Способ получения замещенных сиднониминов или их солей

Патент 963469

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕН ИЯ

Сокй Советск их

Социалистических

Ресиублин (>963469

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено 25. 07.80 (21) 2954167/23-04 (23) Приоритет вЂ” (82) 28.07.79 (З1) Р 2930.736.6 (33) ФРГ

Опубликовано 30.09*82.Бюллетень М 36

Дата опубликования описания 30.09.82 (Sl } М. Кл.

С 07 0 413/04

С 07 D 417/04

Госудоретоеииый комитет

СССР по делам итооретеиий и открытий (53) УДК 547. 793. . 1 (088. 8) Иностранцы

Карл Шенафингер (Италия),,Руди Бейер

Рольф-ЗбеРхаРд Нитц (ФРГ), Пьеро Нар и Фолкер Фидлер (ФРГ) (72) Авторы изобретения (ЮГ -)(3О@яц о рана (йталия) ЛЛтЕЯТНО ГЕХ ЧдЦЕРtPgg

Иностранная фирма

"Касселла АГ" (71) Заявитель

ЬИЬЛЛС ГаКА (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ СИДНОНИМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения эамещенных сиднониминов общей формулы

А Ю вЂ” N =В

Г 1 в . (. Ю- 3

О где R вЂ” водород, или бром т

У Ф

R вЂ” водород, группа -МО, -COR или -SO R+

R вЂ” водород, С -Сь-алкил-, который может быть замещен

С„-С6-алкокси или фенокси, циклогексил, фенил, неэамещенный или моно-, ди- ипи тризамещенный галогеном и/или метилом и/или метокси, бензил, стирил, С„-С -алкокси, фенокси, пиридил или алкоксикарбонил С -С

А вЂ” группа )S!O), причем m - =О, 1 или 2, или группа

)н-so в ;

R4 --- -фенил или топил;

К -- метил, фенил,. топил или диметиламиногруппа, или их солей.

5 Известно, что при действии на сС-(И-метил-М-нитрозоамино)нитрилы

-азотной кислоты или хлористого водорода в эфире получают соли сиднониминов 11).

Цель изобретения вЂ” получение но.вых производных сиднонимина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается сог-" ласно способу получения замещенных сиднониминов формулы (l) эаключающе" муся в том, что соединение общей формулы

963чб

3 где А имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя и в присутствии минеральной кислоты при охлаждении с получением соли соединения общей формулы ю которую или выделяют или нитрозируют в случае получения соединений (1) где R вЂ” группа -NO, я. или ацилируют соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты в случае получения соединений, где R вЂ” группа вЂ” COR или -ЬО К L или бромируют М-бромсукцинимидом в среде растворителя при охлаждении в случае получения соединений (1), где

R вЂ” бром, и/или окисляют перекисью водорода в среде растворителя и в присутствии укс сн и кислоты соединения (1), 25 где А вЂ” группа 75 соединения (1), где А вЂ” группа ) S(O) где m = 1 или 2, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. зо

Циклизацию соединения (II) осуществляют в пригодном неорганическом или органическом растворителе, например в воде или спирте с 1-4 атомами угле- З5 рода, сложном алкиловом эфире карбоновой кислоты, или в смеси растворителей такой, как. вода-метанол или предпочтительно сложный эфир этиловый эфир уксусной кислоты-метанол с при- 4О бавлением циклизирующего средства при 0-40 С. предпочтительно 0-20 С.

В качестве циклизирующего средства пригодны такие, которые в водном растворе устанавливают значение рН ниже 45

3, т.е., например, минеральные кислоты, такие как соляная, серная, азотная или фосфорная, а также сильные органические кислоты, такие как тркфторуксусная кислота. При циклизации 50 получают соответствующую соль с кислотой соединения (Ш ). Соединения (111) представляют собой соединения общей формулы (1), где R вЂ” R вЂ” воЛ 2. дород. Для введения группы -NO нитро- 55 зируют обычным методом соединение (Ill), а для введения групп -COR или ъ

-SO

Х - COR S вЂ” SOXR +

Ъ где Х вЂ” например, галоген, главным образом, хлор; ъ

-ОСОК вЂ” о-арил, главным образом толилокси, нитрофенилокси или динитрофенилокси.

Нитрозирование осуществляют обычным методом в пригодном растворителе, предпочтительно в воде, при 010 С. Азотистую кислоту при этом о обычно Ф олучают из нитрита щелочного металла и соляной кислоты. Целесооб разно довести водный раствор соединения (Ш ) соляной кислоты до значения рН 1-3 и нитрит щелочного металла в виде водного раствора прибавлять по каплям к перемешанному и охлажденному раствору соединения (111).

Ацилирование ацилирующим средством (Pr) или (V) проводят в пригодном растворителе, таком как, например, вода, или полярном органическом растворителе, как, например, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, или в избытке ацилирующего средства, в соответствующем случае в присутствии акцептора кислоты, такого как, например, пиридин или бикарбонат натрия, при перемешивании и температуре о от 0 С до температуры кипения растворителя или ацилирующего средства, предпочтительно от 0 до 20 С. Соответствующий для R атом галогена вводят посредством взаимодействия соединения (Ш ) или предпочтительно (Й ) где R вЂ” -NO, -COR или -5С К

6 3 с пригодным галогенирующим средством.

Эту реакцию проводят обычным методом в пригодном растворителе, например в хлорированном углеводороде или ледяной уксусной кислоте при 0-20 С.

В качестве галогенирующих средств применяют, например, галогенсукцинимиды. Из соединения, полученного посредством галогенирования, соединения (Vl), можно обычным методом в кислой среде гидролитически отщеплять стоящие для R остатки -COR + или

-SO@R . )аким образом получают со4 единения (I), где R 4- галоген; R водород.

I гдев=1 или 2, 5 96346

Замещенные 3-амино-сиднонимины общей формулы (!) образуют с неорганической или органической кислотами соли с кислотами. Такими кислотами являются, например, хлористоводород». ная, бромистоводородная, фосфорная, :серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, аскарбиновая, адипиновая или нафталиндисульфоновая. Часто по- 16 лучают соли с кислотами, главным образом гидрохлориды соединений общей формулы (Z) прямо при синтезе послед" них. Из солей с кислотами можно получать свободные соединения общей 1з формулы (1), известным методом, т.е.. посредством растворения или суспен дирования в воде и подщелачиванием, например, натровым щелоком с. последующим выделением целевого продукта.

Предпочтительны фармакологически при.

: менимые соли.

Необходимые исходные соединенйя общей формулы (II) можно получать синтезом аминонитрила по Штрекеру из амина посредством взаимодействия с формальдегидом и синильной кислотой в пригодном растворителе, например в воде; причем сначала получают соединение общей формулы .А ж вЂ” мк-бн,- бж

I которое нитроэированием переводят в соедичение (ll). Нитрозирование проводят обычным методом в пригодном 35 растворителе, предпочтительно в воде, при 0-10 С. Азотистую кислоту при этом обычно получают иэ нитрита щелоч ного металла и соляной кислоты. Целесообразно довести водный раствор сое- 46 динения (Vl) соляной кислотой до значения рН 1-3 и прибавлять по каплям нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному и охлажденному раствору соединения. Раствор 4S полученного соединения (ii) можно подвергать реакции циклизации. Полагается сначала растворить нитрозосоединение (Ц ) в пригодном органическом растворителе и проводить в нем в соот- yl ветствующем случае после добавления другого растворителя циклизацию. Соединения общей формулы (о)

N б=N-Ç

9 6 получают окислением соединений общей ,формулы Ъ вЂ” ш с-з 0

N . C=ю-3

0 или их солей с кислотами. Это окисление целесообразно проводить перекисью водорода в пригодном растворителе, например ледяной уксусной кислоте, при комнатной или немного повышенной температуре (приблизительно

50-60 С).

Соединения общей формулы (i) и их фармакологически применимые соли с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно выражено их действие на сердечно-со-; судистую систему. По сравнению с известным соединением вЂ” молсидомином илй подобно действующим изозорбид,динитратом они проявляют по некоторым свойствам более сильное действие и/или действуют более продолжительно. Они понижают, например, давление кро,ви и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом желудочке сердца и таким образом способствуют облегчению сердечной деятельности в смысле противоангинозного действия, не вызывая рефлекторную тахикардию.

Противоангинозное действие предлагаемых соединений устанавливают следующим методом.

Испытания проводят на помесных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (30,40 мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралозным (3.мл/кг смеси уретан1хлоралозы внутривенно - 20 мг/кг хлор. алозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществляют в дыхательном аппарате. Bird-Mark-Z-Respirator. Содержание углекислоты максимального выхода (измеряемого прибором, регистрирующим инфракрасное поглощение, Uras) 4,5-5 об.3. Во время всего испытания животные под пентобарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентобарбитала внутривенно (4 мг/кг 6 мл/ч), чтобы достичь постоянной глубины наркоза; животные под уретан-хпоралоэном наркозом не получают длительной инфузии.

Инфузию вливают в Непа серпа11са.

После того, как испытуемые животные приготовлены, ожидают еще приблизи7 96346 тельно один час, чтобы все гемодинамические параметры установились (.,teady state). Затем начинают испытания. Систолическое и диастолическое давления крови измеряют периферически в бедерной артерии посредством прибора для измерения давления (Statham-D). Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер (Millar-Ò-К) показывает преси- 10 столическое давление в левом желудочке и частоту сердечных сокращений.

Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови в легочной артерии. 15

При этом методе испытаний показывают, например, нижеприведенные соединения в указанных дозах значитель.ную активность:

A вЂ” гидрохлорид 3-(тетрагидро-1,4- щ

-тиазин-4-ил-1,1-диоксид)-сиднонимина

Б вЂ” N -циклогексилкарбонил-3-(теь трагидро-1,4-тиазин-4-ил-1, 1-диокись

-сирнонимина;

В вЂ, гидрохлорид 3-(4-метансульфо- 2i нил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина;

Г - N -этоксикарбонилкарбонил-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ид)вЂ”

-сиднонимина;

Д вЂ” N6-бензоил-3-(4-метансульфо нил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина;

Е вЂ” гидрохлорид 3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина

Ж вЂ” N -(4-хлорбензоил)-3-(тетра6 гидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1-диоксидсиднонимина;

3 вЂ” гидрохлорид 3-(тиоморфолино)вЂ”

-сиднонимина;

И вЂ” гидрохлорид N -пропионил-3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин40

-1-ил)-сиднонимина (см. таблицу).

Для терапевтического применения перемешива т фармакологически применимые соли с кислотами новых соедине ний или новые соединения в свободном виде с обычными фармацевтическими средствами, такими как наполнители, носители, штукатурные средства, разбухающие, связующие, скользящие средства, загустители или разбавители, S0 растворители или способствующие растворению средства или средства для достижения длительного эффекта, которые можно применять внутрибрюшинно и парентерально. В качестве фармацевтичес ких препаратов могут быть добавлены, $5 например, таблетки, драже, пилюли,. капсулы, растворы, суспензии или эмульсии, причем, кроме новых действующих начал, можно еще добавлять сервирующие и стабилизирующие средс ва, эмульгаторы, вещества с буферным действием, а также одно или несколько других терапевтически действующих веществ. Другими терапевтически действующими веществами являются, например, блокаторы / -рецепторов, например пропранолол, пиндолол, метопролол; вазодиляторы, например карбохромены; успокоительные средства, например производные барбитурной кислоты, 1,4-бензодиазепины и мепробамат; диуретики, например хлоротиазид; тонизирующие сердце средства, например препараты дигиталиса; снижающие давление крови средства, например гидралазин, дигидралазин, празонин, клонидин, алкалоиды растений рода Rauwolfia

/ средства, понижающие уровень жирных кислот в крови, например безафибрат, фенофибрат, средства для профилактики тромбоза, например фенпрокумон.

Фармацевтические приготовления содержат в общем 0,1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг на дозу.

Нижеприведенные примеры служат для лучшего объяснения изобретения, данные в процентах означают вес О, если ничего другого не указано.

il р и м е р 1. Гидрохлорид 3-тиоформолино-синдонимина.

17,7 г аминотиоморфолина растворяют в 100 г воды. Посредством прибавления по каплям концентрированной соляной кислоты устанавливают в растворе значение рН 4, затем охлаждают до

0-5 С и прибавляют по каплям раствор о из 7,4 г цианида натрия в воде. После прибавления 12,4 г 403-ного формалина раствор оставляют стоять в течение ночи (рН 7-7,5). После этого концентрированной соляной кислотой значение о рН доводят до 2, охлаждают до 0 С и прибавляют медленно по каплям раствор из 10,4 г нитрита натрия в 30 г воды, продолжают перемешивать в течео ние одного часа при 0-5 С, экстрагируют два раза по 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу высушивают сульфатом натрия. После разбавления этого раствора 150 мл метанола вводят при охлаждении водой 15 г. хлороводорода и продолжают перемешивать в течение одного часа. Затем твердый продукт отсасывают, маточный раствор концентрируют и перекристаллизовывают из

9 9634 этанола. T. пл. 181-183 С (с разложением). Выход 18,5 г (83/ от теоре д

Аналогично примеру 1 исходя из

4-амино-тетрагидро-1,4-триазин-диксида, 4-амино-тетрагидро-1,4-триазиноксида, 1-амино-4-метансульфонил-пиперазина, 1-амино-4-диметиламиносульфонил-пиперазина, 1-амино-4-17-толуолсульфонил-пиперазина можно син тезировать следующие предлагаемые со- te единения: гидрохлорид 3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1-диоксид)-синдонимина (Т. пл. 206-208 С (с разложением), выход 85 от теорет.) гидрохлорид 3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-1-оксид)-сиднонимина (Т. пл. 200201 С (с разложением), выход 80/ от теорет.); гидрохлорид 3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-синдонимина (Т. пл. 226 С (с разложением) выход 2в

883 от теорет.); гидрохлорид 3-4-(и-толуолсульфонил)-пиперазин-1-ил/синдонимина (1. пл. 212 С (с разложением), выход 78 от теорет.); гидрохлорид .3-/4 /(диметиламиносульфонил) - 25

-пиперазин-1-ил/-сиднонимина (Т. пл.

193-194 С (с разложением), выход 824 от теорет.).

Необходимый в качестве исходного продукта 1-амино-4-метансульфонил-пиперазин можно синтезировать следующим образом.

10 г метансульфонил-пиперазина растворяют в 50 мл воры, после прибавления 6,2 мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям раствор из 5,4 г цианата калия в

20 мл воды и перемешивают в течение

4 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и высушивают.

Выход 11 r, Т. пл. 254 С. 10 г высушенного осадка и 4 г раствора едкого о натра охлаждают в 80 мл воды до О С и прибавляют 0,052 моль предварительD но охлажденного до О С гидрохлорита натрия. Затем перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока больше не будет гипохлорита. Полученный таким образом водный раствор 1-аминометансульфонил-пиперазина можЮ но непосредственно применять для дальнейшего взаимодействия. Аналогично можно также получать и другие исходные продукты пиперазинового ряда.

Пример 2. Гидрохлорид 3-(те55 трагидро-1,4-тиазин-4-ил-1-оксид)-сиднонимина.

17,5 г гидрохлорида 3-тиоморфолино-сиднонимина растворяют в 100 мл

Ь9 10 ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляют по каплям 9,0 r водного раствора 30 -ной перекиси водорода и перемешивают один час при комнатной температуре. После концент. рирования в вакууме перекристаллизоо вывают из этанола, Т. пл. 200-201 С (с разложением), выход 15,3 r (863 от теорет.).

Аналогично примеру 2 при применении большого количества избытка 304ной перекиси водорода и при более нестких условиях проведения реакции можно синтезировать гидрохлорид 3-(-(тетрагидро-l,4-тиазин-4-ил-1,1-диоксид)-сиднонимина.

Пример 3. Гидрохлорид М -ацетил-3-тиоморфолино-сиднонимина.

6,0 г гидрохлорида 3-тиоморфолино-сиднонимина суспендируют в 50 мл ацетангидрида, прибавляют 1О мл безводного пиридина.и перемешивают в течение ночи. Бесцветные кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают о из метанола. Т. пл. 197 С (с разложением), выход 827," от теорет.

Аналогично этому примеру можно по" лучать следующие предлагаемые соединения: и вЂ” ацетил-3-(тетрагидро-1,4-тиа6 зин-4-ил-1,1-диоксид)-сиднонимин (T. пл. 212-214 С (с разложением), выход 793 от теорет.);

N -метоксиацетил-3-(тртрагидро-l,4-тиазин-4-ил-1,1-диоксид)- сиднонимин (Т. пл. 188-192 С (с разложением), выход 833 от теорет.);

Ф гидрохлорид 111 -ацетил-3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)о

-сиднонимина (Т. пл. 185 С (с разложением), выход 804 от теорет.); и -ацетил-3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т.пл.

176-177 С (с разложением), выход 803 от теорет. свободное основание); гидрохлорид N6-ацетил-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил) сиднонимина о (Т. пл. 204 С (с разложением), выход

863 от теорет.);

N -ацетил-3-(4-металсульфонил-пи6 перазин-1-ил).-сиднонимина (Т. пл.

236 С (с разложением), выход 864 от теорет., свободное основание); гидрохлорид й6-пропионил- 3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. 179вС (с ревповением, выход 81в от теорет.) 1

N -формил-9-(тетрвгидро-!,в-тивзин-4-ил- 1, 1-диокси)-сиднонимин

11 96346 (T. пл. 213 С (с разложением), выход

874 от теорет.).

Пример 4. М -пивалоил-3-(4-металсульфонил- пиперазин-1-ил)-сиднонимин, 28,3 r гидрохлорида 3-(4-ме", тансульфонил-пиВеразин-1-ил)-сиднонимина растворяют в 200 мл воды, зао тем охлаждают до 0 С и при перемешивании прибавляют 28 r бикарбоната натрия. После этого прибавляют 24 r 10 пивалоилхлорида и раствор перемеши1 ают в течение ночи. Твердое соедийение отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. Т,. пл. 94-95 С вы-I о ход 25,8 r (783 от теорет.}. Путем растворения в метаноле и прибавления метанолической соляной кислоты переводят это соединение в гидрохлорид с Т. пл. 178ОС (с разложением).

Пример 5. М -бензоил-3-(4- 20

6, -металсульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин. 5,6 r гидрохлорида 3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-оиднонимина и 2,8 г бензоилхлорида перемеши" вают в 50 мл безводного пиридина в 2з течение одного дня при комнатной температуре. Мелкий кристаллический оса. док отсасывают и перекристаллизовыо вают из метанола. Т. пл. 225 С (с разложением), выход 6,0 г (853 от те - 3в орет.).

Аналогично примерам 4 и 5 можно получать следующие соединения:

N -этоксикарбонил-3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид)-сидноо

3$ нимин (Т. пл. 208-210 С (с разложением), выход 894 от теорет.);

N -циклогексилкарбонил-3-(тетрагид ро-1,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид)-сиднонимина (Т. пл. 160-163 С, выход

843 от террет.);

М -этоксикарбонил-3-тиоморфолиносиднонимин (T. пл. 166-168 С, выход

82Ф от теорет.);

М -этоксикарбонил-3-(тетрагидро:-1 4-тиазин-4-ил-1-оксид)-сиднонимин (Т. пл. 135 С, выход 814 от теорет.);

Ч -(И-хлорбенэоил-)3-(тетрагидро6

-1, 4- ти азин-4-ил- l, 1-диоксид) -сиднонимин (Т. пл. 248-.249 С (с разложением), выход 884 от теорет.);

N6"ôåHoêñèêàðáîHèë-3-(тетрагидро-l,4-тиаэин-4-ил-1,1-диоксид)-сидноо нимин (Т. пл. 213-215,Ñ (с разложением), выхо 853 от теорет.);

М -циннамоил-3-(4-дийетиламино6 сульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (T. пл. 190-192 С, выход 773 от теорет.);

9 12

N -бензоил-3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-1>1-диоксид) -сиднонимин (Т. пл. 245-247 С (с разложением), выход 863 от теорет.);

Мь -этоксикарбонил-3-/ 4-(и-толуолсульфонил) -nvinepaaw-1-ил -сиднони.

1 о мин (Т. пл, 190-192 С. выход 79 от теорет.);

М -циклогексилкарбонил-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил) -сиднонимин (Т. пл. 171-172 С (с разложением), рыход 823 от теорет.);

М -феноксиацетил-3-(4-(1-толуол6 сульфонил) -пиперазин-1-ил /-сиднони мин (Т. пл. 150 С (с разложением), :выход 88/. от теорет.);

N -пивалоил-3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид) -сиднонимин (T. пл. 183 С (с разложением), выход

884 от теорет.);

М вЂ (3,4,5-триметокси-бензоил)-3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид) -сиднонимин (Т..пл. 188 С, выход 803 от теорет.);

Мь-этокси-карбонил-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил) -сиднонимин (Т. пл. 194 С (с разложением), выход

863 от теорет.)

N -этоксикарбонилкасбонил-3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4.-ил-l,l-диоксид)-сиднонимин (T. пл. 179-181 С, выход

78 от теорет.);

N -неопентилкарбонил-3-(тетрагид6» ро-1,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид) -сиднонимин (Т. пл. 168-171О С, выход 82% от теорет.);

N -этоксикарбонил-3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин-l-ил),-сиднонимин Т. пл. 167-168ОС, выход 8й от теорет.};

N -никотиноил-3-(4-метансульфонил6

-пиперазин-1-ил )сиднонимин (Т. пл.

206-207 С, выход 85 от теорет.);

N -никотиноил-3-(тетрагидро-1,4-ил-l,l-диоксид1 -сиднонимин (Т. пл.

235 C (с разложением), выход 863 от теорет.);

N ь-(2,4-дихлорбензоил)-3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазиц-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. 194-196 С„ выход

893 от теорет.); ц (этоксикарбонилкарбонил-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. 182 С (с разложением), выход 793 от теорет.); вЂ” ОМь-бензоил-3-(4-диметилсульфонил-пиперазин-I-ил)"сиднонимин (Т. пл.

205-207 С, выход 823 от теорет.);

13 96346

N -фенилацетил-3-/4- (и-толуолсульфонил)-пиперазин-l,-ил) -сиднонимин (T. пл. 160 С, выход 83 от теорет.);

N -бутоксиацетил-3-(4-(И-толуолсульфонил)-пиперазин-1-ил/-сиднонимин (Т. пл. 119-121 С, выход 837 от теорет.);

g -(p-толуолсульфонил)-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. 250 С (с разложением), 10 выход 893 от теорет.);

N<-(И-толуолсульфонил)-3 (тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид)-сиднонимин (T. пл..167-169 С, выход 904 от теорет.). 1% .

Пример 6. N -нитрозо-3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1-диоксид)

-сиднонимин.

5, l г гидрохлорида 3-(тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил-1,1-диоксид)-сидно- щ нимина растворяют в 30 мл воды. После охлаждения до 0-5 С прибавляют по каплям раствор из 1,4 г нитрита натрия в 15 мл воды, перемешивают в те9 14 чение одного часа, затем отсасывают.

Т.. пл..128-130 С (с разложением), выход 3,9 г (78ь от теорет.).

R р и м е р 7., 1 -этоксикарбонил-3-(4-метансульфонил-пиперазин- 1-ил)-4-бром-сиднонимин.

3,2 r и -этоксикарбонил-3-(4-меь тансульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина суспендируют в 40 мл тетрахлорметана. Ro небольшим порциям добавляют 3,2 r й-бром-сукцинимида и затем смесь нагревают в течение 30 миь о до 50-60 С и интенсивно перемешивают.

После охлаждения ледяной водой отсасывают бесцветные кристаллы и выкристаллизовывают из метанола. Т. пл.

120-122 С (с разложением), выход

3,0 г (633 от теорет.).

Аналогично примеру 7 получают М6

-этоксикарбонил-3-(тетрагидро-l,4-тиазин-4-ил-l,l-диоксид)-4-бром-сиднонимин с Т. пл. 160-164 С (с разложением), выход 75Ô от теорет.

963469

16 о о

>Х

1 X (Z а о

v х

Ф ч а

v (0

3о

Iо (0

Ь. л (3С3

+ л л

СР О

+! +

LA л л

I о л

Э 1 1X (CL

Z 1

Ф 3 X

С I X

Ф ( е

Ю л (Ч

S а

Ф е.

X ч

CL (3

Оъ

1 (Ч м

1 м

CD (Ч

СЧ

1 !.. 1 о

1 ° I

1 1

1 а

S 1 1

X 1 X 1 а (1

Ф I Э

X S tтоа

Э L (0 (Э (O «, >X (0 О

Ч (0 ? л

CD !

LA л л

I (Ч

Z ч

CL м

I м

I (Ч

1 м м (ч

1 I I

1 ! ! Z

1 л и

1 «(0

1.? =Г

1 Э Ч а (0 Э (0 V ч

Э о ч

Ф с о о о (0

v Ф э с

CL (; Ф

lA (Ч о . о

0О 01

Iv м (Ч

LA (Ч

0 л

LA л (м

1 (Ч !

1» а

X (Ф

1 ((3

X (0 ч а ч v

? (о а 1О (0 о а

О 3Я X

V X

1 I о

Ф а

X о (K

X о с о

Э о

X 0

Э 03 (О

m v

X Э у

1 1 ! X I

X . I

X 1

I 1 л I и t

I 1

1 1

I 1

1 Z 1 ! X I ! X 1

I N

1 (О

I I

I 1

1 1

1 X 1

1 X I

1 X (1 I л 1 и I

1 !

I I

Э 1 1 о 1

М 1 1 о 1

Ф.(л 1

З 1 и 1 о o a a (Ч О(о о с»

+ +! + + в о и с:( (Ч «Ч 01 л

a o o lA

CV (Ч л вЂ” М

3 (1 !

LA O O O

01 CV (A (73 л л о о о

ОЪ (Ч -Ф 01

l м м -Ф 1О

1 I 1 (О 1 «X W K Я з

О t м

I !

LA (Ч

+ 3

I !

О I

01 1 1

I !

t О l (Ч (!

О сО

t(4

Л(1

1 1

l !

O 1

CA (Л(t

LA л 1

М 1

1 1

I (! (I !

I ! !

Х1

I»

X (0 (0 о сч

X ((3

I» о

Э ч .(3

to о

Il с

Э (X

% с о ч о а с (C

С« т ч

Cl.

X л и

? (0 у

X а (:

963469 18 где А имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя и присутствии минеральной кислоты при охлаждении с получением

% соли соединения общей формулы (III)

А й" и вЂ” CH

17 формула изобретения

Способ получения эамещенных ниминов общей формулы Я)

/ Ч1

А N - и С вЂ” R сидно И

N С =й- R

1 и С =йН

Составитель Т. Раевская

Редактор A. Лежнина Техред И.Гергель Корректор И. Демчик

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Заказ 7547/80

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 где R вЂ” водород или бром; 3

R вЂ” водород, группа -NO, -COR или -SP R ;

R .вЂ” вОдОрОд, С. С алкил кОтО рый может быть эамещен С„-С

-алкокси или фенокси, циклогексил, фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный галогеном и/или мети- лом и/или метокси, бензил, стирил, С„-С. -алкокси, фенокси пиридил или С -С ал j

Я Ъ коксикарбонил;

А вЂ” группа S(0), причем в" = О, 2Ю

1 или 2, или группа и вЂ” soð;

R4 вЂ” фенил или топил;

R вЂ” метил, фенил, толил или ди- эф метиламиногруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы (II)

/ 1

A и вЂ” N вЂ” - CH2 вЂ” Сй и

1 1 йО которую или выделяют или нитрозируют в случае получения соединения () где R вЂ” группа -й0, L или ацилируют соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты в случае получения соединений,, rae R вЂ” группы - COR или -SO

42 3 4 или бромируют N-бромсукцинимидом в среде растворителя при охлаждении в случае получения соединений (l), где

R" вЂ” бром и/или окисляют перекисью водорода в среде растворителя и в присутствии уксусной кислоты соединения (1), где А вЂ” группа 7 S соединения (J), где А - группа )S(0) „ где m = 1 или 2, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. P. Эльдерфильда; M., "Мир", т.7, 1965„ с. 399.