960172 - Производные r- и s-2-аминоалкилкарбонил-2- аминобензальдегида в качестве реагента для получения оптически активных аминокислот

Производные r- и s-2-аминоалкилкарбонил-2- аминобензальдегида в качестве реагента для получения оптически активных аминокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К . АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (1960172

Союз Советских

Соцнапистичвсиих рвс убп (6I ) Дополнительное к авт. свнд-ву (5 I ) M. Кл.

С 07 О 207/}6

С 07 D 211/60

С 07 С 101/00 (22)Заявлено 09..01.81(21) 3229452/23-04 с присоединением заявки J4

3В«удар«та«ей «ан«твт

CCCP ав аман нзаврвтв«н« и открыт«й (23) Приоритет

Опубликовано 23.09.82 ° Бюллетень рв35 (53) УДК 547,466..07(088,8)

Дата опубликования описания 23. 09 . 82

Ю,H.Áåëîêîíü, В.М.Беликов, И.Э.Зельцер, Ю.П.Ваучский, А.А, Вельц, H.À.Аксенова (72) Авторы изобретения

Государственный. ордена Ленина и ордена

Знамени институт прикладной химии и Ор элементоорганических соединений им. А.Н (Vl) Заявители (54) ПРОИЗВОДНЫЕ R- И S-2-АМИНОАЛКИЛКАРБОНИЛ-2 -АМИНОБЕНЗАЛЬДЕГИДА В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТА

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к .новым соединениям, относящимся к классу хираль ных пептидов, которые могут быть использованы в синтезе оптически активных eL-аминокислот.

Ни один из известных хиральных дипептидов не используется для синтеза оптически активных о&аминокислот . ввиду малой подвижности с -водорода аминокислотных остатков в дипептидах;

Наиболее близким по строению описанным соединением является N-2-пи I ридинкарбонил-2 -аминобенэальдегид

Фо рмулы

2 переходных металлов и аминокислотами, увеличивая С-Н кислотности последних и облегчая в значительной степени их рацемизацию, что могло бы быть использовано для рацемиэации оптически.:активных с1.-аминокислот $1).

Однако это соединение не обладает хиральностью и не может проявлять никакой стереоспецифичности или стереоселективности в химических реакциях.

Целью изобретения является расширение ассортимента хиральных соединений, обладающих как высокой хелатообразующей способностью по отношению к аминокислотам, таки стереоспецифичностью и стереоселективностью, позволяющих использовать их для синтеза оптически активных аминокислотт.

Поставленная цель достигается новыми R- u S-производными 2-аминоал кил карбонил-2 -аминобен зал ьдегида общей формулы

960172

11 (СН ) вЂ” СН- С МИ Ф 0 . Rg

Сийтез указанных веществ riposoдят путем конденсации хлорангидридов аминокислот с о-аминобензальдегидом (О-Оба) или же с о-аминоацетофеноном. Конденсацию осуществляют t5 при 10-40оС в двухфазной системе, причем к о-аминобензкарбонильному соединению, находящемуся:в нижнем

СН>С1 слое, медленно добавляют раст вор хлорангидрида N-бензилпропила щ с такой скоростью, чтобы рН верхнего слоя при слабом перемешивании (без заметного .смешения фаз) состав- ляло 6-8 и выделяющийся в нижнем слое НС! успевал нейтрализоваться постепенно добавляемой в водный слой щелочью. По завершении добавления раствора хлорангидрида органический слой промывают до нейтрального рН, хлороформ упаривают, а продукты ре. акции очищают с помощью хроматографии на силикагеле.

Идентификацию полученных соединений проводят обычными методами: элементным анализом, .тонкослойной хроматографией, методом ПИР, характери35 зуют удельным вращением, ИК- и элек"тронными спектрами.

Полученные производные S- u R-2-аминокарбонил-2" -аминобензальдеги-, яО да образуют комплексы с с -аминокислотами в присутствии ионов переходных металлов. Однако, наряду с этим, данный ряд соединений приобрел и совершенно новые свойства вЂ” стереоЯ5 специфичность и стереоселективность как при образовании комплексов, так и при некоторых их превращениях.

Стереоселективность полученных

50 производных проявляется при образовании комплекса с рацематами Ы-аминокислот, причем в образовании комплекса принимает участие аминокислота, преимущественно одной конфигура-, 55 ции, а в растворе остается ее анти под. После выделения и разложения комплекса получается исходное производное и оптически активная с -ами4 нокислота, содержащая преимущественно один изомер.

Проявлением стереоспецифичиости нового ряда является процесс ретро": рацемизации о аминокислот в этих комплексах при обработке их основаниями, т.е. превращение рацемата аминокислоты в комплексе преимущественно в один иэомер, а оптического изомера аминокислоты в соответствующий антипод.

Изомеры о -аминокислот можно выде" лить разложив комплекс, причем использованное производное 2-аминоалкилкарбонил-2"-аыинобензальдегида сохраняется в неизменном виде.

Кроме того, используя стереоспецифичность описываемых соединений бумажно приводить с их помощью синтез оптически активного треонина (например,(;треонина) с высокой степенью чистоты и большим выходом без изменения применяемого производного.

Таким образом, за счет новых, свойств: стереоспецифичности и стереоселективности производных S- u R-2-аминоалкилкарбонил-2"-аминобенэальдегида эти производные можно применять как реагенты при получении оптически активных аминокислот.

Описываемые хиральные реагенты мож-. но ковалентно закрепить на полимерной матрице путем алкилирования 2-амино-К-пирролидинкарбонил-2"-аминобензальдегида хлорметилированным сополимером стирола с дивинилбензолом., Алкилирование проводят в смеси метанол - диоксан (1: 1) при 50-55оС в течение 30 ч.

Пример 1. В стакан помещают

3 ммоль о-аминобензальдегида в 25 мл хлористого метилена и 50 мл воды. В верхний водный слой опускают стеклянный электрод и электрод сравнения рН-метра.

При раздельном перемешивании органического и водного слоев в органический слой по каплям в течение

15 мин при комнатной температуре добавляют 3 ммоль хлоргидрата хлорангидрида N-бензил-S-пролина в 2 мл сухого хлористого метилена. Одновременно в водный слой добавляют 2н; раствор КОН таким образом, чтобы рН водного слоя поддерживалось 7.-8.

Затем смесь перемешивают еще 3540 мин. Органический слой отделяют, водный слой промывают 3 раза по 15 мл хлористым метиленом, органические

5 9б01 вытяжки объединяют с органическим слоем, растворитель отгоняют под ваку умом при 30-40ОС, а остаток хрома" тографируют на силикагеле Л 40/100 к в колонке 2,5х30 см в системе хлороформ-бензол-диэтиловый эфир-уксусная кислота-этанап (10: 10: 10: 2,5: 2,5), причем собирают 2-ю францию, содер" жащую продукт..реакции (контроль осуществляют с помощью тонкослойной IO хроматографии на силикагеле). Затем растворитель отгоняют, к остатку до-!

72 6 бавляют 25 мп Н О и безводного карбоната натрия до рН 9 и выделившийся продукт экстрагируют хлороформом

3 раза по 30 мп, отгоняют хлороформ . и получают 2N-бензил-S-nwppon s . карбонил-2 -аи нобензальдегид в ви1» де масла (0,8 ммоль, выход 273).

После перекристаллизации из петролейного эфира (40-70 С) получают кристаллы с tä„9á"98 С. Данные по характеристике структур полученных соединений сведены в таблицу.

960 172

° Ф

Ъ!

I»

Фe:3

° .

Ю !

I а!

| ФЪ

Ф бЧ!

1О

«!

1 бЧ

1|б

1 е

Е 01

- »б

1 б

«с С4 м мы

Ф. л

-Ф м

4"Ъ

Ю а

4Ч! т тоо 1! б,Д

ЯЗ а

Ф ю Щ

° Щ

N лщ м ,ф «а л|ф Ф б.э т т

Ю ! был м

° |01 Ф

В л с ОО

IAOO б!Ъ

° cO ъб .Ф л|0 Ф аОО дъ

»Ф ъф ф ° °

Л!б Ф б.бт м ото

Ойй е то

1 1 ое б|б Е бЧ I м

1 д

«!

Ф 1 а

Сб ббЪ

„ ф м о 2 иv=Р сг

Ca Ce

123% л

° вЂ” 0g ОЪ .ф . Ф. лф Ф л

СЭ б

1 иао ббЪ т

= v

Со м

\ Ю т а о о б.б

- 1.3 - 1 1 - -» м

Ф Ф» фф а ° а «м

|бб бб

° 41 М о лФ

» ф

|бб «б|б

Ъб> |О !

«б, 1 га Ф

Йо о т vuv=v аа сСс» а ср

ll 9601

Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но вместо о-аминобензальдегида берут о-аминоацетофенон и получают 2й"-бензил-S-пирролидинкарбонил-21-аминоацетофенон (1,2ммоль выход 403) с t 104-106 С.

Пример 3. Поступают аналогично примеру 1, но вместо,хлоргидрата хлорангидрида N-бензил-S-пролина берут хлоргидрат й-бензил-S-пипеколи- 10 новой кислоты и получают 2N-бензил-S ïèперидинкарбонил-2" -аминобензальдегид (0,6 ммоль, выход 204) с tz„

112 С.

Пример 4. Поступают аналогично примеру 3, но вместо о-аминобензальдегида берут о-аминоацетофенон и получают 2N-бенэил-R-пиперидинкарбонил-2 -аминоацетофенон (0,7ммоль 20 выход 23 ) с САА117 С.

Пример 5. Поступают аналогично примеру 1, но вместо хг эргидрата хлорангидрида N-бензил-S-пролина берут хлорангидрид й-формил-S-пролина и получают 2N-формил- S-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегид (0,75 ммоль, выход 25 ).

Весь полученный продукт растворяют в 10 мп 1 н. HCI в абсолютном эта. ноле, растворитель отгоняют под ва куумом досуха при 40-500С и получают хлоргидрат 2-амино-S-пирролидинкар- у бонил-2" -аминобензальдегид (0,75 ммоль выход, считая на формильное производное, 100 ), который затем алкилируют хлорметилированным сополимером стирола и дивинилбензола следую- @ щим образом: растворяют 1 ммоль поли мерного хлоргидрата в 5 мл метанола и 5 мп диоксана, содержащих 0,2 r йодистого натрия и 2 г углекислого натрия. В полученную смесь вводят г хлорметилированного сополииера стирола с 13-ным дивинилбензолом, содержащего 20 хлора. Смесь перемешивают 10 мин и греют при 50-55оС в течение 30 ч. Затем фильтруют, про- ® мывают ацетоном 3 раза по 50 мл, водой 2 раза по 100 мл и сушат при

40 С до постоянного веса. Получают

1 г N-алкилированного сополимером стирола дивинилбензолом

В =-сн2 О сн вЂ” сну) Б-пиРРолияин

I карбонил-2"-аминобензальдегида св вЂ” сн, Полученный продукт нерастворим в растворителях, но набухает в спиртово-водной смеси (60 :40) на 95 вес.3

Найдено, 3: N 2,20, О 2,22.

Вычислено, 3: и 2,17; О 2,17.

Молярное соотношение й:01:1.

Содержание активного лиганда

0,9 ммоль/г.

Кроме того, полученный продукт характеризуется по поглощению глицина и ионов меди (см. пример 13).

Пример 6. Селективный выбор аминокислот.

6-1. Получение комплексов.

В колбу помещают 0,6 ммоль R,S-валина в 0,6 мл н. раствора метилата натрия в метаноле, 3 мл абсолютного метанола, 0,3 ммоль 2N-бензил-S-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида и 150 мг молекулярного сита "Moll en Zeosorb 3Н".

Реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 1 ч затем удаляют молекулярные сита и, к смеси реагентов добавляют раствор 0,3 ммоль тонко измельченной ук" сусной меди, реакционную смесь перемешивают Ч5 мин и добавляют 0,3 мл

lн. раствора метилата натрия в метаноле и 30 мл смеси вода-хлороформ (1:1). Образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом 3 раза по

15 мп, вытяжки объединяют и хлороформ отгоняют (полученный комплекс очищают на силикагеле Л 40/100 сс в колонке (2 х 25 см) в этаноле).

Оставшийся после экстракции хлороформом раствор подкисляют lн. соляной кислотой до рН 1-2, пропускают сероводород для осаждения оставшихся ионов меди, фильтруют, упаривают, растворяют в 10 мл воды и к раствору добавляют 2 0 г смолы

КУ-2 в Н -форме. Смесы перемешивают

15 мин, смолу отфильтровывают, промывают 50 мл воды и затем сорбированную аминокислоту со смолы 2 раза 10-ю миллилитрами элюируют 5Ô водного аммиака, выдерживая каждый раз смолу в растворе 15-20 мин, элюаты объединяют, упаривают. Получают 0,25 ммоль преимущественно R-валина, содержание изомеров определяют энантиомер- ным анализом. Данные анализа приве- . 5 дены в таблице.

6-2. Полученный комплекс разлагают следующим образом. 0,2 ммоль ком" плекса растворяют в 2 мп метанола, добавляют 5 мп lн. раствора НС1 (рН 1) Io выдерживают 10 мин при комнатной температуре, добавляют 15 мл воды, пропускают сероводород, осадок отфильтровывают, к фильтрату добавляют концентрированный аммиак до рН 9-10 15 и выделившийся N-бензил-S-пирроли" дин-карбонил-2" -аминобензальдегид экстрагируют хлороформом 3 раза по

20 мл и после упаривания хлороформа получают 0,15 ммоль (выход .753 за, 2о счет потерь на осадке сульфида меди)

Водный раствор упаривают и освобождают,от солей на смоле КУ-2 указанным образом.

Получают 0,18 ммоль валина, содер. 25 жащего преимущественно S-валин (по энантиомерному анализу).

Пример 7. Поступают аналогично. примеру 6, но вместо R,S-валина берут R S-лейцин. Получают 2 фракции зр лейцина, содержащие, преимущественно разные антиподы.

ll р и м е р 8; Ретрорацемизация.

Поступают . аналогично примеру 6, но вместо R,ь-валина используют

Р,S-лейцин в количестве 0,3 ммоль и получают 0,25 ммоль комплекса. Затем 0,2 ммоль полученного комплекса растворяют в 2 мп 0,1н. раствора метилата натрия в метаноле, выдерживают, при комнатной температуре в течение

2 ч и далее разлагают комплекс, добавляя 5 мп 1н. раствора НС1, как описано в примере 6-2. Получают лейцин, содержащий преимущественно Sпейцин.

П р и и е р 9. Синтез треонина.

Поступают аналогично примеру 6, но вместо 0,6 ммоль R,S-валина берут

0,4 ммоль глицина. Полученныи комплекс глицина берут в количестве

О,:2 ммоль, растворяют в ? мл 0,1н. раствора ме.тилата натрия в метаноле и добавляют 20 ммоль ацетальдегида.

Смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем к смеси добавляют

5 мл lн. раствора НС1 для разложения комплекса и после выдержки 15 мин

13 . 960172 14 отгоняют ацетальдегид. Далее поступают, как описано в примере 6-2.

Получают треонин и аллотреонин (энантиомерный состав приведен в таблице) .

Пример 10. Поступают аналогично примеру 9, но вместо 2N-бензил-S-пирролидинкарбонил-2 -амино1 бензальдегида берут 2N-бензил-S-пирролидинкарбонил-2"-аминоацетофенон, Получают R-треонин с выходом 973 по энантиомерному анализу.

Пример 11. Поступают аналогично примеру 8, но вместо 2й-бензил-S-пирролидинкарбонил-2 -амино i» бензальдегида берут 2N-бензил-S-пирролидинкарбонил-2 -аминоацетофенон, а вместо R,S-лейцина берут R,S-аланин, кроме того, раствор 0,2 ммоль комплекса в 2 мл О,lн. раствора метилата натрия выдерживают не при комнатной температуре 2 ч, а при

35ОС 4 ч.

Выделяют алании с преобладанием изомера S-конфигурации.

Пример 12, Поступают аналогично примеру 9, но вместо 2N-бензил-S-пирролидинкарбонил-2 -амино4 бензальдегида берут 2-амина-S-пррролидинкарбонил-2"-аминобензальдегид.

Получают треонин.

Пример 13. Поступают аналогично примеру 8, но вместо й-бензил-S-пирролидинкарбонил-2 -амино1 бензальдегида используют 0,33 r (0,3 ммоль) N-алкилированного сополимером стирола с дивинилбензолом

2-амино-S-пирролидинкарбонил-2 -ами1 нобензальдегида, полученного в примере 5 . В реакционную смесь не добавляют молекулярное сито, а перемешивают ее 10 ч, после чего к смеси добавляют 0,3 ммоль тонкоизмельченной уксуснокислой меди. Смесь перемешивают в течение часа, добавляют

0,3 мл lн. метилата натрия в метаноле и перемешивают 1 ч. Смолу отфильтровывают, промывают 50 мл воды на фильтре Шотта в течение 30 мин и высушивают под вакуумом при 3040оС. В объединенной промывной воде с фильтратом определяют содержание аминокислоты. Полученную смолу, содержащую комплекс, используют для проведения процесса ретрорацемизации, для чего заливают ее 5-ю ммоль 0,01н. раствора метилата натрия в метаноле и выдерживают, изредка перемешивая формула изобретения

Производные R - и S --2;аминоалкилув карбонил-2 -аминобензальдегида общей формулы в качестве реагента для получения оптически активных аминокислот.

Источники информации, 3$ принятые во внимание при экспертизе

1. Белоконь Ю.Н. и др. Аминокислоты как С-Н-кислоты. Изд-во AH СССР, сер. хим., 1978, и 10, с. 2276-2282.

15 96017 в течение 4 ч. Затем в раствор добавляют 5 мп .1н. раствора соляной кислоты, выдерживают при 10оС 2 ч, смо-, лу-реагент отфильтровывают, осаждают ионы меди, пропуская в фильтрат еероводород, осадок отфильтровывают,, фильтрат выпаривают H выделяют BMf4 нокислоту,. очищая ее от солей с помощью смолы КУ-2, как указано в примере 6. Получают 0,28 ммоль aåéöè- Ià на, содержащего, преимущественно

S-форму. Кроме того, в отфильтрованном осадке сульфида меди определяют содержание меди. Таким образом, находят, что реагент поглощает из раст- И вора 0,29 ммоль меди и 0,292 ммоль аминокислоты.

Пример 14..I1oñòónàþò аналогично примеру 8, но вместо 2N-бензил-S nèððoëèäèíêàðáoíèë-2"-аминобензальдегида берут 2М-бензил-1-пиперидинкарбонил -2"-аминобензальдегид. Получают S -лейцин.

Пример 15. Поступеют аналогично примеру 9, но вместо N-бензил- 2s

-S-пирролидинкарбонил-2 -аминобенз1» ал ьде гида берут 2N-бензил й-пи перидинкарбонил-2"-аминоацетофенон.

Получают треонин, Таким образом, предлагаемые сое- в динения могут образовывать хиральные комплексы с различными О=аминокислотами, а если образование комплекса проводить из избытка рацемета аминокислот, то можно разделить рацемат на антиподы. Комплексы могут быть активированы в щелочной среде, что приводит к превращению рацеметов аминокислот в оптически активные ами2 16 нокислоты, .а комплексы глицина становятся способными присоединить ацет альдегид с образованием оптически активного треонина. Причем все превращения в комплексах происходят ко: личественно, а исходные производные можно количественно извлекать.

Таким образом, новые соединения ряда 2-аминоалкилкарбонил-2"-аминобензальдегида открывают возможность широко использовать их в качестве регенерируемых реагентов для получения оптически . активных аминокислот при разработке промышленной технологии. (ск,)„ и

I л СН-С -ЩН O

N О=С ! (R1 2 ъде я.=3,4((Р =,С„ ; -СН, СН;

Составитель Л.Иоффе

Редактор Н.Егорова Техред И.Гайду Корректор Г.Огар

Заказ 713 /27 Тираж 5 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 фи :илл ПГ!!1 "Патент", r. Ужгород, ув. Проектная,

Производные r- и s-2-аминоалкилкарбонил-2- аминобензальдегида в качестве реагента для получения оптически активных аминокислот

Патент 960172