Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей

Способ получения производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПдтинтЬ

<>967276

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 300776 (21) 2386220/23-04

1 (23) Приоритет 01. 08. 75(32) (51) М. Кл.

С 07 J 1/00

//A 61 К 31/395

Государственный комитет

СССР но делам изобретений .. и открытий (31) Я 1-574 (33) Внр

Опубликовано 15.1082. Бюллетень№ 38 (53) УДК 547. 689. .07(088.8) Дата опубликования описания 15.10.82

Иностранцы

Золтан Туба, Мария Маршаи, Каталин Биро, Л

Эгон Карпати и Саболч Себерень (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети .Дьяр, РТ" (ВНР) (71 ) 3ая витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАМИНОАНДРОСТАНА;

ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ асс т,т"

Ф Ъ)щ . т,, (М

1Ь

3 ) 10. г (® ф gg

Изобретение относится к способам получения новых производных триаминоандростана общей формулы где Ас означает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в .алкильной части, заместители R имеют одинаковые значения и обозначают метиленовую группу или группу формулы И Rg, В которой и алкил С1 ю и-1 или 2 и аз1,2, 3 или 4. Изобретение также охватывает соли указанных соединений и четвертйчные аммониевые соли.

Соединения формулы Т обладают кУра-25 . реподобным не деполяризирующим нейро-мускульно-блокирующим действием, т.е. они препятствуют переходу нервного раздражения на поперечную мускулатуру;

Известно, что при взаимодействии галоидпроизводного эпоксиандростана в амином образуются соответствующие аминопроизводные андростана )1).

Известно также восстановление карбонильной группы и .последующее ацилирование гидроксильной группы 1 2).

Предлагаемый способ, основанный на известных реакциях, приводит к получению новых производных аминоандростана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения соединений формулы.1 заключается в том, что производные эпоксиандроста.на-2eL, 3 (, 16+, 17< -диэпокси-5d

-окси-6(-хлор-17(-бромандростан или Ы., 3(., 16, 17оЕ-диэпокси-5М ;, 171 -диацетокси-61 -бромандростан или

2, Зс, 5о1„ 6<"-, 16eL, 17cL-триэпокси

-17 -бромандростан подвергают взаимодействию с соединением формулы где R, n u m имеют укаэанные значения, в присутствии основания и из-

967276 бытка соединения формулы У, полученное при этом соединение формулы

О (ск (Д 1

Где R, n u m имеют указанные значения, восстанавливают гидридом металла с получением соединения формулы где R, n u m имеют указанные значения, которое подвергают еще раз взаимодействию с соединением формулы ч, взятым в избытке, при 70-160 С и полученное соединение формулы где R, n m имеют укаэанные значения, ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атомов углерода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кислоты Льиса и полученный продукт выде) ляют в виде свободного соединения, соли или четвертичной аммониевой соли.

Исходные соединения формулы V представляют собой циклические амины с 5-8 членами в кольце, содержащими один или два атома азота. Предпочтительно это N-алкилпиперазины, й-алкилпиримидины или N-алкилимидазолидины, имеющие по 1-3 атома углерода в алкильной части. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии воды или инертного органического растворителя, например ацетонитрила, или в отсутствии растворителя. В качестве восстанавливающего агента предпочтительно используют натрийборгидрид, обычно в среде растворителя, такого как низший спирт или хлорированные углеводороды. В качестве ацилируюшего агента предпочтительно использовать уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты. Соединения формулы Т могут быть обычным способом переведены в соли. Наиболее предпочтительными являются соли,. полученные присоединением галоидводо5 родных кислот, в то время как из солей, образованных присоединением органических кислот, прежде всего следует. упомянуть ацетаты и глюконаты. В качестве веществ, дающих четвертичные соли, применяют алкилгалогениды с 1-5 атомами углерода, например метил- пропил- этил- или изобутилгалбгениды, предпочтительно соответствующие соединения брома или аллилбромид.

Пример 1. 2,3с(,5Ы,6а&диэпокси-17-оксо-16 -пийерйдийоандростан. а) 1 3,5 г (0,032 моль)2М, 3<, 16o 17с -диэпокси-5с(-окси-6/ -хлор-17 -бромандростана растворяют в 100 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 11 мл (0,111 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и затем водой (РН = 7-7,5), после чего разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют досуха.

Кристаллический остаток обрабатывают ,.эфиром, затем фильтруют и высушива35,ют. Получают 10,3 г (82ъ) ?с(., 3 сС, 5g-6 -диэпокси-17-оксо-16 -пиперидиноандростана, который плавится при

187-190 С (с ) " = +31,7 (c = 1,хлороформ).

4О б) 6,0 г (0,0157 моль) 2, 3, 5Q 6оС, 16оС, 17Ытриэпокси-17р-бромандростана растворяют в 45 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 6,4мл (0,0647 моль) пиперидина. Реакцион45 ную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток после испарения растворяют в эфире и эфирный раствор промывают сначала на50 сыщенным раствором поваренной соли, а затем водой. Отделенную эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, затем отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток смешивают с эфиром, 55 выпавший продукт отфильтРовывают и высушивают. Физические константы продукты совпадают с константами про :дукта, полученного согласно примеру 1а.

60 в) 26,2 г (0,06 моль) 2Q Ы, 16+ 17с&диэпокси-5oL- 17)5-диацетоксН-6)ъ-хлорандростана растворяют в смеси, состоящей из 221 мл (2,6 моль ) пиперидина .и 35 мл воды. Реакционо ную смесь выдерживают при 94-.96 С

967276 в течение 2 ч и затем при пониженном давлении и температуре 50 С испаряют.

Остаток растворяют в растворе (2 г гидроокиси натрия в 200 мл метанола) и кипятят раствор в течение 20 мин с обратным холодильником, после чего при пониженном давлении испаряют, остаток после испарения растворяют в 600 мл эфира и раствор промывают .насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции (рН = 7-8). 10

Фазы отделяют друг от друга и эфир ную фазу обрабатывают, как описано в примере 1б. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного по примеру 1а.,15

Пример 2. 2с4, Зо4 5d., Ы.-диэпокси-17о1.-оксо-16,-N-метилпиперазиноандростан.

Получают соединение из 2d„ 3М, 16<А, 17<-диэпокси-5al-ок си-б -хлор-17-бромандростана и N-метилпипераэина по способу, описанному в примере 1в, с выходом 75%. T.ïë. 149.—

151 С (d.)ф =+32, 8О (с=1,хлороформ).

П р H M e, p 3. 2d., Зо(, 5о, бо -диэпокси-17Р;-окси-16р-пиперидиноандростан.

8 r 0,0208 (моль) 2о(, Зо 5сГ, 6î .-диэпокси-17-оксо-16) -пиперидиноандростана растворяют в смеси, состоящей иэ 36 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола и при 15-20 С добавляют 5 r (0,132 моль) боргидрида натрия, суспендированного в 9 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч и затем при 40 С выпарио вают досуха. Остаток после выпаривания соединяют с водой, выпавший остаток отфильтровывают, обрабатывают эфиром, отфильтровывают и непосредст венно после этого высушивают. Полу- .40 чают 64 г (79,5 моль) указанного продукта, который плавится. при 184185ОС,(а ) =-42,7 (с=1,хлороформ)

Пример 4. 2, 34,!Ф-, бс диэпокси-17р-окси-16 -N-"Måòèëïèïå- 45 азиноандростан.

11,4 r (0,285 моль) 2aL, Зс4 5, бс1-диэпокси-17-оксо-16(,-N-метилпипераэиноандростана восстанавливают боргидридом натрия по способу, описан-.50 ному в примере З.Сырой продукт очищают следующим образом. Осадок растворяют в метаноле и раствор вместе с 0,5 r гидроокиси натрия кипятят в течение 0,5 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют, остаток промывают насыщенным раствором поваренной соли, после чего — водой, затем отфильтровывают и сушат .над пятиокисью фосфора. Получают 10,2 г (88%) названного продукта, который плавится при 177-1 79 С р (с . ) =-47, 5О (с=1, хлороформ).

Получают соединение из 2р, бр, 1б -трипиперидино-Зс(., 5, 17 -триоксиандростана по способу, описанно.му в примере 7.Выход 77,0Ъ.Т.пл.104106 С при. разложении, (ol. ) о

-7,3 (с=1,хлороформ) .

З

Пример 9. 2р, 6)ъ, 1бр-три— (4 -диметилпипераэино). -Ço, 17р-диацетркси-5с(;оксиандростан, трибромид.

П ю и. м е р 5. 2Р > б), 16 -тоипиперидино-M 5$,17Ð-триоксиандростан. 65

Ф б г (0,0155 моль) 2 3 5са, боС-диэпокси-17/i- окси-16(†пиперидиноандростана растворяют в смеси иэ

60 мл (0,606 моль) пиперидина и

10 мл воды. Реакционную смесь нагре0 вают при 140 С в течение 72 ч в авто клаве. После окончания реакции реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают эфиром. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и кипятят с обратным холодильником с ацетонитрилом. Очищенный продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 6,7 r (78,5%) целевого продукта, который плавится при 226228 С (oL)> = +19,3 (С=1,хлороформ), Пример б. 2о(, б/, 16)3-три" — (N -метилпиперидино) -3+ 5a(., 17Дтриоксиандростан.

Получавт соединение иэ 2о4 ЗсС;

5<, бс .-диэпокси-17р-aêñè-16Р-N-метилпиперазиноандростана по способу, описанному в примере 5. Выход составляет б r (80,0Ъ).Т.пл. 207-210 "С, (о-) =10,6 (с=1,хлороформ).

Пример 7. 2(Ь, 6/5, 16/ -тривЂ(N-метилпиперазино) -3d 17р-диацетокси-5oL-оксиандростан.

2 г(0,0029 моль)2 p, Gp, 16) -тривЂ(М-метилпиперазино)-Зс „ 5аК, 17Р-триоксиандростана растворяют в смеси, состоящей из 9 мл уксусного ангидрида и 0,6 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют к раствору 0,3 г хлористого цинка. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смешивают с водой (30 мл) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Водный раствор охлаждают до 0-5 С и устанавливают эначео ние рН=8-10 добавлением водного

10%-ного раствора едкого натра. Выпавший хлопьевидный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором поваренной соли, а затем водой до нейтральной реакции. Фазы разделяют и органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор осветляют 3 r силикагеля, фильтруют и затем выпаривают досуха.

Получают 1, 7 г целевого соединения.

Т.пл. 150-155 С,(ot ) « =-3, Зо(C=1 хлороформ), Пример 8. 2Р, 6p„ 16р-трипиперидино-3, 17) -диацетокси-5af;—

-оксиандростан.

967276

0,5 г (0,73 моль) 2р, 6, 16р-три-(й-.йетилциперазино)-Зо, 17Р-диацетокси-5 -оксиандростана растворяют в 50 мл ацетона и к раствору добавля.ют 5 мл 8%-ного раствора метилбромида э ацетоне (4,2 моль). Реакционную 5 смесь выдерживают при комнатной; температуре в течение 16 ч, затем выпавший кристаллический продукт отфильтровывают. Получают 0,6 г (.95,5В) целевого продукта. Т.пл.247- 10

250 С (d ) > = 0(с 1,хлороформ).

Пример 10. 2/i, бр, 16p- -три-(4-пропил-4-метилпиперазино)-За(, 17 -диацетокси-5-оксиандростан, трибромнд. 15

0,5 г (0,73 моль) 2/, бр, 16р-три-(N-метилпипераэино)-Зс(, 17Р-диацетокси-5$-оксиандростана растворяют в 10 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 4 мл (0,0442 моль) пропилбромида. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным хо. лодильником,.затем охлаждают до комнатной температуры и .разбавляют эфиром до пятикратного объема смеси. Вы-25 павшую четвертичную соль отфильтровывают, промывают эфиром и при пониженном давлении высушивают. Получают 0,65 г (84,5Ъ) соединения. . Т. пл. 245-248 С (с разложением).

Пример 11. 2,16р-бис-(N-метилпиперидино) -б -пиперидино-Зс, 17 -диацетокси-5-оксиандростан-дибро-. мид i

О, 3 г (0,785 моль) 2р бр,, 16р

-трипиперидино-ЗА, 17/Ъ-диацетокси- -оксиандростана растворяют в 20 мл ацетона и к раствору добавляют 20 мл

8Ъ-ного раствора метилбромида в ацетоне (16,9 моль). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной тем- 40 пературе в течение недели и затем продукт осаждают эфиром. Выпавшую дичетвертичную соль отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают. Получают 0,6. г (92Ъ) соединения, кото- 45 рое плавится при 187 С (при разложении) (с . ) 2 =+2, 9 (с=1,хлороформ)..

° р 1 как указывалось, синтезированные соединения обладают курареподобным действием, они не бсаждают гистамин, не снижают кровяного давления, не обладают гормональным действием. Для установления силы и продолжительности действия опыты проводили на наркотизированных с искусственным дыханием 55 кошках. Перонейзный нерв электрически раздражали и регистрировали вызванное этим сокращение тибиального мускула. В результате внутривенного введения блокирующих веществ в различ- 60 ных дозах определяли дозу (ЕД,, „ ), полностью прекращающую сокращение мускула. Эта доза составляет 6,8

7,1 мкг/кг, т.е. в 2,5 раза меньше известных препаратов аналогичного 65 действия. Определяли также время между началом действия и полным восстановлением нормальной мускульной реакции — оно приблизительно в 9—

10 раз больше по сравнению с известными препаратами, поэтому синтезированные соединения особенно благоприятно применять при длительных хирургических операциях.

Формула изобретения

Способ получения производных триаминоандростана общей формулы «Т

0Ас (С ) (m ) а, (

Ае0 1ь

0 (|."K 11,бг где -Лс обозначает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной части, R имеют одинаковое значение и обозначают метиленовые группы или группу общей формулы =N-В, где R обозначает алкил С, n = 1 или 2, ,2.

m " 1,2,3 или 4, их солей или четвертичных аммони-: евых солей, отличающийся тем, что производное эпоксиайдростаяа — 2с(.,Çñ,16(,17<К-диэпокси-5 (-.окси-6Р-хлор- "Х7()-бромандростан или

2 Зс » 16с „ 17с .-диэпокси-5сЦ17/5-диацетокси-6Рр-бромандростан или 2оС, Зс, 5, бd, 1бд 17oL-триэпокси-17/Ь-бромандростан:подвергают взаимодействию с соединением формулы V С (11,У

- с,1„ где. R, n u m имеют указанные значения,;

У присутствии основания и избытка соединения формулы V„ полученное пои этом соединение формулы LY

0 (CER)5 . Ь ) (си, „; >

О" м

0 где к, п и пнимеют указанные значени*, восстанавливают гидридом металла с получением соединения формулы П ("Ч . и g( )Я 1г и

967276

10 он. у Ъ))» о Жь но (сн )

Составитель Л.Иоффе

ТехредА.Бабинец Корректор М.Коста

Редактор С.Тимохина

Заказ 7922/80 Тираж 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужГород, ул.Проектная, 4 где R, и и m имеют укаэанные значения„ которое подвергают еще раэ взаимодействию с соединением формулы Y,âçÿтым в избытке, при 70-160 C и полученное соединение формулу Й, 5 где, R, п и в имеют указанные значения, ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атомов угле рода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кислоты Льюи- са, и полученный продукт выделяют в свободном виде, в виде соли или в виде четвертичной аммониевой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 241319, кл. С 07 J 1/00, 1969 г, выданный иностранной фирме "Циба AP", Швейцария.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 318575, кл. С 07 J 5/00, 1971.