Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина

Патент 965358

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

О П И С А Н И Е >965358

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.05 ° 80 (2! ) 2928399/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 23.05.79 (5!) М. Кл.

С 07 D 501/24

С 07 П 501/60

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий

{3!) 79 13097 (33) Франция

Опубликовано 07.10 82. Бюллетень_#_y37 (53) УДК 547.869. с 1 ° 07 (088 ° 8) Дата опубликования описания 07.10 ° 82

Иностранцы

Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Мутоннь и Хан-Франсуа Пейронель (Франция) (72) Авторы изобретения

1 r. 1

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКСИВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНЛ

It ,В4-СН-CI йв

Изобретение относится к способу получения производных 3-оксивинилцефалоспорина, которые являются полупродуктами в синтезе йовых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 3-тиовинилцефалоспоринов.

Известен способ получения биологически активных производных 3-тиометилцефалоспоринов взаимодействием . tO

3-ацетоксиметилцефалоспоринов с соответствующими тиолами (11, Цель изобретения - получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, расши- 15 ряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом получения производных 3-оксивинилцефалоспорина формулы 20 (о)„

Я вун, . (11 о Ч .: СН= СН-О-В5 соотг q где R вЂ” водород, тритил, трет.-бу1 токсикарбонил, радикал формулы где R вЂ” фенил или 2-тиенил;

R5 вЂ” ВОдОРОд или д ащище иная трет . -бутоксикарбонилом аминогруппа, или R„- радикал формулы

Ф где йь - атом водорода или тритил и

R> - метил или винил;

R1 - атом водорода или бенэгидрил;

R - тоэил, мезил, ацетил или

3 этоксималонил;, n вЂ” 0 или 1; пунктирная линия означает двойную.связь в положении

2 или 3 цефалоспоринового кольца, в ниде смеси изомеров «или, отдельных иэомеров, который аключает9б5358

-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4, 2»0)-.2-октена растворяют в 2 см> пири-. дина. Раствор охлаждают до -15 С, затем добавляют 21 мг и-толуолсульфонилхлорида. Перемешивают в течение

15 мин при -15ОС, затем 1 ч при температуре от -15 до -ООС. Реакционную смесь выливают в 50 см дистиллированной воды. Экстрагируют 50 смз этилацетата и провывают органическую фазу два раза 50 смЗ 0,1 н. соляной кислоты, потом два раза 50 см> дистиллированной воды. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.от ° ) при 30 С. Полу-. чают бб мг .смеси форм Z u. E 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-.оксид-3-(2..-тозилоксивинил)-5-тиа-.1-азабицикло" (4,2,0)-2-октена в виде твердой пены оранжевого цвета. Методом хроматографии на пластинке с силикагелем (растворитель циклогексан-этилацетат

50-50 (по объему) разделяют формы

Z (10 мг) и E (40 мг).

ИК-спектр форэм Z (CHBrg): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 и 730 см ".

ЯМР.-спектр (350 МРц, CDCl> д м.д., в Гц) 1,49 ($» 9H» -С(СНз)з)»

2,44 (S,. 3H, -СЙ3);. 3,36 и 4,04 (2d, j 19 ° 2H, -SCHWA); 4,44 (d, j = 4»5» 1Н» Н в 6); 5 ° 73 (d»j = 9»

1Н, -CONH-); 5,81 (dd, j = 4,5 и 9, 1Н» Н в 7) 6»42 (d» j = 7» 1Н»

СН СН-0$0а-); 6»46 (d, j 7, 1Н, =СН-0$0 -); 6,89 (S, 1Й, -СООСН);

7,77 (d, j 9, 2Н, Н в ортоположении тоэила).

ИК-спектр формы E (CHBr):3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 и 745 см . союз

Удаление защищающих аминогруппутрет.-бутоксикарбонила и тритила осуществляют в кислой. среде. Предпочтительно применяют трифторуксусную кислоту при 0-20ОС,.или муравьи- 4Q ную кислоту, безводную или в виде водного раствора, или п-толуолсуль-. фокислоту или метансульфокислоту в ацетоне или ацетонитриле при температуре от 20ОС до температуры рефлюкса реакционной смеси. В этих условиях продукт общей формулы I может быть получен в виде трифторацетата, сольвата муравьиной кислоты, метилсульфоната или п-толуолсульфоната, из которых можно выде» лить свободное соединение, не затрагивая остальную часть молекулы.

Это осуществляют приведением в контакт с ионообменной смолой или дейс вием органического основания. э .Удаление защищающего карбоксигруппу:,бенэгидрилаi осуществляют обработкой в кислой Среде в описанных условиях для удаления радикала тритила, защищающего аминогруппу. 60

Процесс можно вести в присутствии аниэола.

Пример 1. 52,5 мг 2-бензгидрилокдикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино,-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-, 6g ся в том, что соединение формулы (o)„ ври в

I сн -оно (й)

oi где R< и к. имеют указанные эначе ния кроме водорода и при условии, что свободные аминогруппы защищены и и имеет укаэанные значения, 15 подвергают взаимодействию с соединением формулы кэ - с1 (Е) .где R3 имеет укаэанные значения, Яо в растворителе в основной среде при температуре от комнатной до -30 С и в случае необходимости, когда п = 1, полученный S-оксид переводят восстановлением в сульфид или, когда n = О, 25 полученный сульфид переводят окислением в S-оксид и в случае необходимости полученный целевой продукт, где R - бензгидрил, переводят в целевой продукт, где R - водород и/или З»ъ в случае необходимости удаляют груп пу R„ èëè Кь, защищающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт в виде бмеси иэомеров или разделяют его на отдельные изомеры.

ЯМР-спектр (350 МГц, СРС1 З, Ум.д., j в Гц): 1,48 (S, 9Н, (СН .)> С-);

2 46 (S, 3H, -СН»); 3,16 и 3,81 (2d, j = 18,2Н, -$СН -); 4,46 (d, j = 4,5, 1Н, Н s 6); . 5» 73 (d» j = 9» 1Н» -CONH);

5,8 (dd, j 9и4,5, 1Н, Йв7);

6,83 (d, j = t3, 1Н, -СН=СН-0$0 );

6,83 ($, 1Н, 2СООСЙ); 7,08 (g, j

13, 1Н, =СН-0$0.»-);. 7, 73 (d, j 9, 2Н, H в ортоположении тозила), 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет..-бутоксикарбониламнно-8-оксо-3-(2-оксоэтил) -5-оксид-5-тиа:1-аэабицикпо(4,2,0)-2-октен может быть приготовлен следующим образом.. . 2,7 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-2-(диметиламиновинил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма E) растворяют в 54 см3 тетрагидрофурана. Добавляют последовательно 27 смЗ дистиллированной воды и 2,7 смЗ чистой муравьиной кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 40 мин

965358 (уширенный, 10H: ароматические); 9, 55 (d, j = 1 Гц, 1Н:-CHO), 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутокси карбо нилами но-3- (2-диметиламиновинил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма E) может быть получен следующим образом, К раствору 2,4. г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -2-.октена в 12 см безводного N,N-диметилформамида в атмосфере сухого азота при 25 С добавляют раствор диметоксидиметиламинометана в 12 см э безводного N,,>-диметилформамида. Реакционную смесь подогревают до 80 С в течение 3 ч

20 мин, затем выливают в смесь 150 см этилацетата и 150 см дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 100 см этилацетата.

Собранные органические растворы промывают два раза 100 смЗ дистиллированной воды, потом сушат над сульфа- том магния и фильтруют. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С получают 2,7 r массы каштанового цвета. Анализ методами хроматографии в тонком слое (силикагель, элюент циклогексан-этилацетат 60-40) и

ИК-спектр указывают, что получен в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3вЂ (2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-.

-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен (форма Е).

= 0,29; хроматография на силикагеле -с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.вЂ”

-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен следующим образом. !

К раствору 188,6 r 7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 2100 см > ацетонитрила добавляют по каплям в течение 45 мин и 25-30 С раствор 116,,5 г дифенилдиазометана в 800 см3 ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22 С, затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С . Остаток растворяют в 2 л этилацетата и раствор проьывают

700 см 2 н.соляной кислоты, потом

700 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 700 см з насыщенного водного раствора хлорида натрия. Раствор сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и фильтруют, затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С. Остаток растворяют в 600 см этилацетата при

HK-спектр (CFIBr> ): 2720, 1800, 1720 и 1050 см .

ЯМР-спектр (350 МГц, СРС1, Ф м.д.):

1,47 ($, 9Н, (СН ) СО ); 3 37 и 3 57 (Zd, АВ, j = 19 Гц, 2Н: -СНОСНО);

3,60 н 4,20 (2d, AB j = 18 Гц, 2Н:

SO-CH ); 4,56 (d, j = 4 Гц, 1Н:Н в

6); 5,24 (d,j = 10 Гц, IH:-CONH);

5,82 (dd, j = 10 и 4 Гц, 1H:Í в 7);

6,87 (S, 1Н:-CH(C<4I )q); 7,2-7,5 65 при 25 С. После частичного упаривания реакционной смеси при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) .и 30 С и добавления 200 см > этилацетата органическую фазу отделяют и промывают два раза 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)10 и 30 С.Получают 2,3 r продукта в виде твердой пены оранжевого цвета, который используют без дополнительной очистки.

Раствор 1,02 г полученного продук- 15 та в 100 см метиленхлорида охлажда3 ют до температуры (-5) до(-10) С. Добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 0,34 r 85Ъ-ного метанхлорнадбензойной кислоты в 40 см мети3 ленхлорида. По окончании добавления реакционную смесь, перемешивают в течение 10 мин при температуре от (-5) вЂ” О С, затем .промывают 50 см о 3 полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия, потом три раза

50 см дистиллированной воды. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Остаток снова растворяют в

25 см метиленхлорида. Добавляют з

5 r. двуокиси кремния (0,56-0,2 мм) .

Упаривают досуха при давлении

400 мм рт.ст. и 30 С и помещают полученный порошок в колонку с 25 г силн кагеля (О, 5 б-О, 2 мм), при гото вленную со смесью циклогексан-этилацетат 80-20,по объему); высота колонки 21 см, диаметр 2 см. Элюируют смесями циклогексан-зтилацетат в по- 40 следовательных следующих соотношениях (по объему): 80-20 (100 см ), 70-30 (200 см ), 60-40 (40 см )

50-50 (400 смЗ) и. 40-60 (400 см ) отбирая фракции по 60 см .:.фракции, 45

10-21 упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С.

Получают 0,2 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-оксид-5- gp

-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде твердой пены оранжевого цвета.

Rg = 0,32; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 20-80 (по объему). 55

965358 температуре кипения. добавляют 1 л циклогексана, нагревают с рефлюксом, затем оставляют охлаждаться. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, проьывают три раза 250 смЗ диэтилового эфира, потом сушат. Получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3.-метил«8-оксо-5-тиа-1-азабицикло« (4,2,0)-2-октена в виде .белых кристаллов (т.пл.179ОС). При упаривании 10 маточного раствора до 500 смЗ полу чают вторую фракцию продукта (32,6 г, т пл 178оС).

7-Трет.-бутоксикарбониламино-2--карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- t5

" -азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен следующим образом.

371 r 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена растворяют в растворе 20

307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавляют в течение 10 мин раствор 421 г карбоната ди-трет.-бутила в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25О C . .Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст ° ) и 50ОС до остаточного объема приблизительно 2 л, затем разбавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 26 н. соляной кислотой в присутствии

1500 см этилацетата. Водную фазу . экстрагируют два раза 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают два раза 250 смЗ насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После 40 фильтрования отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 50С С. Получают 486 г 7-трет.-бутоксикарбоииламино-2-карбокси-З-метил-.

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2- 45

-октена в виде желтых кристаллов (т.пл. 190 С разлагается). ,1, П р и м .е р 2. К раствору 113 7 r

50 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.вЂ”

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-.октена (форма E) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор

50 см муравьиной кислоты в 500 сМ3

3 вфды. Перемешивают гомогенный раствор при 20ОC в течение 20 мин, затем его упаривают до четверти первоначального объема при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20 С.Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают два раза 500 см 5%-но- " го раствора бикарбоната Натрия два

1 .раза 500 см воды и два раза.500 см насыщенного раствора хлорида натрия,,сушат над сульфатом натрия,.фильтру- 65 ют и выпаривают досуха при 20ОС и пониженном давлении (20 мм рт.cT.).

Получают 112,4 г сырого продукта, который обрабатывают в растворе

250 смз пиридина при 5 С 57,2 г тоэилхлорида. После выдержки в течение 30 мин и температуре 5 С и в течение 1 ч при 20 С раствор выливают в 1 л смеси води с рубленым Льдом.

Отделяют водную фазу и промывают нерастворимый остаток 300 см дистиллированной воды. Пастообразный продукт растворяют в 200 см этилацетата, промывают два раза 750 смз

1 н. соляной кислотой два раза

750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четыре раза 750 смэ воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20 С. Получают 121 r продукта,,состоящего в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, смеси форм

Е и Z, в виде неочищенной коричневой массы.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.»

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2.-,октен (форма E) может бить получен следующим образом.

Растворяют 90,5 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикле(4,2,0)-2-октена в 400 см3 без- водного N,N-диметилформамида. Полученный раствор нагревают до 80 С в атмосфере азота. Затем быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-трет.-бутоксиметана в 60 см безводного, предварительно нагретого до

80ОС N,N-диметилформамида. Реакционную смесь подцерживают при 80ОС в течение 5 мин, затем выливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 1 л дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии растительной сажи. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

ЗООС и получают 101 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (формула Е) в виде -оранжевой масCbI °

Rg =. 0,29; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат. 50-50 (по объему).

Пример 3. К раствору 9,3 г неочищенного 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(Р, -трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло965358

10 (4,2,0)-2-октена в 100 см> тетрагидрофурана добавляют последовательно при 25ОС 50 см дистиллированной воды и 8 см чистой муравьиной кисло» ты. Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин при 25ОС, затем частично упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и ЗООC,è разбавляют 200 см> этилацетата. Орга-. ническую фазу декантируют, -промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см З насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют ° После упаривания досуха растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и ЗООС с последующей сушкой остатка при пониженном давлении (5 мм рт.ст.)

Получают 9 r ..коричневой массы "безе", ИК-спектр которой указывает, .что она состоит в основном из 2- бензгидрилоксикарбонил-7-(П, -трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо) вЂ” 8-оксо-3вЂ (2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

Rg = 0,55; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).R исход. ного продукта 0,36

ИК-спектр (раствор СНС1 ) 1780 (карбонил р-лактама); 1715 (несколько полос карбонила, сопряженный сложный эфир, карбамат, альдегид) и

1695 см "(карбоннл амида).

По методике, описанной в примере

2, но исходя из 63,8 r коричневой массы, полученной в указанных условиях, и 20,5 г тозилхлорида в 180 см

3 пиридина, получают 68 r смеси, состоящей в основном из 2-бензгндрилоксикарбонил-7- (D -трет . -бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3- (2-то зилокси ви нил ) -5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0 ) -2-октена, формы 2 и Е.

Форма Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (D -трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-днметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)

-2-октена может быть получена следующим образом.

Раствор 6,14 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(Dg-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 90 см безводного Np N-диметилформамида при 80ОC обрабатывают в атмосфере сухого азота 3,49 r бисдиметиламино-трет.-бутоксиметана в 30 см

N,N-диметилацетамида. По методике, описанной в примере 2, получают

6.,27 r коричневой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(D+-трет.-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3=(2-диметиламинови нил) -8-оксо-5-тиа-1-аз абици кло (4, 2, О)-2-октена, форма Е.

ИК-спектр (CHBrЗ): 1760 (карбонил р-лактама); 1710 (карбонил сопряжен- ного сложного эфира); 1690 (карбонил карбамата) и 1610 (двойные связи С-С диенамйна) .

Rg = 0,33; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этил. ацетат 50-50 (по объему).

Пример 4. Раствор 1,07 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.вЂ”

-бутоксикарбониламино-3-(2-диметил аминовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицивЂ” кло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в 10 см

15 этилацетата перемешивают в течение

1 ч при 25ОС с 5 см з 1 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают че° тыре раза 50 см насыщенного водно3

ro раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлении получают 1 г продукта, ИК-спектр ко25 торого показывает,.что он состоит в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

Rg = 0,57; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему). ,ИК-спектр (раствор СНВг ):2840, 1785 и 1720 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, СНС1 q д м.д., в Гц): 1,47 (S, 9Н: (СН з) С-0-);

3,24 и 3,55 (АВ, j = 18, 2Н:-SCHWA-);

3 ° 50 и Зю66 (ABв 3 = 16, 2Н:-CHgCHO);

4,98 (d, j = 4,5, 1Н:H в 6); 5,25 (d, j = 9, 1Н: -CONH-); 5,65 (dd, 40 j = 4,5 и 9, 1Н:Н в 7); 6,87 ($,1Н:

-C0>CH ); 7, 2- 7, 5 (уширенный, 10И: ароматические); 9, 54 (S, 1Н: -СНО) .

Растворяют 12,9 r продукта, по45 лученного путем кислотного гидролиза енамина, в 50 см пиридина. Охз лаждают до -7 C и добавляют при перемешивании 2, 4 см метансульфохлорида.

Перемешивают в течение 1,5 ч при

-10ОС и в течение 1 ч при 20 С. Выливают смесь в. 500 смЗ ледяной воды, фильтруют, промывают осадок 50 см воды, затем растворяют его в 250 см этилацетата. Промывают органическую фазу два раза 100 смз 1 н. соляной кислотой и два раза 100 смЗ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат йад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)....и 20ОC.

® Растворяют остаток в смеси циклогексан-этилацетат 80-20 (no объему) и хроматографируют раствор на колонке с 100 r силикагеля Мерк (0,05-0,2 мм), диаметр колонки 2,8 см, высота 42 см.

65 Элюируют 3 л укаэанной смеси и соби965358

12 . рают фракции 100 см.>. Фракции 9-21 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 20ОС. Получают 5, 7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3- (2-мезилоксивинил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в виде желтой массы, формы Е и Z.

Кристаллизацией из 15 см диэтилового эфира получают 1,85 r желтого кристаллического продукта, строение которого соЬтветствует строению изомера Е.

ИК-спектр (CHBr3): 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085 и 770 см",".

ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1, м.д., «1 в Гц): 1,47 ($, 9Н, (СН ),С-);

3 04 (S ° 3Hý СН3$0 ); 3,48 и 3 57 (2d, j = 17,5, ZHý -$-CH -); 5,02 (Й, г = 5, 1Нэ Н в 6); 5, 25 (й, j = 9, -CONH-); 5,66 (dd, j = 5 и9, 1Н, Н в 7); 6,94 ($, -СООН ); 6,96 и 7,04 (2d, j = 13, 2Н, -СН=СН-), I

2-Бенз гидрилоксикарбонил-7-трет;бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4; 2,0)-2-октен (форма Е) может быть получен следующим образом.

Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена в 100 см безвод3 ного N,N-диметилформамида нагревают до 80 С в,атмосфере. азота. Затем бы-, стро добавляют О, 86 GM3 бис-диметиламино-трет.-бутоксиметана.. Реакционную смесь поддерживают при 80 С в течение 5 мин, затем выливают в 50 см" этилацетата. После добавления. 25 см

3 дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 25 см3 дистиллированной soma„ высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

30 С и получают 1,10 r продукта, состоящего в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил) вЂ .

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде оранжевой массы.

= 0,29; хроматография на силик геле с элюентом циклогексан-этилафетат 50-50 (по объему) .

ИК-спектр (CHBr3): 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690,.1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 475 и 600 см ".

УФ-спектр видимый (этанол) Л =

-Б

390 нм; Е = 29000 (с=2-10 м) .

Масс-спектр:молекулярный пик 535, характеристические фрагменты м/е =, = 378 и 379 (p -лактама) .

ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl» d м,д., в Гц); 1,48 (S, (CH 3)3 С-ОСО-, 9Н);

2,89 (S> (СЙЗ)1 N-, 6Н); 3,17 (АВ, 1

14, -Я-сн -цефем, 2Н); 5,0-2 (d, 5 j " 4, Н в б, 1Н); 5,27 (сЫ, j = 4 и

9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, j = 9,-CONH-, 1Й); 6,71 (d, j = .14, -CH=CH-N 1Н);

6,49 (d, j - 14, -сн= сн-и.-, гй);

6,95 (S, -CH(C H ), 1Н); 7, 2-7,5 (уширенный, ароматйческие, 1OH J.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4, 2, 0) -3-октен может быть получен этерификацией 3,2 г 7-трет.-бутоксикарбонил15 амино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-. .-тиа-1-.азабицикло(4,2,0)-3-октена посредством 2,1 r дифенилдиазометана по методике, описанной в примере 1.

После перекристаллизации из смеси

20 циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонил-амино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) вЂ .3-октена в виде белых

25 кристаллов (т .пл.. 161 C) . Конверсией 8,28 r 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -2-октена получают 5,4 г 7-трет.-бут3п оксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0) -3- .

-октена. Т. пл. 200О С с разложением (после перекристаллизации из этил ацетата).

35 Rg = 0,59.; хроматография на сили кагеле с элюентом этилацетат-ацетон-вода-муравьиная кислота 60-20-1-1 (по объему) °

7-трет.-Бутоксикарбониламино-24п -метоксикарбонил- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен может быть получен путем этерификации

16,7 г 7-трет.-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-145 -азадицикло(4,2,0)-2-октена, описанного в примере 1, эфирным раствором диазометана. Получают 13,6 г 7-трет.вЂ”

-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло(4,2,0)-.2-октена в виде белых кристаллов (т.пл. 148 C).

Rg = 0,45; хроматография на силикагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 60-40 (по объему).

Пример 5. 10,15 r продукта, 55 полученного в результате гидролиза енамина в условиях, описанных в примере 4, растворяют в 100 см 3 безводного пиридина. Раствор охлаждают до -10 C. Добавляют по каплям в те60 чение 15 мин 1,57 г ацетилхлорида при перемешивании и -10 C. Реакционную смесь перемешивают в течение

3 ч при 0-13 C затем выпаривают досуха при пониженном давлении 5 (10 мм рт. ст. ) и ЗОО C . Остаток раз965358

13 бавляют 150 см> этилацетата и 100 смЗ дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 150 смЭ этилацетата. Соединенные органические фазы промывают 100 см дистиллированной воды, два раза 100 см

1 н. водного раствора соляной кислоты и 50 см дистиллированной воды.

Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Оста-. ток растворяют в 200 смэ метиленхлорида. К полученному раствору добавляют 200 г силикагеля (0,560,2 мм) и выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст .) и 30 С. Полученный порошок помещают в верхнюю часть колонки (диамЕтром

4,5 см) с 200 r силикагеля (0,560,2 мм). Элюируют 500 см смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему). Затем элюируют 3 л смеси циклогексан-этилацетат 80-20 (по Объему) и собирают фракции 100 см . Фракции

6-14 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и ЗООС. Получают 3,35 r оранжевой массы, которую растворяют в смеси

75 см э циклогексана и 13 см этил3 ацетата. Из охлажденного до 4 С расо твора образуются кристаллы, которые отжимают и промывают 10 см смеси циклогексан-этилацетат 90-10 (по объему), затем 10 см циклогексана

3 . и сушат при пониженном давлении (10 мм рт. ст.) и 30О С. Получают

2, 3 r 3- (2-ацетоксивинил) -2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами но-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4, 2, О, вЂ” 2-октена (изомер Е) в Ъиде желто-бежевых кристаллов.

С вЂ” 2-бе нз гидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами но-8-оксо5О -3- (2-тозилокси ви нил ) 5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)-3-октена (Форма Z)

15%;

D - 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза 5 бицикло(4,2,0)-2-октена (форма Z)10%.

ЯМР спектр (350 МГц, CDC1>,d м.д.

j в Гц): 1,48 (S, (СН g> С-, A+B+C+D)

2,41 (S, -СН (тозил), B+D); 2,43 (У-СН (тозил), А+С ); 3, 39 и 3;47 (2й, 1 = 18, $-СН -, В); 3,67 и 3,73 (2d, j = 18, -SCH -,D); 4,92 (d, 4, Н6 ° D); 4,96 (й, j = 4, НЬ,В);

)655»21 (й, j = 4, Н6» А); 5,24 (d1 =7, ИК-спектр (CHBr> ): 3420, 1780, 1765, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 и 605 см ".

ЯМР-спектр (350 МГц, СВС1з,с» м.д»» в Гц) 1,48 (S, 98, (CH ).-. С-);

2, 15 (S, 3ll, -СОСН ); 3, 57 (AB»

17, 2Н, -$-СН -); 5,02 (й, ) = 4»

1Н, Н в 5); 3, 57 (AB, j = 17, ZH, -$-СН ); 5,02 (й, j = 4, 1H, H в 5);

5,62 (dd, j = 4 и 10, 1Н, H в 7);

5,75 (d, j = 10, 1Н, -CÎNH ); 6,95 (S, 1Н, (С6Н ) СН-); 7,02 (d, j = 14, 1Н, -СН=СН-0-(; 7»б4 (d, j = 14, 1Н, =CH-О-).

Из маточного раствора получают

1,25 r смеси предыдущего продукта с его изомером Z в виде желтой массы. Методом хроматографии этого продукта можно выделить изомер Z, ЯМР-спектр форма Z (350 МГц,СВС1 » с м.д., j в Гц): 1,48 ($, 9Н; (СН ) С-);

2, 11 ($, 3Н, -СОСН ); 3,25 и 332 (АВ, j = 1"; Н, -SCHn-); 5,02 (d»

4, 1Н, Н в 6); 5 25 (d, j 10., 1Н, -СОЯ1-); 5,62(dd, j = 4 и 10, 1Н, H в 7); 6,01 (d, ) = 7, 1Н, -СН=СН-О6,96 ($, .1Н, (С6Н ) СН-); 7» 10 (d»

1Н, =CH-0-) .

Из,фракций 15-31, соединенных и выпаренных досуха при пониженНом .давлении (20 мм рт.ст.)и 30ОС, получают 3,68 r желтой массы, состоящей из смеси 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет ° -бут оксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1i-азабицикло(4,2,0)-2- и 3-октенов

10,(смеси изомеров Z и Е).

Пример 6. Раствор 10 r

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.вЂ”

-бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтйл)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)вЂ”

15 -2-октена и 4,57 г и-толуолсульфонил рида в 100 смэ метилен рида перемешивают при 20 С. Добавляют в течение 5 мин раствор 3,1 смз триэтиламина в 10 см метиленхлорида.

2р Смесь перемешивают еще в течение

1,5 ч при 20 С. Затем раствор промывают два раза 150 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем два раза 150 cM воды. Органическую Фазу сушат над сульФатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) и 40О С.

Получают 14,2 r коричневого остатка, который хроматографируют на колонке (диаметр 24 мм), содержащей 60 r силикагеля. Элюируют 1000 см смеси этилацетат-циклогексан 3-7 (по объему) и собирают фракции 100 см . Фракции 5 и 6 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С. Получают смесь четырех продуктов:

A - 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза4О бицикло(4,2,0)-3-октена (Форма Е)

40%;

В вЂ” 2-бензгидрилоксикарбонил-. 7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза45 -бицикло(4»2; О)-2-октена (форма E)

35%;

965358

-СН" СН-О-C) 5» 25 5» 40 (mý Н„»А и С, -NH-p A+B+C+D) 5,55 (dd, j = 4 и 9, 4» D) > 5»62 (dd> j 4 и 9, Н,В);

5„91 (d, ) 12, -СН СН-О-, A j; 6,14 (d, j, 7 -СН=СН-О-, В); 6,21 (S,H„

А); 6,42 (d, j 7, -CH CH-О.-, C);

6,44 (d„ j = 7, -СЙ=СН-О-, D); 6,55 (S, Н, С); 6,76 (d,j = 12, -СН =СН-ОA); 6,80 (S, Ъ СН- (бенэгилтрил),С);

6,85 (8, «СЙ-(бензгидрил), D); 6,87. (S, СН 1(бензгидрил), A); 6,88 (d, 12, -СН =СН-О-, В); 6,90 (S «СН-(бензгидрил), В); 6,95 (d» j 12, -СН СН-О-, В); 7,20-7,45 и 7,65-7,85 (2в, ароматические) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-.(2-оксоэтил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен можно получить следующим образом.

Раствор 5,5 г 2-бензгидрилокси. карбонил-7-трет.-бутоксикарбонилами-. но-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена (@opMa E), полученного по примеру 1, в 40 см чистой муравьиной кислоты выдерживают в течение 3 мин при О C затем разбавляют 300 см этилацетата и обрабатывают 100 см дистиллированной воды. После декантации органическую фазу промывают последовательно

100 см> дистиллированной воды, 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем сущат над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 5,1 r коричнево-оранжевой массы, показатели которой идентичны показателям, полученным в примере 4.

Пример 7. Раствор 0,833 r изомера син-2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидоg-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло.(4,2,0)-2-октена и 0,228 г п-толуолсульфонилхлорида в 16 см метиленхлорида охлаждают до 3 С на ледяной бане. В него добавляют в течение

15 мин раствор 0,155 смЗ триэтилами.на в 8 смз метиленхлорида, выдерживают при З С еще в течение 20 мин, затем дают температуре повыситься до

20 С в течение 30 мин. После этого реакционную смесь промывают два раз 20 смз насыщенного раствора би.карбоната натрия, потом два раза

20 смз насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30 С. Остаток растворяют в 2 см этилацетата, фильтруют в присутствии растительной сажи, разбавляют 15 см изопропилоксида и Фильтруют. Осадок (0,550 г) представляет собой,в основ=. ном смесь изомера син, E 2-бензгидрийоксикарбо Нил-7- (2-метоксиимино- (2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3»(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-.азабицикло(4,2,0)-2-октена, у которого ЯМР-спектр (350 ИГц,CDCly,Ôì.д.):

3,37 и 3,49 (AB j = 19 Гц, 2Н, -Я-СН -цефем); 5,07 (d, j = 4, Н в 6); 5,92 (dd, j = 4 и 9, Й в 7), и изомер син, Е 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-3-октена, у которого ЯИР-спектр (350 МГц, 15 СВС1,, м,д.): 5,07 (S, 1Н, Н в 2);

5,32 (d, j = 4, Й в 6); 5,68 (dd, 4 и 9, Н в 7); 6 19 (S, 1Н, Й в

4).

2-Бенз гидрилоксикарбонил-7- (220--метокснийино- (2-тритиламино-4-тиаэолил) -ацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)»5-тиа-1-азабицикло(4; 2,0) -2-октен может быть получен следующим образом.

25 Раствор 8,06 г изомера син 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино- (2-три тиламино-4-ти аз олил) ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена в 160 см

3Q безводного М, М-диметилформамида нагревают до 80 С. Добавляют 2,26 г . бис-диметиламино-трет. -бутоксиметана и поддерживают при 80 С в течение 5 мин.Реакционную смесь разбав35 ляют 645 см ледяного этилацетата и промывают четыре раза 250 см дистиллированной воды, затем 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический раствор су40 шат над сульФатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

30 С получают 8,1 r коричневой массы, ИК- и ЯМР-спектры которой показывают, .что она состоит в основном из изомера Е (син) 2-бензгидрилокси . карбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- вЂ (2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена.

Ку = 0,18; хроматография на сили.кагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему) .

ИК-спектр (раствор в CHBrq):1765 (карбонил р -ëàêòàìà) и 1610 см "

55 (двойная связь енамина) .

ЯМР-спектр (350 МГц, CDClg

Фм.д.): 2,87 (S, бН: (CHg)gN-); 2,98 и 3, 15 (АВ, j = 14 Гц, 2Н, -SCHWA-цефем); 4,08 (S, 3H = МОСН3); 5,12

60 (d,j = 4, 1Н, Н в 6); 5,51 (dd, J = 4 и 8э 1Н» Н в 7); 6 42 и ,б, 54 (АВ, j = 14, 2Н, Н винил транс); 6 83 ($, 1Н, Н цикл тиазол); б 94 (S» 1Н, -СООСН (С Н5) );

6S 7,01 (S уширенный, 1Н, (С Н5)з CNH);

965358

7, 10-7, 50 (15Н, ароматические)

7,63 (d, j = 8, ЧН, -CONff-) ..

7, 2 r получен ной массы р астворяют в 900 см этилацетата и перемешивают з с 120 смз 1 н. водного раствора соляной кислоты в течение 1 ч при 25 С.

Органический раствор декантируют, промывают 60 смз насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатогл магния и фильтруют.

Растворитель выпаривают при понижен- 10 ном давлении (20 мм рт.ст.) и 300С.

Получают 6,3 г массы желтоватого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которой показывают, что она состоит в основном из изомера син 2-бензгидрилоксикар- 15 бонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена °

Rg = 0,35; хроматография на сили- 2р кагеле с элюентом циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему).

HK-спектр (таблетки KBr) 1780 (карбонил 1З-лактама); 1720 (карбонил сопряженного сложного эфира) и

1680 см-" (карбонил амида).

ЯИР-спектр (350 МГц, СВС13, d м.д.): 3,26 и 3,5-7 (АВ, j = 19 Гц,,2H:-$СН1-цефем); 3,51 и 3,67 (АВ, = .14 Гц, 2Н:-СНОСНО); 4,08 (S, 3H: =NOCHз); 5,08 (d, j = 4 Гц, 1H:

Н в б); 5,97 (dd, j = а И 9 Гц, 1Н:

Н в 7); б,73 (S, Н цикл тиазола);

6,83 (d, j = 9 Гц, -CONH-); 6,85 (S, 1Н;-СООСН (С6Н5) ); б,99 (S ушиРенный, 1Н, (СЬН 5) З CNH-); 7, 20-7, 45 (15H, ароматические); 9, 57 (S, 1Й-СНО) °

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- t 2-метоксиими но- (2-тритилами но»4-тиазолил)ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октен, 40 изомер син, гложет быть получен следующим образом.

Пример 9. К охлажденному до

-150С раствору 2,4 г 2 -бензгидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-7- ((2-тритиламино-4-тиазолил)- 2-винилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, в 30 см метиленхлорида добавляют

0,65 г п-толуолсульфонилхлорида, затегл по каплям в течение 10 мин раствор 0,44 смЗ триэтиламина в 5 смЗ метиленхлорида. Перемешивают в течение 30 мин при -15 C и оставляют на

1 ч для повышения температуры до

20 С. Потом смесь разбавляют 50 см

К раствору 3,15 г 7-амина-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5- 45

-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0 } -2-октена в

31,5 смз метиленхлорида добавляют в один прием раствор 7,2 r ангидрида

2- (2-тритиламино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты (изомер син) в 22,5 см метиленхлорида. Темз пература повышается от 8 до 14 С.

Оставляют при перемешивании в течение 1 ч 15 мин, при этом температура повышается до 20 С, затем промывают 10 смз 0,5 н. соляной кислоты, 10 смз дистиллированной воды и 20 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отфильтровывают образующееся нерастворимое вещество, органическую фазу прогывают еще два раза 20 смЗ дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и вывыпаривают досуха при FIQHHженном давлении (20 мм рт.ст.) и 400С.. Остаток хроматографируют на колонке 65 (диаметр 3 см, высота 33 см) содер,жащей 125 г силикагеля, и элюируют смесью этилацетат-циклогексан 1,2 и

1 л, соответственно 20-80 и 40-60 (по объему), отбирая фракции элюата

50 см ° Выпаривают фракции 31-44 и получают 2,8 r 2-бензгидрилоксикарбонил-2-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиазолил)ацетамидо3-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Пример 8. К охлажденному в атмосфере азота до -30 С раствору 5 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-2з

-октена в 50 см метиленхлорида добавляют 1,4 см триэтиламина и по

3 каплям в течение 10 мин раствор 1,5 г этоксималонилхлорида в 10 см метиленхлорида. Перемешивают в течение

1 ч при -30 С, разбавляют 50 см з метиленхлорида, промывают три раза

50 см насыщенного раствора бикарбоз ната натрия и три раза 50 см З воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при

20 С и давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа).

Остаток растворяют в 5 см этилацетаз та, добавляют В раствор 50 см диизопропилоксида и декантируют всплывший слой. Растворяют смолы в 5 см метиленхлорида и отгоняют растворитель при

20 С и давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)., Получают 2,4 г бледно-желтой массы, состоящей в основном из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-ти а-1-аз абици кло (4, 2, 0 ) вЂ” 2-октена, форма Е.

ИК-спектр (КВг): 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750 и 700 см .

ЯМР-спектр (350 ИГц, CDClg o м.д., в Гц): 1, 29 (t, j = 7, 3Н, -ОСН СН>-.)

1,48 (S, 9Н, -C(Cff3)g ); 3,46 (S,2H, -СООС111СО); 4, 23 (q, j = 7, 2Н, -OCH ); 5 02 (а, j = а, 1Н, И в 6);

5,22 (d, j = 9, fH, -CONlf-); 5,64 (dd, j = а и 9, 1Ц, Н в 7); б,95 (S, 1Н, -СООСН,,); 7,05 и 7,60 (2d, ) = 12, 2Н, -CH=CH-).

965358

20 метиленхлорида, промывают три Раза

50 см .насыщенного раствора бикарбо. ната натрия, три раза 50 см воды, 3 сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и ЗООС.

Остаток растворяют в 5 см Э этилацетата, добавляют 50 смЭ дииэопропилоксида, перемешивают в течение

10 мин, фильтруют и после высушивания получают 1,6 r порошка бежевого цвета,10 состоящего в основном иэ 2-бензгид-, рилоксикарбонил-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-7- ((2-тритиламино-4-тиазолил)-2- винилоксииминоацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4, 2,0)-2- и 3- 15

-октенов, смесь форм Е и Z.

ИК-спектр (KBr) 1790, 1725,1690, 1640