин-5/28/-он
3-/ -Диметиламинопропиламино/-7-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он-гидрохлорид
3-Метиламино-7-хлор-8-метил-1-бенэоксепин-5/2Í/-он
3-Метиламино-8-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он
З-Метиламино-8-трет.бутил-1-бензоксепин-5/2Н/-он .
2 3,4,5-Тетрагидро-7-метил-1-бензоксепин-,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-8-метил-1-бенэоксепин-3,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-8-хлор-1-бензоксепин-3,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-7-фтор-1-бенэоксепин-3,5-дион
136-198
204-208
181-183
126-129
955860
Продолжение табл. 3
101-102
125-127
168-170
172-174
117-118
Масло
74-75
83-86
138-139
Таблица 4
Уменьшение амплитуды, %
Вещества
664
-18
-16
450
544
544
442
+36
29
Не известна
+10
634
12
650
+17
+11
И
2,3,4,5-Тетрагидро-7-метокси-1-бензоксепин-3,5-.дион
2,3,4,5-Тетрагндро-8-метокси-1-бенэоксепин-3 5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-7,8-дихлор-1-бенэоксепин-3,5-дион
2,3,4,Б-Тетрагидро-7-хлор-8-метил-1-бензоксепин-3,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро- 7,8-диметил-1-бензоксепин-3,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-8-трет.бутил-1-бенэоксепин-3,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-7-этил-1-бенэоксепин-3,5-дион
2,3,4,5-Тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-дион
2,3,4,.5-Тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепнн-3,5-дион
Изменение час-, тоты, 4
Cg< внутрибрюшннно,мг/кг
Не известна
То >ке
955860
16
° Продолжение табл. 4
1 2 3 4
+15
К
+10
37
Формула изобретения
Составитель И.Дьяченко
Редактор А.Лежнина Техред М.Гергель Корректор,М.Uàðoøè
Заказ 6496/78 Тираж 445 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5
Филиал ППП "Патент",,г. Ужгород, ул.Проектная,4
1. Способ получения производных
3-амино-1-бензаксепин-5-(2Н)-она формулы
Зц. О г где R u R — независимо друг от друга в каждом отдельном случае водород., С -C -алкил, который в конце цепи может иметь незамещенный фенильный остаток или С,2-С -алкил, который в конце цепи может быть замешен метоксигруппой, или один из двух радикалов R и R< водород или С„ -С --. . З алкил, а другой — С,2-С-.алкил, замещенный в конце цепи группой NR
R u R — независимо друг от друга в т 6 кажцом отдельном случае водород или С -С -алкил, или алкильные Груп- 40 пы Р и В вместе с М-атомом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое, морфолиновое, пирролидиновое или М -бенэилпиперазиновое кольцо, R> и R4 — независимо друг от друга в 45 каждом отдельном случае водород или галоген, С ->-алкил или С -Сф-алкоксигруппа,или один из двух радикалов R>a R4; нитрогруппа,а другой — водород, t или их солей, о т л и ч а ю щ и тем, что. соединение формулы где R и и имеют указанные значения, или соединение формулы
О
Дц Q У ,где й3 и R4, имеют указанные значения;
Х вЂ” хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы
Нй . й1 где R< и R имеют укаэанные значения, в среде органического инертного растворителя при температуре от -20 С до температуры кипения реакционной среды и Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или. при необходимости соль переводят в основание.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. М., изд-во иностранной литературы, т.2, с.18.