Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей

Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е „„957761

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительнын к патенту— (5l ) М. Кл. (22) Заявлено 13.08.80(21) 2786202/

2955864/23-04 (23) Приоритет 020779 (32) 03.07.78

С 07 С 91/16

//A 61 К 31/13 (33) США

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (3!) 921670

Опубликовано 070982. бюллетень № 33 (53) УДК 547.233. . 07 (088. 8), Дата опубликования описания 07 ° 09 ° 82

Иностранцы

Джэк Миллз, Клаус Курт Шмигель и Вальтер Норман Шоу (США) (72) Авторы изобретения (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНЭТАНОЛАИИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ где R где R<

2 з

С хх а также где Z

Изобретение относится к способу получения новых производных фенэтаноламина общей формулы он я — I

1, Н-СН2-НН-(Н-(Н,-(Н, 9 (I)

10 водород или фтор; — метил или этил; гРУппы: окси, С -С4-алканоилокси, аминокарбонил, метиламинокарбонил или

С<-С -алкоксикарбонил; — асимметрический атом углерода, имеющий R-абсолютную стереохимическую конфигурацию;

20 асимметрический атом углерода, имеющий S-абсолютную стереохимическую конфигурацию, их солей. 25

В литературе широко описаны различные производные фенэтаноламинов, обладающие Р -адренергической активностью.

И звестен способ получения фенэтаноламинов формулы

Hp Hg н,ня$0

Сн-<ныне ССн,)„я, I Г

0Н H4. атом водорода, гиДроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксигруппа

R<> Rf

КЗИ Н4 могут быть одинаков или различными, представляют собой водород или низ ший алкил1

R> - арильная группа, бензо- диоксановая группа, арилоксигруппа; и целое число от 0 до 3, заключающийся в том, что аминокетон формулы

0 Hg В, В,НИ 8,, 4- 4 — 3 —. C — (Bp) Hg

Н Z В, атом водорода или бензиль-, ная группа;

957761

R, К», Я 3»

4> и и имеют те же значения, что и выше, восстанавливают комплексными гидрида- 5 ми металлов, и если Z бензильная группа, то удаляют ее каталитическим гидрированием (1) .

Цель изобретения — расширение ассортимента средств, воздействующих . 10 на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения оптически активных производных фенэтаноламинов формулы (I) или их солей, соединение формулы 15

ОН О я — 1 н- (-юи-(н-1н -1н j1) и

Ъ ии /

1 20 где R< и R< имеют указанное значение, R> имеет укаэанное значение или представляет собой бензил, восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла, такого как литий-25 алюмогидрид или дибораном с последующим гидролизом бензильной группы, если Rg — бензил. Восстановление обыч но проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидро- 30 фуран, диэтиловый эфир, бензол и др.. при температуре 0-100 С. Целевые продукты выделяют в виде смеси R S- u

S S-энантиомеров или R S-энантиомера, в виде свободных соединений 35 иди солей с наиболее употребительными кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, масляная, лимонная, малеиновая, янтарная и др.

Защитные бензильные группы отщепляются в стандартных условиях гидрирования.

Пример 1. R, S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламин °

Раствор 7,16 г (Б(1-этил-3)4-гидроксифенил) -пропиламина в 50 мл

N,N-диметилформамида (ДМФ) охлаждают на ледяной бане и перемешивают в атмосфере азота, добавляя раствор

6,08 r R-миндальной кислоты и 5,41 r

1-гидроксибенэотриазола в 15 мл ДМФ.

Раствор 8,24 г дициклогексилкарбоди" имида в 10 мл ДМФ добавляют по каплям55 к реакционной смеси 30 мин. Смесь перемешивают 2 ч при 5 С, а затем

12 ч при 0 С. Выпавшую из раствора дициклогексимочевину отделяют фильтрацией, удаляют растворитель из филь- 0 трата при пониженном давлении, получают твердый осадок, который промывают и кристаллизуют из ацетонитрила с образованием 7,31 r R,S-N-(2-фенил-2-гидрокси-1-оксозтил)-1-этил-3-(4- 65

-:гидроксифенил)-пропиламина. T. пл.

116-118, 5О С.

Раствор полученного таким образом амида (6,17) в 70 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплям 1 ч к раствору 1 М диборана в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при

24 С в атмосфере азота. Затем добаво ляют избыток метанола для разложения непрореагировавшего диборана. Растворитель удаляют при пониженном давлении с образованием маслообразного продукта, Масло растворяют в смеси этанола с диэтиловым эфиром и затем пропускают через реакционную смесь избыток хлористого водорода для получения соли. Выпавшую из раствора соль отделяют фильтрованием. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 171 мг R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-этил-3-, (4-гидроксифенил) — пропиламмоний хлорида, Т. пл. 148-151 С.

П р.и м е р 2. R,S-N-(2-(фторфенил) -2-гидроксиэтил) -1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламин, К раствору 15,05 r S-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламина в 50 мл ДМФ, охлажденному баней со льдом, в атмосфере азота добавляют

10,0 r R-2-(2-фторфенил-2-гидрокси)-

-уксусной кислотй и 7,97 г 1-гидроксибензотриазола в 50 мл ДИФ, смесь перемешивают при 5 С и добавляют 12,15 г циклогексилкарбодиимида в 20 мл ДМФ.

Реакционную смесь перемешивают при

5 С 1 ч, а затем при 9 С вЂ” 12 ч. Выпавшую из раствора дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают карбонатом натрия, упаривают растворитель и получают 23,0 г маслообразного R,S-N- (2-(фторфенил)-2-гидрокси- 1-оксоэтил)-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)— пропиламина. К перемешиваемому раствору 15,2 r литийалюмогидрида в 800 мл диэтилового- эфира по каплям добавляют за 1 ч 23,0 r этого амида, растворенного в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят 6 ч с обратным холодильником, а затем дополнительно перемешивают 12 ч при 24 С. Непрореагировавший литийалюмогидрид разлагают добавлением 16 мл воды и 12 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 56 мл воды. Получают R,Ъ-N- (2-(2-фторфенил) -2-гидроксиэтил) 1-метил-3- (4- бе из илок сифен ил) -пропилами на .

Полученный осадок растворяют в смеси этанола и диэтилового эфира, и через раствор пробулькивают избыток хлористого водорода.,Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром, получая 10,0 г R S-N- $2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил -1-метил-3=(4-бензилоксифенил)-пропиламмонийхлорида. Т. пл. 162-163 С.

957761

Раствор 10,0 r полученной соли в 120 мл этанола, содержащий 2,0 г суспензии 5% палладия на угле, нагревают до 50-С и перемешивают 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры 5 и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют упариванием растворителей при пониженном давлении и получают 6,9 г

R,$-N — (2-(2 — фторфенил)-2-гидроксилэтил =1-метил-3-(4-гидроксифенил) — 1Q

-пропиламмонийхлорид. T. пл, 180183ОС.

Пример 3. R,S-N- f2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил -1-этил- 3-(4-гидроксифенил)-пропиламин.

К раствору 11,62 r $-1-этил-3†(4-гидроксифенил)-нропиламина в 50мл

ДМФ, охлажденному в ледяной бане, при перемешивании в атмосфере азота добавляют порцию раствора 11,0 r

R-2- ((2-фторфенил)-2-гидрокси) — уксусной кислоты в 20 мл ДМФ, содержащего 8,78 г 1-гидроксибензотриазола.

К реакционной смеси при 5ОС при перемешивании добавляют по каплям за 30 мин 13,39 r дициклогексилкарбодиимида в 15 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 5 С, а затем при 0 С еще дополнительно 72 ч. Фильо

Ьрованием удаляют выпавший осадок дициклогексилмочевины. Фильтрат концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении и получают маслообразный продукт. Масло растворяют в 200 мл этилацетата, промывают разбавленным водным раствором соляной35 кислоты, водныл раствором карбоната натрия и водой. Раствор высушивают, а растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении- с образованием твердого осадка R,S-N-(2-(2-фтор- 4П фенил) -2-гидрокси-1-оксоэтил) -1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламина.

Т. пл. 114-118ОС. Раствор 13,0 r полученного амида в 100 мл ТГФ добавляют по каплям к 105 мл перемешиваемого 45 раствора 1 моль диборана в ТГФ. После прекращения прикапывания смесь перемешивают 6 ч при 24 С, далее охлаждают до ООC и оставляют на 12. ч. Далее реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют избыток метанола. Упаривание растворителя приводит к получению маслообразного R,S-N-(2-(2-фторфенил)—

-2-гидроксиэтил) — 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламина. Полученное таким образом масло растворяют в этаноле и добавляют избыток хлористого водорода в диэтиловом эфире. Хлоргидратная

l соль укаэанного амина выпадает из раствора и ее отделяют фильтрованием. Пере- Оо кристаллизация полученной таким обра зом соля из смеси этанола и диэтилового эфира приводит к R. S-N- (2- (2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлориду. 65

T. пл. 121-124 С, ос) р = -27,3 (метанол) .

Аналогичным способом получены следующие соединения:

R S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламин, т. пл. 169,5-173 С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 150-159 С;

R, S-V- (2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3- (4-ацеток сифенил) -п опиламмоний хлорид, т. пл. 160-161 С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-изобутилоксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 158,5-160 С;

R S-N-(2-

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 229-230 С1

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксизтил) -1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 153-154 С.

Соединения, полученные в соответ- ствии с предлагаемым способом, особенно ценны из-за их способности приводить к существенному понижению веса при введении половозрелым животным с ожирением. Это понижение веса достигается без уменьшения ежедневного рацифна пищи. При введении предлагаемых . соединений неполовозрелым животным с ожирением степень прибавки в весе существенно понижена в сравнении с. тем, что наблюдается для молодых животных с ожирением, не получающих этих соединений. Действие предлагаемых соединений для борьбы с ожирением демонстрировалось на ряде биологических тестов с мышами, крысами и собаками ° Основное действие указанных соединений на биологическую систему заключается в мобилизации жирных кислот из жировых депо. В тес-" те, разработанном для демонстрации такой мобилизации; соединение вводили восьми крысам линии Cherles River получавшим нормальный рацион, каждая из крыс весила от 180 до 200 г. Непосредственно перед введением вещества у каждой из крыс была взята кровь на анализ, которая служила для контроля за каждым из восьми животных.

Далее каждому животному вводили предлагаемое соединение подкожно в дозе

10 мг/кг веса тела. Затем у каждого животного брали кровь на анализ с интервалами в 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы вещества, и затем для каждого образца крови определяли уровень свободных жирных кислот в сыворотке. Результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения вызывают существенное увеличе957761

Формула изобретения ене н

I I (H-C-3B-CH- Н Ц,- р, à1

Составитель Л. Иоффе

Рецактор Н. Киштулинец Техред T.Ôàíòà Корректор Р. Решетник

:Заказ 6634/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,.Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ние уровня свсбодных жирных кислот в сыворотке крови.

Способ получения оцтически актив-, ных производных фенэтаноламина общей формулы ен в, I } (н- и,-юн-(н-<н;(н, r я, Rl где Й1 : водород или фтор;

R> - метил или этил; 15

R> - группы: окси; С -С4-алканоилокси, аминокарбонил, метиламинокарбонил или

С4-С -алкоксикарбонил;

С асимметрический атом угле 20 рода, имеющий R -абсолютную стереохимическую конфигурацию;

С .-. асимметрический атом углеро-, да имеющий Я-абсолютную .

1 25 стереохимическую конфигурацию, или их солей, о т л-и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы где Rq u Ry имеют указанное значение, а R имеет укаэанное значение или. представляет собой бе из ил, восстанавливают с помощью комплекс-, ного гидрида металла, такого как литийалюмогидрид или дибораном с после= дующим гидролизом бензильной группы, если Rg -бензил, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде смеси R S- и S,S-энантиомеров или К $-энантиомера.

Источники ийформации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР.по заявке

М 2673556/23-04, кл. С 07 С 91/16, 12.10.77.