Способ получения n-формиллейрозина или его солей

Способ получения n-формиллейрозина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТИКТУ (ii)969166

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 19.05.78(21) 2618099/23-04 (23) Приоритет- - (32) 20.05.77 (51) М. Кл.

С 07 D 5 1 9/04/!

А61 К 31/475

9еударавеньй комитат

СССР пю делам изобре»еиий и открытий (3l) R 1-632 (ЗЗ) ВНР

Опубликовано 23.10.82.Бюллетень № 39 (53) УДК 547.945.1. .07 (0 88. 8) Дата опубликования описания 23.10.82.

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Каталин Хонти, Каталин Ногради, Карой Яванович, Эстер Дежери, Лайош Йар» jlO нц, Бела Сарвади и Лайош Ковач pe (ВНР) »-и- 0 3К.;.:

Иностранное предприятие I ) «- :®» ..

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ, " " П;,,-,,... (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ + -ФОРМИЛЛЕЙРС8ИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения Й -формиллейрозина или его солей, которые находят применение в качестве фармацевтических препаратов. Ь

Известен способ получения»ч-формиллейрозина или его солей, заключающийся в том, что лейрозин природного происхождения подвергают окислению хромовой кислотой в среде органического раствори- »л теля при температуре от -90 до -ЗО С с последующим формилированием 1) .

Недостатком способа является исполь зование в качестве исходного вещества дефицитного лейрозина природного про- Q исхождения, который является высокоэффективным цитостатическим средством.

Цель изобретения - упрощение процесса эа счет использования в качестве исходных соединений апкалоидов индольного яв ряда, которые не отличаются высокой фар макологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что винодолин подвергают взаимодействию с Я-окисью катарантина с последующим яб восстановлением боргидридом щелочного металла и полученный при этом 3,4 / ангкдровинбпастин:эпоксидируют в органическом растворителе кислородом, гипогалогенитом щелочного металла или органической гидроперекисью в присутствии соединений, содержащих нитрильные и/или азогруппы, и затем окисляют хромовой. кислотой в органическом раствопителе при температуре от -90 до -30 С с последующим формилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Отличительными признаками способа являются взаимодействие вицодолина с

М-окисью катарантина, последукхцее восстановление боргидридом щелочного меФ талла, эпоксядирование полученного 3,4-, ангядровинбластина,в органическом раст- . ворителе кислородом, гипогалогенитом щелочного металла или органической гидроперекисью в присутствии соединений, содержащих нитрильные и/или аэогруппы.

Если в качестве эпоксидирукелего сред. ства применяют кислород, целесообразнее

96916 кислород воздуха, или гипогалогенит щелочного металла, то реакцию проводят в любых органических растворителях. В качестве растворителей чаще всего используют-тетрагидрофуран или органические амиды, например диметилформамид. Можно добавлять в смесь реагентов также ускорители реакции, например сложные металлические соединения такие, как вана-. дий-ацетонилацетат или кобальт-нафтенант,to или окиси металлов и металлические катализаторы, как например губчатая платина, окись алюминия и т.д. Реакция может протекать также в растворителях типа нитрила, причем скорость реакции может уве- 5

\ личиваться благодаря введен по радикаловинициаторов.

Если в качестве эпоксидирующего средства применяется гидроперекись, например кумилгидроперекись или трет-бутилгидроперекись, в присутствии соединений, содержащих нитрил- и/или азогруппы, то эти нитрил- и/или азогрутпы, содержащие соединения, служат одновременно и растворителем, и радикал-инициатором. Для такой цели особенно пригодны, например, нитрилы алифатических кислот, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, как ацетонит рил или изобутиронитрил, или нитрилы ароматических кислот, как например бензонитз0 рил, а также азосоединения, например, 2,2 -азо-бис-2-циклогексилпропионитрил или триазобензол.

В качестве формилирующего средства можно применять муравьиную кислоту

35 или ее реакционноспособные производные, или смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Формилирование проводят о при температуре ниже 30 С, чаще всего в интервале от -5 до+ 10оC.

Пример 1. Й-Десметил- Й-фор40 милвинод олин.

2г (4,38 моль) винодолина растворяют. в 200 мл безводного дихлорметана, этот раствор соединяют с 50 r активной окиси марганца (1У). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота в течение о

10 ч при 0 — 5 С, а потом отфильтровывают. Окислитель, остающийся на фильтре, ромывают 100 мл дихлорметана. Промывную жидкость собирают вместе с фильтратом и испаряют при пониженном давлении. Остаток, оставшийся после испарения, очишают методом тонкослойной хроматографии (адсорбент: силикагель, растворптель: смесь дихлорметана и ацето- 5 на в соотношении соответственно 100:10. элюент: ацетон). Йз слоя, отличающегося повышенной удерживающей способностью, 6 4 получают 0,54 r (25%) непрореагировавшего винодолина, этот винодолин после перекристаллизации из этанола можно использовать в качестве исходного продукта.

Элюат, полученный из слоя с ацетоном, имеющего пониженную реакционную способность, сушат и осадок растирают с эфиром, получают 0,7 r и -десметилЧ-формилвинодолина (34%), продукт, перекристаллизованный из эфира, плавится при

140 144о

Пример 2. g -Десметилвинодолин.

540 г (1,19 ммоль) g-десметилg-формилвинодолина в атмосфере азота растворяют при 0 С в 110 мл метанольО ной 10%-ной соляной кислоты. В течение о

3 ч раствор выдерживают при 5-10 С, далее с помощью метанольного 10%-ного аммиачного раствора устанавливают значение рН 7. Нейтрализованный раствор в вакууме упаривают до объема 20 мл и добавляют 30 мл ледяной воды, а далее с помошью разбавленного водного раствора гидроокиси аммония (1:1) устанавливают значение рН 9. Полученный щелочной раствор экстрагируют троекратно 20 мл дихлорметана (каждый раз по 20 мл), органические экстракты очищают, сушат с помощью сернокислого магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остаток кристаллизуют, из 10 мл диэтилэфира получают 400 мг М -десметилвинодолина (78,7%), т.пл., 118 С (из эфира).

Пример 3. Я -Десметилвинодолин.

Обработку производят, как и в примере 2, с той лишь разницей, что гидролиз проводят в присутствии водной 2%-ной серной кислоты вместо соляной при 5 С. о

Выход Я-десметилвинодолина 79, 1 /О.

Пример 4. Й-Десметил-3,4-ангидровинбластин.

340 мг (1,01 ммоль) катарантина растворяют в 17 мл безводного дихло о метана. Раствор охлаждают до -10 С и при перемешивании в атмосфере азота в течение 15 мин вводят в раствор

240 мг 82%-ной перпеларгоновой кислс ты (1,1 экв) в 3 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до -15 C, смешивают с 442 мг (l,0 ммоль) М-десметилвинодолина и затем с 0,82 мл (5,8 ммоль) свежеперегнанного трифторуксусного ангидрида.

Смесь реагентов выдерживают в течение

l8 ч при -10 — 20 С, потом в смесь. добавляют раствор из 140 мг натрийборгидрида в 14 мл безводного метанола при — 10 С. Течение реакции контролируют о посредством послойной хроматографии

5 969 (адсорбент: силикагель", растворителы смесь дихлорметана и метанола 20:2).

Ilo окончании реакции смесь упаривают на четверть объема при 20 С. Остаток промывают 15 мл дихлорметана и потом с помощью разбавленного (1:1) водного раствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН 9. Фазы разделяют, органическую фазу дважды экстрагируют по

10 мл воды, водную фазу собирают и дважды экстрагируют по 10 мл дихлорметана. Дихлорметановые фазы сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат BblllapHBBIoT при пониженном давлении. Иыпаренный остаток очищают 1$ посредством тонкослойной хроматографии (адсорбент, растворитель и элюент те же, что в примере 1). Ацетоновый элюат, содержащий продукт, выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из метанола, получают 315 мг Я -десметил-3,4-ангидро(( винбластина (40,2% от теории), т.пл. 202-

204 С,}ой О = + 38,5 (с = 1,06 в хлороформе .

Пример 5.3,4-Ангидровинбластин.- >>

Реакцию проводят так же, как в примере 4, с тем лишь различием, что катарантин- }}-окись, полученная при окислении катарантина над перларгоновой кислотой, реагирует вместо И -десметилвинодо-ЗО лина с эквивалентным количеством винодолина, при этом выход 3, 4 -ангидровин-! ( бластина 50%. Т.пл. 215- C,Jo(/ =

=+ 71 (с = 0,7 в хлороформе) . (Пример 6. Я-Десметил 3,4-ан- 35 гидровинбластин сульфат.

0,1 r N-десметил-3,4-ангидровинблас/ тин суспендируют в 1 мл безводного метанола, добавляют метанопьную 1%-ную серную кислоту до рН 5. После добавления(й

3 мл эфира выпадает кислая аддитивная соль. Полученные кристаллы отфильтровы-! вают и сушат. Й -Десметил- 3,4 — ангидровинбластинсульфат плавится при 210 С, Выход 95о от теории. 45

Пример 7. М-Десметил- },} -форр мил — 3,4 -ангидровинбластин.

260 мг (0,33 ммоль) l4-десметил(t

3;4-ангидровинбластина растворяют в 3

3 мл смеси муравьиной кислоты и уксус- и ного ангидрида (6:1) и раствор в течение

16 ч выдерживают при 5-10 С. Далее в смесь реагентов вводят.10 мл ледяной воды и значение рН полученного раствора устанавливают равным 9 с помощью кон- центрированного водного раствора гидроокиси аммония. Полученный щелочной раствор трижды экстрагируют 6 мл бенэола. Бензольный экстракт сушат с по166 d мощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженнЬм дав(!ении с целью сушки . Выпаренный остагок кристаллизуют из 1,5 мл метанола. выход Я-десметил- К -формил- 3,4-ан-! (идровинбластина 190 мг (70,5% от реории), т. пл. 208 С, Пример S. }»Десметил- gJ -форииллейрозин.

100 мг (0,0124 ммоль) Ц-десметил-, g- формил -3",4- ангидровинбластина раст(оряют в 3 мл бенэопа, далее к раствору (обавляют 4 мг 2,2 -азо-бис-иэобутиронитрила. Смесь охлаждают до 0-5 С, потом добавляют раствор иэ 160 мг (0,75 ммоль) 70%-ного кумилгидроперекиси в 1 мл.бензонитрила при перемешивании в атмосфере азота. Смесь выдерживают в токе азота 4 дня при 5-10 С, о потом добавляют 6 мл бензола и дапее смесь при 0-5оС трижды экстрагируют водным 5%-ным раствором серной кислоты в количестве 5 мл. Фазы разделяют, воднокислую фазу смешивают с 2 мл бензола и фазы опять разделяют. С помощью концентрированной водной гидроокиси аммония при 0 С значение рН водо ной фазы устанавливают 9. Полученный .щелочной раствор трижды экстрагируют дихлорметаном по 4 мл, органические фазы объединяют, сушат II выпаривают при повышенном давлении. Выпаренный продукт кристаллизуют из 1 мл метанола.

Выход N -десметил- К-формиллейроэина

55 мг (54% от теории), т.пл. 203 С.

Пример 9. Я-Десметил- Й -формиллейрозинсульфат.

0,1 г N-десметил- }4 -формиллейрозина растворяют в 0,5 мл безводного эта нопа, добавляют этанопьный 1%-ный расч вор серной кислоты до рН 4. Смесь выдерживают несколько часов йрй комнатной температуре, потом образовавшуюся кис лую адду;тивную соль отфйль уовывают и сушат. Т.пл. 248-252 С", выход 93%.

Пример 10, Й-Десметиллейрозин.

100 мг (0,128 ммоль) Я -десметил3(, 4 - ангидревинбластина растворяют в

3 мл безводного ацетонитрила, к раство-! ру добавляют 29 мг (0,25 ммоль) три«

I фторуксусной кислоты и 4 мл 2,2-азо: бис -изобутиронитрила. Смесь охлаждают

:до 0-5 С, смешивают в атмосфере азота с раствором 160 мл. (0,75 ммоль) 70%ной кумилгидроперекиси в 1 мл безводного ацетонитрипа. Реакционную смесь выдерживают в токе азота в течение 22 ч, потом разбавляют 6 мл безводного бензола и далее процесс проводят так же, 969166

7 как и прцмере 8. Полученный продукт выкристаллизовывается из 1 мл метанола, кристаллы отделяют при фильтровании и сушат, полр!ают 40 мг, -десметиллейрозина. Из метапольного маточного раствора путем препаративной хроматогр фп» (адсор э нт и растворитель те же, что в примере 1), цолуча»от 10 мг продукта. Общий выход продукта 50 мг (48% от теории). Т.пл. 221 С (из ме- »0 тацола) .

Пример 11..>-Десметип- М -формиллейрозш».

1 г Я -десметиллейрозина растворяют в смеси 6 мл концентрированной муравьи» 15 ной кислоты и 1 мл уксусного ангидрида, в течение 10 мин раствор держат при комнатной температуре. Потом в смесь вводят 30 мл холодной воды с температурой 0-5 С, далее при перемени»ванин, " gg о вводят холодный .водный раствор гидроокиси аммония. до рН 9. Полученную щелочную смесь трижды экстрагируют дихлорметаном в количестве 30 мл на каждый раз.

Органические экстракты собирают, сушат и выпаривают при пониженном давлении с целью сушки. Получают 995 мг Й-десметил — 4- формиллейрозина.

Пример 12. М-Десметил- )Ч-формил — 3, 4 — ангидровинбластин. (/

600 мг (0,65 ммоль) винкристинсульфата растворяют в 9 мл безводного диметилформамида и затем при охлажде»пп» до 0 С в раствор добавляют раствор из 1,2 мл тионилхлорида m 3 мл диметилхлормамида. Реакционную смесь 2 ч дер35 жат при комнатной температуре, потом вводят в 50 мл ледяной воды и с помощью концентрированного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 9. Полученный щелочной раствор триж49 ды экстрагируют бензопом в количестве, .

10 мл каждый раз, бензольные экстракты .сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлегп»и с целью удаления влаги. Продукт

45 кристаллизуется из.2 мл метанола. Получают 300 мг g-десметил- и -формил3, 4-анг»гдровинбластщ»а (57% от теории) .

Пример 13. 3,4 -ангидровинблас 0 тин.

Обработку проводят так же, как в примере 12, с той лишь разницей, что в качестве исходного вещества вместо вин- кристинсульфата применяют винбластингъ ( сужфат. В этом случае выход з, 4-ангидровинбластина 55%. Т.пл. 205 — 210С, / о / © = + 65,3 (с = 0.,66 в хлороформе), 8

Пример 14. (+ ) — лейрозин. (I

200 мг (0,25 ммоль) (+ ) -3, 4ангидровинбластина растворяют в смеси

6 мл безводного ацетонитрила и 0,3 мл безводного бензола. Смесь охлаждают до 0-5 С и в токе азота при перемешивании добавляют раствор 320 мг 70%ной кумилгидроперекиси (1,5 ммоль) в

1 мл ацетонитрила. Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией, а перемешивание производят при комнатной температуре до окончания реакции (38 ч). Затем добавляют 14 мл безводного бензола и смесь экстрагируют трижды по 10 мп 2,5%-ным водным раствором серной кислоты. Водно- кислую фазу собирают, промывают 5 мл бензола и далее с помошью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 9. Полученный .:щелочной раствор экстрагируют трижды

l дихлорметаном в количестве 8 мл на каждый раз. Органические экстракты собирают, сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат с целью обезвоживания выпаривают при пониженном давлении.

После выпаривания остаток чомешают в

1 мл метанола, полученный метанольный раствор выдерживают для кристаллизации продукта, кристаллы отфильтровывают и сушат. Количество полученного (+ )— лейрозина в этом случае 102 мг (50% от теории), т.пл. 202-204 С(,/с />+ =

+ 76о (с = 0,9 в хлороформе) .

Пример 15. (+ ) -»»efipoaHH.

Обработку проводят так же, как в . примере 14, с той лишь разницей, что перед добавлением кумилгидроокиси в ( раствор добавляют еше 4 мг 2,2-азобис-изобутиронитрила, получают 128 мг (+ ) -лейрозина (62,7% от теории).

Пример 16. (+) -лейрозин.

100 мг (0,12 ммоль) (+) -3,4-ан> / гидровинбластина растворяют в смеси из

3 мл безводного ацетонитрила и 0,15 мл безводного бензола, к этому раствору добавляют 4 мг (0,02 ммоль) 2,2 -азобис-изобутиронитрила. Смесь охлаждают до 0-5 С, и добавля»от в токе азота при перемешивании к раствору 80 мг

80 / ной трет-бутилгидроперекиси (0,7 ммоль) в 0,5 мл ацетонитрила.

Реакционную смесь держат при комнатной температуре в течение 8 ч и потом выдерживают при -15 С еше 14 ч. Затем раствор, содержащий кристаллический продукт, отфильтровывают, кристаллы промывают 0,5 мл ацетонитрила с температурой 0 С и- сушат, получают 43 мг

9 9691 (+) -лейрозица (фракция 1). Маточный о раствор при 20 С при пониженном давлении упаривают до 0,5 мл, остаток в течение 24 ч выдерживают при -15 С, кристаллы отфильтровывают, промывают 5 ацетонитрилом илп метанолом и сушат, получают еше 21 мг (+) -лейръзина (фракция 2). Таким образом, общий выход 64 мг (+) -лейрозина (63% от теории) .

Пример 17. (+) -лейрозин.

200 мг (0,25 ммоль) (+) — 3 f 4-ангидровинбластина растворяют в 4 мл бензонитрила и смешивают с 8 мг (0,048 ммоль)

2,2 -азо-бис-изобутиронитрила. Смесь / охлаждают до 0-5 С и добавляют в токе азота при перемешивании к раствору 320мг (1,5 ммоль) кумилгидроперекиси в 1 мл бензонитрила. Далее процесс проводят как в примере 14, выход (+) — лейрозина 20

104 мг(51% от теории).

Пример 18. Я -Десметил- 8 -формиллейрозин.

100 мг (0,124 ммоль) N -десметил Я-формил-3,4-ангидровибластина растворя 5 ют в 3 мл бензонитрила, раствор смешит вают с 4 мг 2,2 -азо-бис-изобутиронитрила и при комнатной температуре в кислородосодержащей атмосфере держат

3 дня. Потом добавляют 6 мл безводного 30 бензола и смесь экстрагируют при О, 5 С

2,5%-ным водным раствором серной кислоты трижды по 5 мл. Собранную воднокислую фазу промывают 2 mr бензола, далее фазы разделяют и с помощью концентрированного раствора гидроокиси аммония устанавливают для водно-кислой фазы рН 9. Полученный щелочной раствор экстрагируют трижды по 4 мл дихлорметаном. Органические фазы после 40 экстрагирования собирают, высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат при пониженном давлении выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из 1 мл мета-45 иола. Выход g десметил Я-формиллейрозина 50 мг (49% от теории).

Пример 19. N-Десметил- К -формиллейрозин.

Процесс проводят так же, как в примере 18, с той тазницей, что окисление проводят в присутствии 10 мг ванадий-ацетилацетоната. Реакция заканчивается через 3 ч, получают 31 мг Ч-десметил- l4 -формиллейрозина (30% от

Я теории).

Пример 20. Лейрозин.

100 мг 3, 4 ангидровинбласттжа со- .гласно примеру 18 окисляют кислородом

66 10, воздуха лишь с той разницей, что окислеf ние производят в присутствии 4 мг 2, 2азо- бис -изобутиронитрила, получают

45 мг лейрозина (44% от теории).

П р и, м е 21, Лейрозин.

0,6 r 3, 4-ангидровинбластина растворяют р» 75 mr диметилформамида, потом через раствор в течение 10 мин пропуска:от медленнь".м током кислород, затем реакционную смесь 16-20 ч держат при комнатной температуре. С помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония значение рН устанавливают равным 8,5. Полученный щелочной расгвор экстрагируют три раза бензолом, каждый раз по 100 мл, органические экстракты собирают, высушивают с помощью безводного сульфата натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в 3 мл метанола и раствор выдерживают для кристаллизации 16 ч прп 5 »С. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат. Выход лейрозина 0,366 r (61% от теории).

Пример 22. Лейрозин.

Процесс проводят так же, как в примере 21, но с той разницей, что окисление производят в присутствии губчатой платины в количестве, равном количеству анги ровинбластнна.Реакция заканчивается за 1 ч, выход лейрозина 30,5%.

Пример 23. Лейрозин.

Процесс проводят так же, как в примере 21, но с ",nfi разницей, что o,à;.ñëåние производят в прнсутств пт окиси а-.-оминия (активность f. или П), количество которой в пять раз больше количества введенного ангидровинбластина. В этом случае реакция заканчивается через 2 ч, выход лейрозина 30%.

Пример 24. Лейрозин.

50 мг 3, 4-ангидровинбластина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 мг 15%-ного гипохлорита натрия. Зпоксидирование производят при — 10 С и рН 8,5 в течение 3-10 мин.

Реакционную смесь трижды экстрагируют бензолом, каждый раз по 10 mr, бензольгг;rr экстракт собирают, высушивают с помощью безводного сульфата натрия и фктьтруют. После испарения и кристаллизации остатка из 1 мл метанола получают

30 /-ный выход лейрозина.

Пример 25; g -Десметил- Н -формиллейрозин.

Лейрозин, полученный при процессе, соответствующем процессу в одном из щимеров 14 — 17 и.ти 20 — 24, сначаСпособ получения Й - формиллейрозина или его солей, включающий окисление лейрозина хромовой кислотой в органическом растворителе при минус 90 - минус

11 96916 ла обычным способом с помощью серной кислоты переводят в сульфат лейрозина.

12 г (0,0132 ммоль) сульфата лейрозина растворяют в 2640 мл ацетона и добавляют 600 мл ледяной уксусной кисло- $ ты, смешанной с хромовой кислотой, Потом раствор охлаждают до -55 С и при перемешивании за 3 мин добавляют 5,94г (О, 135 ммопь) охлажденного, содержащего хромовую кислоту ледяного уксусного ан- © гидрида. Смесь оставляют на 5 мин, а затем добавлением в течение 7 мин охлажденного концентрированного водного раствора гидроокиси аммония устанавливают рН 6, причем количество вводимого раствора гидроокиси аммония может составить примерно 6 л и температура смеси не должна превышать +50 С. К нейтрализованной смеси добавляют 9 л дистил- лированной воды и рН разбавленного раст-20 вора при последующем введении гидроокиси аммония устанавливают 8,5. Полученную реакционную смесь экстрагируют четыре раза по 1,5 л дихлорметана, причем алкалоидные основания переходят в ди- И хлорметановую фазу. Фазы разделяют, орга п ческие фазы объединяют и трижды промывают литром дистиллированной воды.

Далее органическую фазу высушивают с помощью сульфата натрия и выпаривают $й при пониженном давлении, получают 10 r сухого вещества светлого песочного цвета, которое состоит из смеси сырого М-десметил- g - формиллейрозина и N -десме- . тиллейрозина.

Полученное сухое вещество растворяют в смеси из 60 мл концентрированной муравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида, раствор выливают в 300 мл холодной воды с температурой 0-5 C.

"б"

С помощью водного концентрированного раствора гидроокиси аммония устанавливают рН 9, затем смесь экстрагируют трижды дихлорметаном по 100 мл на каждый раз. Органические экстракты очи- „ шают, сушат и выпаривают при пониженном давленш, получают 0,8 r сырого, аморфного Й -десметил- .М -формиллейрсзина.

Сырой Й-десметил- Ц- формиллейроS0 эин очищают методом хроматографии на колонках следующим образом: 9,8 r

К(-десметилформиллейрозина растворяют в 60 мл бензола и пропускают через хроматографическую колонку диаметром

$$

45 мм, .заполненную бензолом, содержащим 500 г окиси алюминия (активность "Ш). Затем колонку промывают

1200 мл бензола, 5000 мл смеси бен6 12 зол-хлороформ (2 1), 3000 мл смеси бензол-хлороформ (1:1) и 800 мл хлороформае

Фракции собирают по 400 мл. Основ- ное количество N— - десметил- К вЂ” формиллейрозина содержится во фракциях 1520. Фракции, содержащие Q -десметилЯ -формиллейрозин, очищают и с целно обезвоживания выпаривают при пониженном давлении.

М -Десметил- М -формиллейрозин, полученный в виде сухого продукта, описанным в примере 9 способом превращают в сернокислую соль, получают 7,1 r . М-десметил- М вЂ” формиллейрозин-моносульфата (63,7 от теории) т.пл. 248252оС.

Пример 26. 1 r (2,97 ммоль) катарантина растворяют в 17 мл СН СЗ путем взаимодействия полученного раствора с 0,69 r (1,1 эквивалента) 82 ной надпеларгоновой кислоты получают

Я-окисеп катарантина.

Полученный Я- окисел подвергают превращению 1И6Н.ос 1,22 г (2, 97 ммоль) винодолина и 2, 8 мл (13,3 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и добавляют в реакционную смесь раствора

hlgBH4 в 30 мл этанола. После окончания превращения смесь выпаривают и остаток растворяют в 80 мл СН СР и затем с помощью разбавленного в соотношении

1:1 водного раствора гидроокиси о устанавливают значение рН 9. Фазы разделяют, органическую фазу дважды экстра« гируют, каждый раз по 10 мл воды, водную фазу собирают и дважды экстрагируют, каждый раз по 10 мл дихлорметана.

Дихлорметановые фазы сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии (адсорбент: силикагель,. растворитель: смесь дихлорметана и ацетона (10:1), элюент: ацетон). Элюат, получаемый из ацетона, содержит продукт его выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из метанола, Выход 3,4 - ангидровинбластина 50%.

Т пл 215 216 С- /в /хо+ 711(с =

= 0,7 в хлороформе), Формула, изобретения

13 969166 14 о

30 С с последуюшими формилнрованием . галогенитом щелочного металла или органии выделением целевого продукта в свобод- ческой гидроперекисью в присутствии соеном виде или в виде соли, о т л и ч а ю. динений, содержаппп(ннтрильные и/или ш и и с я тем, что, с целью упрощения азогруппы, с последующим окислением процесса, винодолин подвергают взаимо- 5 полученного лей розина и формилированием. действию с К-окисью катарантина с по- Источники информации, следующим восстановлением боргидридом принятые во внимание при экспертизе щелочного металла и полученный при этом . 1. Патент СССР М 576951, 3,4-ангидровибластнн эпоксидируют в ор- кл. С 07 D 5 19/04, опублик. 15.10.77 ганнческом растворителе кислородом, гипоР (прототип).

Составитель Т. Левашова

Редактор О, Юрковецкая Техред М.Тенер Корректор Я. Король

Заказ 8213/83 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4