Способ получения амида 1- @ - @ -рибофуранозил-1,2,4- триазол-3-карбоновой кислоты

Способ получения амида 1- @ - @ -рибофуранозил-1,2,4- триазол-3-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДА-1-ЙВ-РИБОФУРАНОЗИЛ-1 ,2,4-ТРИАЗОЛ-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ путем взаимодействия метилового эфира 1,2,4-триазол-Зкарбоновой кислоты с углеводсодержащим производным в присутствии катализатора с последующей обработкой полученного производного 3-карбоновой кислоты безводным аммиаком в метаноле , отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве углеводсодержащего производного используют 2,3 ,5-три-0ацетилуридин , в качестве катализаi тора - триметилсилиловый эфир трифторметансульфокислоты , и взаимодейСЛ ствие осуществляют в инертном органическом растворителе в присутствии , N,О-бис-(триметнлсилил)трифторацетамида при 80-90 с. о 05 00 (О а 1с

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК . (51) 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

110 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3267037/23-04 (22) 30.01.81 (46) 15.03.86. Бюл. Р 10 (71) Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР и Институт органического синтеза АН Латвийской

CCP (72) М.Н.Преображенская, В.Н.Толкачев, Н.Д.Чкаников, М.Ю.Лидак и

P.10.Калнберга (53) 547.79.07:547.455.522.07(088.8) (56) Witkovski J.Т., Robins R.Ê., Sidvell R.W. Simon L.N. Design svnthesis and broad spectrum antiviral

activity of 1-8-D-ribofuranosy1-1, 2,4-triazole-3-carboxamide and related пцс1еозЫез. J. Med. Chem., 15, 1150-1154 (1972) .

Recondo Е.F., Rinderknecht Н.

Eine neue, einfache synthese des

1-0-acetyl-2,3,5-tri-О-Ьепкоу1-8-Dribofuranosides, Helv. Chim. Acta, 42, t 171-1173 (1959) .

Патент США Ф 3116282, кл. 260-211.5, опублик. 31.12.61.

„„SU„„963262 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДА-1-9D-РИБОФУРАНОЗИЛ-1, 2, 4-ТРИАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ путем взаимодействия метилового эфира 1,2,4-триазол-3карбоновой кислоты с углеводсодержащим производным в присутствии катализатора с последующей обработкой полученного производного 3-карбоновой кислоты безводным аммиаком в метаноле, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве углеводсодержащего произв t водно г о испол ьз уют 2, 3, 5 -три-0ацетилуридин, в качестве катализатора — триметилсилиловый эфир трифторметансульфокислоты, и взаимодействие осуществляют в инертном органическом растворителе в присутствии

N,0-6ис-(триметилснлил)трифторацетамида при 80-90 С.

963262

Предлагается усовершенствованный способ получения амида 1-,Р-1)-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (виразола, рибавирина), который находит широкое применение в медицинской практике.

Известен способ получения амида

1-I1-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3карбоновой кислоты путем взаимодействия метилавого эфира 1,2,4-трназол3-карбоновой ки"лоты с 1,2,3,5-тетра — О-ацетил-3 — рибофуранозой сплавлением в вакууме при 160-165 С в присутствии катализатора бис-(-нитрофенил)фосфата с последующей обработкой полученного производного 3-кар.боновой кислоты безводным аммиаком в метаноле. Выход целевого продукта 707 в расчете на метиловый эфир

1,2,4 — триазол-3-карбоновой кислоты.

Недостатками известного способа являются малая доступность исходных тетра-О-ацнльных производных рибофуранозы, которые получаются многостадийным путем, высокая теМпература проведения процесса, необходимость использования вакуума в процессе реакции и связанная с этим сложность технологического оформления процесса проведения реакции в расплаве.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Настоящая цель достигается описываемым способом получения амида 1-В-.

3 — рибофуранозил-1,2,4-триазол-3карбоновой кислоты, заключающимся во взаимодействии метилового эфира

1 2 4-триазол-3-карбоновой кис9 9 лоты с 2, 3, 5 -три-0-ацетилуридином в присутствии И,О- 6<(триметилсилил)трифторацетамида при

80 — 90 С в инертном органическом растворителе (ацетонитрил, дихлорэтан) в присутствии катализатора— триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты — с последующей обработкой полученного производного

3-карбоновой кислоты безводным аммиаком в метаноле. Выход целевого продукта составляет 72/ в расчете на ацетилированный уридин и 54Х. в расчете на метиловый эфир 1,2,4-.триазол3-карбоновой кислоты.

Отличительными пр - знаками способа являются использование в качестве углеводсодержащего производнрго

ВНИИПИ . Заказ 1166/2

Филиал ППП "Патент, г.

2,31,5 -три-О-ацетилуридина, в качестве катализатора — триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты, проведение взаимодействия в инертном органическом растворителе в присутствии N,Î-бис-(триметилсилил)трифторацетамида при 80-90 С.

Исходный ацетилуридин получают ацетилированием уридина уксусным ангидридом в пиридине.

Пример 1. К суспензии 1 г

2,3,5-три-О-ацетилуридина, 0,45 г метилового эфира 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в 20 мл безводного ацетонитрила добавляют 3. мл 1,0-ьис(триметилсилил)трифторацетамида и смесь нагревают до растворения (40 C). К раствору добавляют 0,6 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты и кипятят (80-90 С) .

Через 4 ч добавляют 0,4 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты и кипятят еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в смесь этилацетата и насыщенного раствора КНСО и перемешивают 1,5 ч.

Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток в хлороформе хроматографируют на колонке с силикагелем, отбирая фракции с Я,< 0 5 (ТСХ на силуфоле в этилацетате, проявление смесью анисового альдегида и Н БО ), элюат упаривают. Остаток растворяют в 10 мл безводного метанола, насыщен\ ного аммиаком при О С, и выдерживают в плотно закрытой колбе при 25 С в течение 18 ч.

Продукт .после удаления растворителей перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,47 r (72X) амида

1-P-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3карбоновой кислоты в расчете на ацетилированный уридин с т.пл, 174176 С.

Найдено, 7: С 39 47; Н 5 13;

N 22,80.

С,Н„, 1„0, Вычислено, 7: С 39,34; Н 4,95;

N 22,94.

Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но проводят реакцию в смеси ацетонитрил/дихлорэтан, получают 0,45 г (697) амида 1-Р-9рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

Тираж 343 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, 4