Способ получения трийодированных производных 5- аминоизофталевой кислоты

Способ получения трийодированных производных 5- аминоизофталевой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е, 969156

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалкетмческих

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— з (5l ) М. Кл. (22) Заявлено 23.06.80 (21) 2934454/23-04

28.06.79 (23) Приоритет — (32) 02.05.80 (31) Р 29 26 428.6 (33) ФРГ

Р 30 17 304.7

С 07 С 149/ООУ

А 61 К 31/095

Государственный комнтет

СССР но делам нзобретеннй н открытнй

Опубликовано 23. 10 ° 82. Бюллетень № 39

Дата опубликования описания 23. 10 ° 82 (53) УДК 547.279..07(088.8) Иностранцы

Вольфганг Мютцель, Ханс-.Мартин Зиферт,. Ульр

Хайнрих Пфайффер, Пауль-Эберхард Шульце и Б (ФРГ), (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Шерииг АГ" (ФРГ) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЙОДИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 5-АМИНОИЗОФТАЛЕВОЙ

КИСЛОТЫ

Э

COCl

N- C0-Х-. СО- Ж

1 . э.. Вз Rg э

С10С

Изобретение относится к способу получения новых трийодированных производных 5-аминоиэофталевой кислоты .Формулы

5 . lе о-М

Rg Ве

Э Л, 14- CO- X-СО-N СО-Ж

-С 10

a„

1 (1) ю где R . - низший прямолинейный

4: или разветвленный полиоксиалкильный ра дикал с 2-5 гидроксильными группами;

R и R4 - одинаковые или Различные водород или метил; 20

- водород;

Х - прямолинейный или разветвленный алкилен с 2-8 атомами углерода, который прерван одним или двумя атомами серы или селена и дополнительно может быть прерван атомом кислорода или ди(низший алкил)-снлильной группой или тетра (низший алкил)-дисилоксангруппой, которые могут найти применение в качестве тенеобразующих веществ и контрастных средств для рентгенодиагностики °

Известно получение амидов взаимодействием соответствующих хлорангидридов с аминами в различных органических растворителях j1 ).

Цель изобретения - разработка способа получения новых трийодированных производных 5-амнноиэофталевой кислоты, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения новых соединений формулы 1, заключающимся в том, что тетрахлорангидрид тетракарбоновоя кислоты формулы.

- СОС1 СОСЗ

969156

Hw -Ð"1" р где R< и R< имеют указанные значения, в полярном органическом растворителе при температуре от комнатной до 6O C.

В качестве пригодного растворителя используют диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметанол, а также их смесь.

В связи с тем, что реакция амидировання проходит. с выделением тепла, целесообразно слегка охлаждать реакционную смесь для обеспечения возможности поддерживать температуру реакции ниже 60 С.

Хлористый водород, высвобождающийся Во время реакции амидирования, связывают за счет соответствующего. избыточного количества исходного основания амина или за счет добавле— ния обычного акцептора протонов.

В качестве акцептора протонов для нейтрализации хлористого водорода, образующегося при амидировании, выгодно применять третичные амины, такие, например, как триэтиламин или трибутиламин.

Неорганические или органические соли, выпадающие в ходе реакции, отделяют, например, с применением обычной колонки с ионообменником или фильтрованием через известные адсорбенты, такие как "Диаион", ."Амберлайт", "ХАД-2" или "ХАД-4".

Пример 1. Тиодипропионовая кислота-бис- 3,5-бис(2,3-диоксипропил-N-метил-карбомоил)-2,4,6трийоданилид J, A. Тиодипропионовая кислота-бис(3,5-хлоркарбонил) †.2,4,6-.трийоданилид.

595„7 г дихлорида 5-амино"2,4,6трийодиэофталевой кислоты растворяют при нагревании в 600 мл диоксана.

К кипящему раствору добавляют по каплям при перемешивании в течение

20 мин 97,3 мл дихлоридатиодипропионовой кислоты. После этого реакционную смесь перемешивают .4 ч при действии обращенного вниз холодильника (температура бани 120-130 РC).

Приблизительно через 1 ч выпадает осадок.

После перемешивания всю ночь при комнатной температуре осадок отсасывают и высушивают при 50 С в вакууме над. гидратом окиси натрия, беэ применения потока воздуха. Выход "сырого" по степени чистоты продукта

543 r (81,4% теории)."Тетрахлорид" сырец повторно перемешивают 30 мин где Р„ R и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы (МН ) с 750 мп диоксана на паровой бане, после охлаждения до комнатной температуры отсасывают, промывают небольшим количеством диоксана и .высушивают при 50 С в вакууме над гидратом окиси натрия, без применения потока воздуха.

Выход 435 г (61% теории) совместно с 6,5% диоксана; т.пл;253-254 С (разложение).

30 Б. Ьмидирование.

285 г тиодипропионовая кислотабис-(3,5-хлоркарбонил)-2,4,6-трийоданилида растворяют в 500 мл диметилацетамида и нагревают до 50-С. Добавляют по каплям в течение 45 мин, при перемешивании 105 r N-метиламинопропандиола -2,3, растворенного в

300 мп диметилацетамида, причем происходит раэогревание до 58 С эа счет теплового эффекта реакции. Добавля ют 237,6 мп трибутиламина, затем перемешивают 4 ч при температуре около 50 С, затем всю ночь при комнатной температуре. После. этого реакционную смесь смешивают с 40 мп концентрированной хлористоводородной кислоты до появления кислой. реакции и по каплям замешивают В4.,л метиленхлорида. После 30-минутного перемешивания, осадок отсасывают, повторно вымешива-, З0 ют 30 мин с 1,5 л метиленхлорида, от° .сасывают и при 40 С высушивают в вакууме. Выход "сырого" по,степени чистоты продукта 364 г. 200 r продук та-сырца (рН 4 5) растворяют при на35 гревании в 2 л метанола, фильтруют и пропускают через слабоосновной анионообменник, например "Леватит

NI 7080". Дают около 5 л. Скорость пропускания по каплям составляет

49 около 1 л/ч. Раствор вытекает при рН около 10. Применяя вращающийся испаритель фильтрат концентрируют до 2 л. Затем полученный метанольный раствор пропускают через слабокислый катионообменник, например

"Леватит КП 3050". Дают 5 л. Раствор вытекает бесцветным, при рН 6. Затем при температуре кипения добавляют по каплям 2,4 л иэопропанола. При этом выделяется маслообразное вещество, затвердевающее при охлаждении. После перемешивания всю ночь осадок отсасывают, промывают небольшим количест. вом холодного изопропанола и вымешивают этанолом. Твердый остаток отсасывают. После высушивания в вакууме при 100 С получают 100 r тиодийропионовую кислоту бис- 3,5-бис(2,3-диоксипропил-N-метил-карбомоил)-, 2,4,6трийоданилид;т.гл. 240-260 С (раз60 ложение) .

Пример 2. 20 r тиодипропионовая кислота-бис-t.3,5-бис(хлор карбонил)-2,4,6-трийодинилида) растворяют в 50 мп диметилацетамида и

65 нагревают до 50 С. Добавляют по кап969156

15

30

40 лям в течение 30 мин при перемешивании. 6,8 г 1-аминопропандиола-2,3, причем имеет. место незначительный тепловой эффект реакции. Добавляют

17,8 мл трибутиламина и перемешивают

4 ч при 50 С, затем всю ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и замешивают по каплям в 300 мл метиленхлорида. После отсасывания и промывания осадка метиленхлоридом высуши вают в вакууме при 40 С. "Сырой" IIo степени чистоты продукт пропускают через обработаннув диметилформамидом слабоосновной ионообменник, затем через слабокислотный катионообменник. Получают почти бесцветный раствор, который концентрируют до 200 мл.

Затем добавляют около 800 мя иэопропанола. Полученный осадок отсасывают, промывают изопропанолом и замешивают небольшим количеством воды. Осадок высушивают при 50 С в вакууме 10 ч.

Получают 17,5 г (75Ú от теории) тиодипропионовая кислота-бис-(3,5-бис (2,3-диоксипропилкарбамоил)-2,4,6трийоданилида3; т.пл.300 С (разложение) .

Пример. 3. 20 r тиодипро; пионовая. кислота-бис- ГЗ, 5-бис (хлоркарбонил) -2, 4, б -трийоданилида) постепенно вносят в подогретую до. 50 С смесь 200 мл диоксана и 42 г 2-метиламинапропандиола-1,3. Твердый тетра.хлорид быстро растворяется при попутном тепловом эффекте. Перемешивают

2 ч при 50 С. После охлаждения в суспенэию замешивают 200 мл дихлорметана. Декантируют от.маслообраз-ного выделившегося вещества и поглощают 50 мп метанола. Метанольный раствор вливают в 500 мп изопропанола и отсасывают осадок ° Для дальнейшей очистки "сырой" по степени чистоты продукт растворяют в смеси метанола с диметилацетамидом и очищают, как описано в примере 1. Полу. чают 19,2 r (82% от теории) тиодипропионовая кислота-бис- 3,5-бис(1,3-ди,оксипропил-N-метил-карбамоил)-2,4,6.-трийоданилида);т.пл. 300 С (разложение) .

Пример 4. 59,5 г дихлорида

5-амино-2,4,6-трийодизофталевой ки- слоты конденсируют с 12 г дихлорида дитиодиуксусной кислоты, как описано в примере 1. Получают 34,8 г (52% от теории) дитиодиуксусная кислота-бис- 3,5-бис(хлор-карбонил)-2,4,б-трийоданилида1; т.пл.285 С (разложение).

20 г этого тетрахлорида подвергают 60 реакции обмена с 7,9 r N-метиламинопропандиола-2,3, как описано в примере 1. После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного ф5 и сл або ки слот но ro ионообме н ни ко в и переосаждения из смеси метанола с иэопропанолом (1:2), получают 12 r (60% от теории) дитиоуксусная кислота-бис(3,5-бис (2, 3-диокснпропил-Nметил-карбомоил)-2,4,6.-трийоданилида); т.пл.235 С (разложение). Пример 5. 59,5 г дихлорида

5-амино-2,4,б-трийодиэофталевой кислоты конденсируют с 13,5 r бис-(2хлоркарбонилэтил)-дисульфида, как описано в примере 1. Получают 42,2 г (62% от теории) 4,5-дитиаоктандикислота-бис- 3,5-бис(хлоркарбонил)2,4,б-трийоданилида); т.пл .252. С.

40 r этого тетрахлорида, как описано в примере 1, подвергают реакции обмена с 15,2 r N-метиламинопропандиола-2,3. После обработки посредством осаждения в метиленхлориде, удаления анионов и катионов слабоосновными и слабокислотными ионообменниками и переосаждения из смеси метанола с иэопропанолом (1:2) получают 30 r (63% от теории) 4,5-дитиаоктандикислота-бис-$3,5-бис(2,3диоксипропил-N-метил-карбамоил)-2,4,6трийоданилида); т;пл.290-292,5 С (разложение).

Пример б. 59,5 r дихлорида

5-амино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 11,5 r дихлорида 2-метил-3-тиаглутаровой кислоты, как описано в примере 1. Полученную смесь 5.,5 †(2-метил-3-тиаглуторилдиамино)-бис(2,4,6-трийодизофталевая кислота-дихлорида) и 5-(2-метил-3,5диоксопергидро-1,4-тиаэин-4-ил)-2,4;— б,трийодиэофталевая кислота-дихлорида разделяют хроматографированием на силикагеле. Используя хлороформ как средство для отьывки иэ адсорбента сначала отделяют дихлорид 5-(2-метил-3,5-диоксо-пергидро-1,4-тиазин-4-ил)2,4,6-трийодизофталевой кислоты и затем дихлорид 5,5 -(2-метил-3-тиаглутарил-диимино)--бис-(2,4,6-трийодизофталевой кислоты в качестве чистого вещества. Выход составляет 15,5 г (243 от теории); т.пл.255. С (разложение). 10 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 4 r М-метиламинопропандиола-2,3 как описано в примере 1. После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменников и переосаждения из смеси метанола с иэопропанолом (1:2) получают 6 г (50% от теории) 5,5 -(2-метил-3-тиа-глутарилдиимино)-бис- 2,4,б-трийодизофталевая кислота-(2,3-диоксипропил-N-метил)-диамид 1; т.пл. 235-320 С (разложение).

Пример 7 ° 59,5 г дихлорида

5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кисло;ты конденсируют с 13,5 r дихлорида 3,б-дитиа-октандикислоты, как описа969156

Но в примере 1. Получают 36,8 г (54% от теории) З,б-дитиаоктан-дикислота-бис 3,5-бис(хлор-карбонил)2,4,6-трийоданилида3; т.пл. 270 С (разложение) . ЗО г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 11,5 r

N-метиламинопропандиола-2,З, как

-описано в примере 1. После обработки осаждением s метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменников и переосаждения из смеси метанола с иэопропанолом.(1:2) получают 20 г (55% от теории) З,бдитиа-октандикислота-бис-3,5-бис(2,3-. диокси-пропил-N-метил-карбамоил)- f5

2, 4, б-тийоданилида; т. пл. 245О С (разложение) .

Пример 8 ° -59,5 г дихлорида

5-амнно-2,4,б-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 15,1 г ди- 2О хлорида 3,8-дитиа-декандикислоты-бис3,5-бис(хлоркарбонил)-2,4,6-трийоданилида т.пл.245 С. 30 r этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 11,5 r N-метиламинопропандиол- 2,3, как описано в примере 1.

После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов с помощью слабоосновного и слабокислотного ионообменников, а также переосаждения из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 20 г (55% от теории)З,б-дитиа-октандикислота-бис-(3,5-бис(2,3-диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,4,6трийоданилида); т.пл.245ОС (разложение).

II p и м е р 9. 59,5 г дихлорида

5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 15,1 r дихлорида 3 8-дитиа-декандикислоты, как 46 описано в примере 1. Получают 40,5 г (58% от теории) 2, 8-дитиа-декандикислота-бис- 3,5-бис(хлоркарбонил)2, 4,6-трийоданилида1; т.пл. 245 С.

30 г этого тетрахлорида подвергают 4$ реакции обмена с 11,5 г N-метиламинопропандиола-2,3. Пооле обработки осаждением в метиленхлориде, удале ния анионов и катионов посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменников и переосаждения иэ смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 22 r (59% от теории) 3,8дитера-декандикислота-бис-(3,.5 бис (23-дйокcи-пропил-Х-метйл-карбамо.ил)-2,3,б-трийоданилидаJ; т.пл.

250 С (разложение).

Пример 10. 59,5 г дихлорида 5-амино-2,4,б-трийодиэофталевой кислоты конденсируют с 14,4 г дихлорида 4-селена-гептандикислоты, как -описано в примере 1. Получают 7р5 г (54% от теории) 4-селенагептандикислота-бис-р,5-бис(хИЬркарбовил)-2,4,6-трийоданилида ; т.пл

246 ФС (разложение). 30 г этого тет- 6$

Рахлорида подвергают реакции обмена с 11,4 r N-метиламино-пропандиола2,3.После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменника и переосаждением иэ смеси метанола с изопропанолом (1г2) получают 16,4 г (46% от теории) 4-селена-гептан-дикислота-бис- 13,5-бис(2,3-диокси-пропил-N-метил-карбамаил)-.2,4,6-трийод-. анилида); т.пп.215-260 С (разложение) .

Пример 11. 59,5 г дихлорида

5-амино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 12,9 r дихлорида 3,5-дитиа-гептандикислоты, как описано в примере 1. Получают 41,3 г (61% от .теории) 3,5-дитиа-гептандикислота-бис-t3,5-бис(хлор-карбонил)-2,4,6-трийоданилида1; т.пл.

240-250 С (разложение). 30 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 11,7 г N-метиламинопропандиола-2Ä3, как описано в примере 1.

После обработки осаждением в дихлорметане "сырой" по степени чистоты продукт поглощают водой и перемешивают с углем..."СЫрой" по степени чистоты раствор фильтруют через адсорбирующую смолу, причем вытекающий водный раствор проверяют на содержа- . ние в нем ионов посредством измерения электропроводности. Вещество, адсорбированное на смоле, после исчерпывающей промывки водой элюируют этанолом. Предварительно очищенное таким образом вещество для очистки фильтруют через ионообменник, обладающий слабоосновными и слабокислотными свойствами, После переосажде-. ния выделенного "сырого" по степени чистоты продукта из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 24,4 г (69% от теории) 3,5-дитиа-гептандикислота-бис-(3,5-бис(2,3-диокси, пропил-N-метил-карбамоил)-2,4,б-трииоданилида|; т.пл. 290 С (разложение) .

Пример 12. 59,5 r дихлорида 5-амино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 14,4 r дихлорида 4,б-дитиа-нонаидикислоты, как описано в примере 1. Получают

37,1 r (53,7% от теории) 4,6-,цитианонан-дикислота-бис-(3,5-бис(хлоркарбонил)-2,4,б-трийоданилида);т.пл.

220-260 С. (разложение). 25 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 10 г Х-метиламинопропандиола2,3, как описано в примере 1. После обработки осаждением в метиленхло- . риде, удаления анионов и катионов

-посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменника и переосаждения полученного "сырого" по степеI ни чистоты из смеси метанола с изо969156

10 пропанолом (1:2) получают 17,3 r (55% от теории) 4,6-дитио- нонандикислота-бис-(3,5-бис(2,3-диоксипропил-N-метил-карбамоил)-2,4,6трийоданилида); т.пл.230-260 С (разложение) .

Пример 13. 4-Тиа-пентандикислота-моно-(3,5-бис(2,3-диоксипропил-N-метил-карбамоил)2,4,6-трийоданилид)-моно-(3,5-бис(2,3-диокси-пропил-N-метил-карбамоил)2,4,б-трийод-N-метиланилид).

А. 115 r дихлорида 5-метиламино2,4,б-трийодизофталевой кислоты растворяют при комнатной температуре в 80 мп диметилацетамида. K этому раствору добавляют по каплям 44,6 r монометилатмонохлорида тиодипропионовой кислоты, причем температуру поддерживают на уровне ниже 30 С.

После 24 ч перемешивания выпавшие в осадок побочные продукты отсасывают и фильтрат сокращают в объеме в вакууме. Маслообразный остаток хроматографируют с применением метиленхлорида через силикагель. Фракции, содержащие чистое вещество, собирают. Раствор сокращают в объеме и остаток вымешивают с 10 мл сухого эфира. Получают 71 r (47% от теории) дихлорида 2,4,6-трийод-3-(М-метил-N(метокси-4-тиа-пимелоил)амино)-изофталевой кислоты ;т.пл .153 С. 31,2 г этого сложного полуэфира суспендируют в 300 мп смеси диоксана с водой (1:1) и при 80 С смешивают с 1 эквивалентом (120 ммоль) растворенного гидрата окиси натрия. Через 4 ч дают остыть, продолжают перемешивание всю ночь и сокращают в объеме в вакууме.

Остаток поглощают небольшим количеством метанола и замешивают в достаточном количестве ацетона. Полученный осадок отсасывают и высушивают 3 ч в вакууме при 50 С. Получают 17,2 r (54% от теории) 2,4,6-трийод-3-(N-метил N-(окси-4-тиа-пимелоил)амино)изофталевой кислоты в виде тринатриевой соли, имеющей т.пл.300 С (разложение). 15 r этой тройной кислоты суспендируют в 150 мл толуола и име ющуюся в наличии воду отгоняют в виде азеотропной смеси . При 10 С вносят 17,9 r пятихлористого фосфора и перемешивают 2 ч. Затем раствор, в котором проводили реакцию, упаривают в вакууме при температуре около 10ОС.

Получают 17,5 r, (108% от теории) "сырого" по степени чистоты дихлорида

2,4,б-трийод-Э-(Х-метил-N-(хлор-4-тиа-пимелоил)амино)-изофталевой кислоты.

17 r "сырого" по чистоте, чувствительного к действию влаги, хлорида три-кислоты вносят отдельными порциями (в атмосфере азота) в раствор .12,8 г дихлорида 5-амино-2,4,б-трифод-иэофталевой кислоты в 25 мл диметилацетамида. Перемешивают 16 ч при 30 С и отсасывают выпавший в осадок тетрахлорид. "Сырой" по степени чистоты продукт растворяют в

5 -150 мл трихлорметана и фильтруют через силикагель. Получают 15,3 г

4-тиогентандикислота-моно(3,5-бис(хлор-карбонил)-2,4,б-трийод-N-метиланилид)-моно-(3,5-бис(хлор-карбонил) ð 2,4,6-трийоданилида) ("тетрахлорида"); т.пл .240-260 С (разложение).

Б. Амидирование.

15 г тетрахлорида вносят в 21 r подогретого до 50-60 С находящегося под слоем азота, N-метилпропандио ла-2,3. Реакционную смесь оставляют. на 4 ч при этой температуре, а затем смешивают с 25 мп сухого диоксана. Декантируют диоксан, поглощают остаток 50 мл метанола и высаживают посредством 250 мл изопропанола. Выпавший в осадок "сырой" по степени чистоты продукт отсасывают и освобождают от ионов аналогично примеру

1. Получают 11,2 г 4-тиа-пентандики слота-моно (3, 5-бис (2, 3-диоксипропил-N-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилид)-моно-(3,5-бис(2,3-диоксипропил-N-метил-карбамоил)-2,4,6- трийод-N-метиланилид); т.пл.250 С

>0 (разложение) .

Пример 14. 20 г тиодипропионовая кислота-бис-(3,5-бис(хлоркарбонил)-2, 4,6-трийоданилида) растворяют в 50 мл диметилформамида и

35 при комнатной температуре добавляют по каплям 29,2 r метилглюкамина, суспендированного с 50 мл диметилформамида. Реакция сопровождается тепловым эффектом. Перемешивают 4 ч

4Р при 50 С, дают остыть и замешивают реакционную смесь в 500 мл изопропанола. Выпавший продукт отсасывают, поглощают смесью метанола с диметилформамидом и очищают, как описано в

45 примере 1. Получают 21 r (70% от теории) тио-дипропионовая кислота-бис(3,5-бис(2,3,4,5,6-пента-оксигексил.N-метил-карбамоил)-2,4,6-трийоданилида ; т.пл.230 С (разложение).

Пример 15. 59,5 r дихлорида

5-амино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 12,7 г дихлорида Э-окса-б-тиа-октандикислоты, как описано в примере 1. Получают

34 г (50,6% от теории) 3-окса-6-тиа-октандикислоты-бис (3,5-бис хлоркарбонил)-2,4,б-трийоданилида1> т. пл. 272-290 С (разложение). 23,7 г этого. тетрахлорида подвергают реак- .

40 ции обмена с 7,8 r g-метиламинопропиндиола-2.3. Раствор, в котором проводили реакцию, замешивают в 1 л изопропанола. Выпавшее вещество отсасывают, промывают изопропаиолом и, 6S высушивают. "Сырое" по степени чис969156

15

Предлагаеьые соединения общей формулы 1 пригодны в качестве веществ, образующих тень в составе контрастных средств для рентгеновского исследования. Кроме того, водный раствор соединения формулы 1 пригоден также для непосредственной и косвенной лимфографии.

Ж Под непосредственной лимфографи,ей подразумевают все способы, при которых тенеобразующие вещества применяют, например, путем введения в кожу и подкожно, в слизистую оболоч-

4S ку, паренхиматозные и непаренхиматоэтоты вещество растворяют в метаноле и очищают, как описано в примере..1, посредством фильтрования через ионообменник и переосаждения,из смеси метанола с иэопропанолом (1г2). Полу .. чают 11,7 г (49% от теории) 3-оксаб-тиа-октанднкислота-бис)3,5-бис (2,3-диоксипропил-,И-метил-карбамоил)-2,4,б-трийоданилида1; т.пл.285290"С (разложение).

Пример 16. 4,4,6,6-Тетра- . 10 метил-4,6-дисила-5-окса-нонандикислота-бис- 3,5-бис(2,3-диокси-пропил-N-метил-карбамоил)-2,4,б-три йоданилид ).

A. 4, 4, б, б-тетраметил-4, б-дисила-5-окса-нонандикислота-бис-|3,5бис(хлор-карбонил)-2,4,б-трийоданилидjl("тетрахлорид").

19,4 r дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты растворяют в 20 мп горячего диоксана и к этому раствору в течение 10 мин добавляют по каплям 6,2 r дихлорида 4,4,6,6тетраметил-4,б-дисила-5-окса-нонан.дикислоты при кнпении. Смесь выдерживают 4 ч при температуре действия обращенного вниз холодильника и затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Далее отсасывают, остаток после фильтрования повторно З0 промывают небольшим количеством холодного диоксана и перекристаллизовывают иэ бенэола.

Получают 9,25 г "тетрахлорида"

4,4,6,6-тетраметил-4,б-дисила-5-окса- 35 нонандикислота-бис-(2,5-бис.-хлоркарбонил-2,4,6трийоданилида); т.пл.

212-,213 С; выход 40% от теории..

Б. 7 г "тетрахлорида" добавляют 40 по каплям к раствору 6,14 r N-метиламинопропандиола-2,3 в 25 мл диметилацетамида (ДМА) при. 40 С, Затем выдерживают раствор 2 ч при $0OC а замешивают в 250 мл изопропилового

- эфира. Иаслообразный осадок растворяют в небольшом количестве метанола, повторно осаждают в изопропиловом эфире для удаления остаточного количества.дйА и осадок отфильтровывают. 50

Для дальнейшей очистки растворяют остаток в 350 мл метанола и раствор фильтруют сначала через слабоосновной анионообменник (Леватит NII-7080), затем через слабокислотный катионообменник (Леватит КП 3050). После. упаривания получают 7,8 r 4,4,6,6тетраметил-.4,б-дисила-5-окса-нонандикислота-еас- 3,5-бис(2,3-диоксипропил-N-метил-карбамоил)2,4,6-трийоданилида); 93% от теории; т.пл.

220 С (разложение).

П р и.м е р 17. 5,5-Диметил-5- .сила-нонандикислота-бис(3,5-бис(2;3. диокси-пропил-N-метил-карбамоил)2,4,6-тройоданилид 1.

A. 5,5-Диметил-5-сила-нонандикислота-бис-(3,5-бис (хлор-карбонил) — i

2, 4, б-трийоданилид1("тетрахлорид" ) .

8,4 r дихлорида 5-амино-2,4,6трийодизофталевой кислоты растворяют при нагревании в 9 мл диоксана и при кипячении добавляют по каплям 4,5 r дихлорида 5,5-диметил-5-сила-нонандикислоты. Полученную смесь нагревают еще 3,5 ч при действии обращенного вниз холодильника и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

Затем отсасывают, остаток после фильтрования проьывают небольшим количеством холодного дноксана и подлежащее испытанию вещество перекристаллизовывают из бензола. Получают

4,76 г "тетрахлорида" (49% от теории); т.пл.225-230 С (разложенне).

В. Из 4,75 г "тетрахлорида" и

4,3 г N-метиламинопропандиола-2,3 получают, как описано в примере 1, 5,1 r 5,5-диметил-5-сила-нонандики= слота-бис-(3,5-бис(2,3-диокси-пропилN-метил-карбамоил)-2,.4,6-трийоданилида ; (90% от теории);т.пл.225 С (разложение) .

Пример 18. 4,4-Диметил-4-сила-гептандикн слота-бис- 3, 5бис(1,3-диокси-пропилкарбамоил)2,4,б-трийоданилид). . A. 4,4-Диметил-4-сила-гептандикислота-бис-(3, 5-бис(хлор-карбамоил) -2, 4, б-трийоданилид) (."тетрахлорид").

6,3 г дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 1,5 г дихлорида 4,4-диметил-4-сила-гептановой кислоты, как описано в примере

2, подвергают реакции обмена, причем получают 2;9 г "тетрахлорида" (40% от теории); т.пл. около 215 С (разложение) ..

Б. Полученный "тетрахлорид" (2,9 г), как оиисано в примере 1, додвергают реакции обмена с 2,3 r

2-аминопропан-диола-1,3 и получают

2,69 r 4,4-диметил-4-сила-гептандикислота-бис-Г3,5-бис(1,3 -диоксипропилкарбамоил)-2,4,6-трийоданилида), 80% от теории, т пл.230 С (разложение).

969156

10

I5

30

Новые контрастные средства на основании соответствующих изобрете40 нию соединений получают известным образом, например путем совмещения образующего тень вещества с обычными для фармацевтических препаратов добавками, например стабилизаторами

45 (натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, .физиологически переносимий буфер, хлористый натрий, пропиленгликоль, 50 этанол и т.д.) в пригодной для применения форме. КЬнцентрация в водной среде нового контрастного средства для рентгеновского исследования определяется способом рентгенодиагностики. Предпочтительные концентрации и

55 до,ировка но х соединений находятся в пределах 20-400 мг йода/мл для концентрации и 5-500 мл для дозиров.ки . Особенно предпочтительными явля ются концентрации 100-400 мг йода/мп. б0 Водные растворы контрастного средства готовят, например, следующим Ьбраэом: соответствующее активное вещество замешивают при комнатной температуре в предназначенную для инъекции воду

6S ные органы, серозные и кавитарные полости, мускулы, хрящи и кости .

Соединения формулы 1 очень хорошо раствориьы в воде, причем отсутствует усиленная диффузия через стенки лимфатических сосудов, поэтому полученные лимфограммы характеризуются отличным изображением, резко ограниченным от окружающих тканей.

Лекарственные форми, содержащие контрастное средство для рентгеноскопии на основе предлагаемых соединении черезвычайно устойчивы, не чувствительны к воздействию воздуха и света. Вещество, находящееся в растворенном виде, не проявляет нежелательного отцепления йода.

При применении препаратов по изобретению отсутствует риск эмболии.

Способность к накоплению у контрастного средства по данному изобретению в системе лимфатических сосудов при прямом и косвенном применении характеризуется хорошими показателями. Уже через 5-20 мин по ходу лимфангий и лимфатических узлов достигается оптимальное контрастирование.

Контрастное средство после применения остается в лимфатической системе по меньшей мере на 45 мин и примерно через 24 ч практически полностью выделяется почками.

Поскольку при использовайии соответствующего изобретению контрастного средства для рентгеноскопии для лимфографии необходимое ранее испытание на пригодность не требуется, желательную лимфограмму можно получить с применением данного средства без подготовки в стационаре. В результате длительность лечебной обработки сокращается до 1-4 ч.

Кроме того, возможно получение косвенного изображения лимфатической системы при первоначальном, по меньшей мере, состоянии и частично также при вторичном состоянии.

Это позволяет осуществлять раннее распознавание болезнетворныХ иэмЕнений, например метастатического заболевания, и планомерную борьбу с ним. Кроме того, соедйнения, соответствующие изобретению, в водном растворе обладают желательной для используемого в рентгеноскопии контрастного средства низкой вязкостью.

Это.позволяет использовать более тонкие полые иглы при введении контрастного средства..

В таблице сопоставлено сравнительное действие соединений по изобретению при лимфографии на примере тиодипропионовой кислоты-бис- 3,5-бис (2,3-диокси-пропил-метил-карбомоил)2,4,б-трийоданилида1 (соединение А) и 4, 4, б, б-тетраметил-4, б-,цисила-4окса-нонандикислоты-бис- (3,5-бис(2, 3диокси-пропил-М-метил-карбамоил) 2,4,6- трийоданилида (соединение Б) в сравнении со сложным этиловым эфиром жирной кислоты йодированного макового масла (соедннение В) .

Результаты испытаний определены на собаке посредством обычных для лимфографии методов испытаний, после прямого и . косвенного применения.

Соединения по изобретению применими не только для лимфографии. По причине кх физических свойств (хорошая растворимость в воде и пониженное осмотическое давление), а также фармакологических свойств (черезвычайно малое диуретическое действие) изобретенные соединения в качестве образующих тень веществ, пригодны также для рентгеновского исследования. Особенно успешно изобретенные соединения применима для получения изображения находящихся в организме полостей (отводящих мочевых путей, 25 включая ретроградную урографию, желудочно-кишечного тракта, полостей суставов,, цереброспинальной и трахебронхиальных систем), для контрастной рентгеноскопии и рентгенографии матки и фалопиевых труб, рентгеновского исследования желудочно-кишечного тракта и бронхов. Во всех случаях достигается особенно хорошая распознаваемость деталей структуры получаемого иэображения. до полного растворения вещества. На

969156

15 свойства раствора в желательной форме его применения можно воздействовать путем добавления спирта, основания, кислоты или обычной буферной систеьи.

Оценочный параметр

А+В

Прямая лимфография,Прямая и косвенная лимфография

Возможность применения

Устойчиво

Чувство к действию света и воздуха (отщепление йода) Устойчивость

Риск эмболии

Никакой эмболии

Переносимость

Недели до месяцев Часы

Длительность пребывания в организме

Изображение лимфа« тической системы отсутствует

Изображение .лимфатической система по меньшей мере до первых лимфатических узлов

Область иэображения при косвенной лимфографии

Самое большее

4 ч

По меньшей мере

3 сут

Длительность подготовки тетра(низший алкил)-дисилоксангруппой, о т л и ч а ю щ и и с .я тем, что, 40 òåòðàõëîðàíãèäðèä тетракарбоновой кислоты формулы формула изобретения

Способ получения трийодированных производных 5-аминоизофталевой кислоты формулы

5,, и я, В со-1 4

В

45 Оос

Tlat Rg Р где R R4 и Х имеют указанные значения, Ж подвергают взаимодействию с амином формулы низший прямолинейный .или разветвленный полиоксиалкильный радикал с

2-5 гидроксильными группами;

R4- одинаковые или различные водород или метил;.

- водород;

- прямолийейный или разветвленный алкилен с

2-8 атомами углерода, который прерван одним или двумя атомами серы или селена н дополнительно может быть прерван атомом кислорода или ди(низший алкил)силильной группой илн где R R,q 2 где R и R g имеют указанные значения, в полярном органическом растворителе при температуре от комнатной до 60 С.

Приоритет по при э накамур

28.06 ° 79 К„ - R4 имеют значения, 60 указанные в фон муле изобретения; прямолинейный или разветвленный алкилен с бЗ 2-8 атомами уrК и

Rg

Х со-я, В !

Я м- со- х-co-

-e I 1 я 3 R3 В

Для данной области применения предпочтительные концентрации и дозировки находятся в пределах 200-400 мг йода/мл для концентрации и 1-50 мл для дозировки.

can coCi J 3 3

М- СО Х CO- 3l COCl, 1 !

969156

17

Составитель T.Âëàñîâà

Редактор Г.Безвершенко Техред М.Гергель Корректор Г. Решетняк г

Заказ 8212/82 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного ковщтета СССР по делам изобретениЯ и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскай наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 лерода, которыя

1трерван одним или двумя атомами серы нли селена, S 02.05.80 R„R и Х имеют все значения, указанные в формуле изобретения.

Источники информации, приняъые во внимание при экспертизе

1. сюпер Е. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч.2, с.388-389.