Способ получения производных n-арил-n @ -/2- имидазолидинилиден/-мочевины

Способ получения производных n-арил-n @ -/2- имидазолидинилиден/-мочевины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАИИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патеиту(ЯЯ) Заявлено 21.12.79 (21) 2860905/23-04 (23) Приоритет - (32) 22.12.78 (31) 972579, 972580 (33) США >, Опублнковано 30.10.82 Бюллетень № 40

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii 971098

/ и

° г

Ф

М»

3 (51) М. Кл, С 07 D 233/44//

А 61 К 31/415

Государственный квинтет сссР па делам нзебретеннй н аткрытнй (53) УДК 547 78, 785 07(088 8) Дата опубликования описаннт .10.11.82

Иностранец

Крис Ройс Расмуссен (США) gVc0A9, l ч-„. у... !

: Ъ g p г (72) Автор изобретения Иностранная фирма, Макнейлэб, Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N -АРИЛ- N -(2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕН)-МОЧЕВИНЫ

О н

N — 6 — NH

1

Изобретение относится к производным

hl -арил- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевины формулы гце К и К вЂ” каждый галоид, низший алкил, низшая алкоксигруппа, при условии, !О что оба Р„и Я,1 не могут быть низшим алкилом, которые могут быть использованы для лечения гипертонии и функциональных кишечных расстройств.

Известен способ получения производ- )Ь ных алкилендиамина взаимодействием соответствующих производных пиримидина с замешенным бензолом. Полученные соединения применяют в фармацевтической промышленности (1 ).

Цель изобретения — повышение новых соединений, обладаюших ценными свойствами.

Поставленная пель достигается согласно способу получения соединений указанной формулы, заключающемуся в том, что 2-иминоимидазолидин подвергают вэаимодействито с соединением общей формулы

Л где и имеют указанные значения,. в среде органического растворителя с выделением целевого продукта. 1

Следующие приме рьг иллюстрируют получение тч-арнл- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины и новых фармацевтических композиций.

Исходный 2-имидазолидин обшей фор.мулы l1 получают по описанным в литературе методикам или по следуюшей примерной методике получения иочисто-водородной соли присоединения.

213 г (1,5 моль) метилйодида добавляют при перемешивании в течение часа к суспензии 153,24 r (1,5 моль) этилеи3 97109 тиомочевины в 300 мл метанола. Перемешивание после добавления продолжают примерно час до завершения образования

g -метилентиомочевины. Затем добавляют в смесь безводный аммиак, в результате происходит реакция образования йодисто-водородного 2-иминоимидазолидина и метилмеркаптана в качестве побочного продукта. Перемешивание и промежуточное добавление аммиака про- 1О должают в обшей сложности около 26 ч.

Смесь концентрируют, добавляя при этом изопропанол для замещения испаряющегося метанола, затем охлаждают и добавляют эфир для получения йодисто-водород- 15 ного 2-иминоимидазолидина в виде твердых кристаллов, который после перекристаллизации из смеси метанола с трет -бутанолом имеет т. пл. 152-154 С.

Вычислено: С 16,92; Н 3,79 20

С Н„М,Н

Найдено: С 16,85; Н 3,82

Пример 1. Солянокислая М -(2, 6-дихлорфенил)- (-(2-имидазолидинилиден )-моче вина 25

О

Il

N — б — NH (3 ° 1I g

Й зо

К перемешиваемой в атмосфере - азота суспензии 2,13 r (0,01 моль) йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в

50 мл сухого диметилформамида добавляют 0,8 r (0,01 моль) 50%-ного вод35 ного раствора гидроокиси натрия для получения свободного основания 2-иминоимидазолидина и йодистого натрия. После

1 этого добавляют 1 r безводного сульфа40 та натрия и продолжают перемешивание еше полчаса, Затем к смеси по каплям добавляют в течение 2,5 ч раствор 0,94г (0,005 моль) 2,6-дихлорфенилизоцианата в 20. мл тетрагидрофурана и выдержи45 вают,перемешивая в течение ночи при комнатной температуре, получая в результате М -(2,6-дихлорфенил)- Н -(2-имидазолидинилиден)-мочевину. Натриевые соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют на водяной бане при пониженном давлении, получая светло-желтое масло.

Последнее растворяют в хлористом метилене, хлорметиленовый раствор сначала промывают насыщенным рассолом, затем сушат над безводным карбонатом калия и обрабатывают хлористым водородом до рН 3. Растворитель и избыток хлористого водорода удаляют в вакууме. Остаток из смеси метанола с эфиром кристаллизуют для получения очищенной солянокислой N -(2,6-дихлорфенил)- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевины (т. пл.

210-212 С), которую разлагают до нового твердого продукта, который плавится при 239оС.

Пример 2. N -(2-хлор-6 -метилфенил)- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль.

Раствор 10,65 г (0,05 моль) йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в диметилформамиде добавляют по каплям при перемешивании в течение 15 мин к охлажденной до 5оС суспензии 397,5 мг (0,05 моль) гидрида.лития в 50 мл сухого диметилформамида в атмосфере азо та до прекращения выделения водорода.

Продолжая перемешивание, смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры, после чего ее охлаждают до

0-5ОС и добавляют по каплям раствор

5,0 г (0,03 моль) 2-хлор-6 -метилфенилизоцианата в 25 мл сухого диметилформамида в течение 2 ч. По окончании добавления смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере азота. Пе.ремешивание в атмосфере азота продолжают в течение ночи, получая N -(2»

-хлор-6 -метилфенил) — N -(2-имидазо1 лидинилиден)-мочевину, которая остается в растворе, Продукт выделяют из реакционной смеси путем: а) добавления смеси к 300 мл ледяной воды при перемешивании; б) понижения рН ниже 2

10%-ной водной соляной кислотой для осаждения киСлого нерастворимого материала; в) фильтрования; г) подщелачива- . ния фильтрата до рН 8-9 твррдым карбонатом калия; д) насыщения раствора хлористым натрием для осаждения целевого свободного основания N -(2-хлор-бтметилфенил ) — N -(2-имидазолид инилиден )-мочевины в виде белого твердого продукта, Тщательно промытый водой продукт имеет точку плавления 169««171oС. т

Основание мочевииы растворяют в

30 мл метанола, добавляют туда метанольный раствор хлористого водорода для понижения рН ниже 3. В результате добавления эфира осаждается Й -(2-хлор-6 -метилфедил)- N -(2-имидазолидинилиден)-!

-мочевина в виде солянокислой соли. Последнюю собирают и последовательно пере- . кристаллизовывают из 2-пропанола и смеси метанол-эфир для получения очищенного продукта, (т. пл. 209 211 С), который

971 разлагается до твердого продукта, плавящегося при 270 С (разл.).

Вычислено: С 45, 69; Н 4, 88; hl 1 9, 37

С,„Н„,С, О-НСЕ

Найдено; С 45,59; Н 4,93; и 19,35 5

Пример 3. Солянокислая N -(2, 6-дибромфенил)- N - (2-имидазолидинииден ) -моче вина.

По методике, описанной в примере 2, раствор 12,0 г (0,0563 моль) йодисто- 10 водородного 2-иминоимидазолидина в

50 мл сухого диметилформамида добавляют по каплям при охлаждении в атмосфере азота к супензии 447 мг гидрида лития (0,0563 моль) в 50 мл сухого 1$ диметилформамида. После добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение получаса, затем охлаждают ее до 0-5 С и добавляют по каплям раствор 7,8 г (0,0382 моль) 2,6-дибром- 20 фенилизоцианата в 25 мл сухого диметилформамида в течение 2 ч. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Получают целевой

Р -(2,6-дибромфенил)- N -(2-имидазолидйнилиден)-мочевину в реакционной смеси. Смесь выливают в 400 мл ледяной воды, подкисляют 10 -ной соляной кислотой до рН ниже 3, фильтруют для уда-ЗО ления примесей, насышают фильтрат твердым хлористым натрием и подшелачивают карбонатом калия до рН 8-9 для осаждения М -(2,6-дибромфенил)- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевины в виде белого 3s твердого продукта с т..пл. 185-190 С (разл.).

Полученное таким образом основание мочевины суспендируют в 40 мл метанола и добавляют туда метанольный раствор хлористого водорода до рН ниже 2.

Для осаждения солянокислой Й -(2,6-дибромфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины в виде белого твердого продукта с т. пл. 200-202оС (разл.) добавляют эфир. После двух перекристаллизаций из смеси метанол-2-пропанол-эфир получают очишенный продукт (т. пл. 215

217оС), разлагающийся до твердого продукта, т. пл. 255 С (разл.). о 50

Вычислено: С 30,14, Н 2,78; N 14,06

С „Н„ С1N О HCP

Найдено: С 30,12; Н 2,81; М 14,04.

Пример 4. По аналогичной меS5 тодике получают N -(2-имидазолидинилиден) - 8 -(2-метоксифенил)-мочевину соляноксилую, т. пл. 197-199оС. Путем взаимодействия 2-иминоимидазолидина

098 6 (полученного из Йодисто-водородного

2«иминоимидазолидина и I HllpHgB лития) о и 2-метоксифенилизоцианата при 5-10 С получают N «(2-имидазолидинилиден)— М -(2-метоксифенил)-мочевину. Затем

I проводят реакцию основания мочевины с метанольным раствором хлористого водорода и перекристаллизацию сначала из метанола с 2-пропанолом, а затем дваждыиз метанола с эфиром.

Вычислено: С 48,80; Н 5,58; N 20,70

С Н, N4 О НСР

:Найдено: С 48,75; Н 5,61; N 20,71.

Пример 5. Фумарат (3:2) N -(2«этил-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден ) -мочевины.

По методике, описанной ранее к сухой охлажденной суспензии 596 мг гидрида лития (0,075 моль) в 30 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют по каплям 15,55 г (0,073 моль) йодисто-водородного 2-иминоимидазолидина. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры для завершения реакции.

Затем смесь снова охлаждают и добавляют по каплям раствор 8,1 г (0,05 моль)

2-этил-6-метилфенилизоцианата в 25 мл сухого диметилформамида в течение 2 ч.

Полученную смесь перемешивают в течение ночи до тех пор, пока температура не поднимется до комнатной. Получают

8 -(2-этил-6-метилфенил)- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевину. Основной продукт выделяют по описанным методикам.

После перекристаллизации из смеси метанол-вода получают очищенное основание, т. пл. 1 85-1 87 С.

Раствор 4,32 г (0,0175 моль) полученного основного продукта в 35 мл горячего изопропанола смешивают с раствором 2,04 г (0,0175 моль) фумаровой кислоты в 35 мл горячего изопропанола.

Полученному раствору дают остыть, при этом кристаллизуется соль присоединения фумаровой кислоты М -(2-этил-6 -метилфзнил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины. После промывки сначала изопропанолом, а затем эфиром соль плавится при 180 С (разл.). Последовательные пео рекристаллизации из смесей метанол-изопропанол, метанол-эфир и метанола не дают соли с воспроизводимой температурой плавления, Элементный анализ показывает, что соль образуют 3 моль основания и

2 моль фумаровой кислоты.

Вычислено: С.58,13; Н 6,44; N 17,31. (С Н и М, О) (СОН Я

Найдено; С 58,03; Н 6.,57; JV 17,59.

9710О

7

Пример 6. По аналогичной методике получают солянокислую N -(2-хлорфенил) - N -(2-имидазолидинилиден) -мочевину, т. пл. 187-189 С.

2-иминоимидазолидин (полученный из йодисто-водородного 2-иминоимидазолидина и гидрида лития при 20 С) взаимодействует с 2-хлорфенилизоцианатом при

20-ЗООС в течение ночи. Затем смесь нагревают 15 мин при 100 С на паровой бане. Получают И -(2-хлорфенил)- Й -(2-имидазолидинилиден)-мочевину в виде белых кристаллов, после чего проводят реакцию оенования мочевины с метанольным хлористым вод1зродм. 1S

Вычислено: С 43,66; Н 4,40; М 20,36

С ОН N ОС0 НС0

Найдено: C 43,69; Н 4,43; N 20,36.

Пример 7. Согласно методикам, описанным в примерах 2-6, .могут быть получены следуюшие соединения:

N -(2-имидазолидинилиден- N -(4-метоксифенил)-мочевина и ее бромистоводород ная соль;

8 -(2-хлор-5трифторметилфенил)- N—

-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее тартрат;

g (4-фтор-2,6-диметилфенил )- N - 2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее мал онат;

М -(2-имидазолидинилиден)- N -fg;4-метилфенил)-мочевина и ее солянокислая сол,ь, т. пл. 210-212ОС; Ч. -(2,4-дихлорфенил)- N -(2-имидазол35 идинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 217-219 С;

М -(2,3-дихлорфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 218-220ОС;

И -(3,5-дихлорфенил)- N -(2 — имидазол1

40 идинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 200-202 С;

N -(3,4-дихлорфенил- N -(2-имидазолидинилиддн)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 217-219 С, о 45

М -2,5-дихлорфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 213-215 С;

N -(2-имидазолидинилиден)- М -) 2,4,6-трихлоДенил)-мочевина и ее солянокис50 лая соль, т. пл. 232ОС, разлагается до

О твердого продукта, т. пл. 260 С (разл.);

М -(2-фто -6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль

М -(2-имидазолилинилиден)- N -(2-метил-6-трифторметилфенил)-мочевина и ее солянокислая соль;

8 8

N -(2-имидазолидинилиден )- N -) 2-метил-6-метилсульфонилфенил)-мочевина и ее солянокислая соль;

М -(2-циано-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

N -(2-хлор-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

N -(2-бром-6-метилфенил)- М -(2-имида-! золидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

М -(2-бром-6-этилфенил)- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

К -(2-бром-6-хлорфенил)- N -(2-имидазо-! лидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

N -(2-метокси-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

М -(2-метил-6-трифторметилфенил)- Й-!

-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль;

М -(2-хлор-6-фторфенил)- N -(2имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль.

Пример 8. N -(2-имидазолицинилиден)-фенилмочевина и ее йодисто-водородная соль, На первой стадии реакции 119 г (1 моль) фенилизоцианата одноразово вводят при перемешивании в теплый раствор 83,73 г (1,1 моль) тиомочевины в.

120 мл сухого диметилформамида. Полученный раствор нагревают в течение 3 ч, затем охлаждают и осторожно добавлят ют смесь льда и ледяной воды. Для инициирования кристаллизации целевого промежуточного 1Ч -фенилтиоимидодикарбодиамида сосуд трут палочкой. С началом кристаллизации дополнительно вводят около 1 л ледяной воды Образовавшиесякристаллы выделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола, получая

127 г промежуточного M -фенилтиомидодикарбодиамида, т, пл. 176-180 С.

На второй стадии 45,5 r (0,32 моль) метилйодида добавляют к раствору 59,5 r (0,305 мОль) N -фенилтиодикарбодиамида в 300 мл ацетона и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. В результате в реакционной смеси образуются кристаллы, которые затем отфильтровывают и сушат, получая йодисто-водородный метил - N — ((фениламино) - карбонил) -карбамимидотиоат, т. пл. 196-200 С. Аналитический образец

10

27, 48. Вычислено: С 32,76; Н 3,29 оедине- С„Н„„СЕ М О НЗ цетона Найдено: С 32,82; Н 3,33 когда

В последуюших примерах приведены ото

С дельные новые фармацевтические препараты для контроля гипертензии, Пример 10. 1000 твердых желатиновых капсул, каждая из которых содеркит 200 мг N-(2,6-дихлорфенил)- N 16,88; -(2-имидазолидинилиден)-моче вины, гото» вят по следуюшей рецептуре, г: нил)- (Ч -(2,6-Дихлорфенил)— вина. - N -(2-имидазопидинере 8, илиден ) -моче вина 200

-хлор»- Крахмал 250 у Лактоза 750 в ;гальк 250 иную Стеарат калиция 10 ночи Полученную смешением однородную уточ- массу используют для заполнения твердых икарбо- желатиновых капсул, составленных из м двух частей. Капсулы пригодны для ораль9710 с т. пл. (190ОС) 200-202ОC ((увер) получают перекристаллизацией из метаноВычислено: С 32,06; H 3,59;N 12,46.

С, Н И О Н3 . 5

Найдено: С 32,11; Н 3,62; N 12,48.

Метанольный раствор 33,72 г (О, 1 моль) полученного таким образом йодисто-водородного метил- N — ((фенипамино-)-карбонил1 -карбамимидотиоата и мета- 10 нольный раствор 6,01 г (0,1 моль) этилендиамина (всего около 50 мл метанола) смешивают и кипятят с обратным холодильником около 1,5 ч. Полученную смесь охлаждают до -20ос для кристаллизации М -(2-имидазолидинилиден)- N -фенипмочевины в виде ее йодисто-водородной соли. Несколько порций выделяют, объединенные порции очишают растворением в метаноле и фильтруют. Фильтрат 20 выпаривают для вьшеления йодисто-водородного продукта в виде остатка.

Оставшийся йодисто-водородный продукт преврашают в основание мочевины 25 и очишают в несколько стадий, включаю1. ших растворение остатка в минимальном количестве метанола, смешивание, подогрев с 8,0 r (0,079 моль) триэтиламина, замену метанола на этанол и затем ох- 30 лаждение. Получают кристаллы основания Ч -(2-имидазопидинилиден)- N -фенилмочевины, т. и. (181оС) 182-183 С после кристаллизации из метанола.

Вычислено: С 58,81; Н 5,92; N 27,43

С ОН М4 О

Найдено: С 58,79; Н 5,92, Иодисто-водородная соль прис ния после перекристаллизации из а имеет т. пл. 223-225 С (разл.), погружена при 225 С, т. пл. 230 (разп.).

Вычислено: С 36,16; Н 3,94, N 16,87; 7 38,21

С, Н.2 N4O. Н3

Найдено: С 36,22; Н 3,96; t4

3 38,21.

Пример 9. N -(3-хлорфе — N -(2-имидазопидинилиден)-моче

По методике, описанной в прим добавляют 153„57 г (1,0 моль)м фенилизоцианата к теплому. раствор

95,15 г (1,25 моль) тиомочевинь

100 мл диметилформамида. Получе смесь слегка нагревают в течение на паровой бане. Получают промеж ный Я -(3-хлорфенип)-тиоимидод диамид в реакционной смеси. Зате смесь охлаждают для полного осаждения целевого промежуточного продукта, который после выделения фильтрованием и промывки эфиром имеет т. пл. 187189оС (разл. ). Полученные дополнительные порции объединяют и перекристаллизовывают дважды из метанола-воды и дважды из ацетонитрила для получения очишенного продукта, т. пл. 205-207 С (разл.).

К чистому ацетоновому раствору

80,3 г (0,35 моль) И -(3-хлорфенил)тиоимидодикарбодиамида (полученного, как описано выше) добавляют 75,0 г (0,525 моль) метилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, получают целевой йодисто-водородный метилN — ({ (3-хлорфенил)-амино ) -карбонил j -карбамимидотиоат в виде твердого кристаллического продукта, т. пл. 182183 С (разл.).

К 37,1 r (0,1 моль) йодисто-водородного метил -N (g 3-хлорфенип)- ° амино ) -карбонил ) - карбамимидотиоата,. добавляют 6,0 (0,1 моль) этилендпамйна в 100 мл метанола и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и разбавляют трет -бутанолом для получения йодисто-водородной N -(3-хлорфенил)- М -(2-имидазолидинипиден)-мочеI вины в виде твердых кристаллов. Кристаллы перекресталлизовывают несколько раз из трет -бутанола. Получают очишенный продукт, т. пл. 192-194 С (раап.).

750

Готовят однородную смесь ингредиентов путем смешения, которую применяют для заполнения твердых желатиновых капсул, составленных из двух частей. Капсу11 9710М 12 ного введения гипертензивным больным,лы пригодны для орального введения при с целью понижения кровяного давления. функциональных кишечных расстройствах.

Пример 11. Желатиновые капсу- Пример 16. Желатиновые каппы готовят по методике примера 10 с сулы готовят по методике примера 6 с тем отличием, что в рецептуре использу- 5 тем отличием, что в рецептуре используют 325 г N -(2,6-диметилфенил)- М - ют 400 г и -(2,6-дибромфенил)- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевины в ка- -(2-имидазолидинилиден)-мочевины в качестве активного агента. Готовые капсулы честве активного агента. При этом полусодержат 325 мг N -(2,6-диметилфенил)- ают капсулы, содержащие 400 мг и -(2, - Н -(2-имидазолидинилиден)-мочевины. 1о 6-дибромфенил)- (Ч -(2-имидазолидинилиПример 12. Готовят 1000 прес- ден)-мочевины, сованных таблеток, каждая из которых со- Пример 17. Готовят желатиновые держит 500 мг N -(2-имидазолидинили- капсулы по методике примера 7, но в каден)- N -(2-метоксифенил)-мочевины, по честве активного агента используют следующей рецептуре, r: 15 -(2-этил-6 -метилфенил ) — и — (2-имидаN -(2-имидазолидинилиден)- золидинилиден)-мочевину. — N -(2-метоксифенил)- Пример 18. Готовят желатиновые

-моче вина 500 капсулы по методике примера 7, но в каК рахмал 750 честве активного агента используют Й, Кислый двухосновный 2о -(2,6-диметилфенил)- М -(2-имидазолидинI фосфат кальция 5 000 илиден ) -моче вину.

Стеарат кальция 2,5 Пример 19. Готовят 1000 пресИнгредиенты в виде тонкоизмельченных сованных таблеток, каждая из которых порошков смешивают и гранулируют с содержит N-(2-хлор-6-метилфенил)- и

10%-ной крахмальной пастой. Гранулят 25 -(2-имидазолидинилиден)-мочевину, по сушат и прессуют в таблетки, используя, следующей рецептуре, г: крахмал в качестве дезинтегратора, а -(2-Хлор-6-метилфенил)— стеарат кальция в качестве смазки. — М -(2-имидазолидинилиПример 13. Готовят таблетки ден)-мочевина по методике, описанной в примере 12, зо Крахмал но в качестве активного агента исроль- Двухосновный кислый зуют N -(2,6-дибромфенил)- N -(2-ими- фосфат кальция 5000 цазолидинилиден ) -моче вину. Стеарат кальция 2,5

Пример 14. Готовят желатиновые Тонкоизмельченные порошкообразнйе капсулы по методике примера 10, но в ингредиенты смешивают и гранулируют с качестве агента используют М -(3-хлор- 10%-ной крахмальной пастой. Гранулят фенил) — N -(2-имидазолидинилиден)-моче- сушат и прессуют в таблетки, используя вину. крахмал в качестве дезинтегратора и

B следующих примерах приведены отдел стеарат кальция в качестве смазки.

М 2 ные новые фармацевтические препараты 4п Установлено, что и -арф- М -(2-имидля контроля кишечных расстройств.. дазолидинилиден)-мочевины дает облегче-! ние при гипертензии . При этом не наблюПример 15. Готовят 1000 твер- дается сопутствующего увеличения сердцедых желатиновых капсул, каждая из кото- биения. Препарат, который оказывает анрых содержит 200 мг М -(2,6-дихлор- тигипертензивное действие, не увеличивая, 45 фенил)- N -(2- имидазолидинилиден)-моче- а сохраняя или замедляя сердечный ритм, вины, по следующей рецептуре, r: наиболее эффективен для успешного лечеи -(2,6 anx opIHH) н ния гипертензии. Количество, при кото-(2-имидазолидинилиден)- ром препарат обладает этими свойства-р оче вина 200 ми определяют в антигипертензивном тес50

К рах мал 250 те на грызунах и с помощью гемодинамиЛактоза 750 ческой оценки на собаках, как описано

Тальк 250 ниже.

10 Антирипертензивный подбор на грызуСтеа ра т кальция нах. — тест, оценивающий воздействие препарата на артериальное давление и сердечный ритм.

Спонтанно гипертензивных крыс и крыс, сделанных гипертензивным путем инъек13 97109 ций дезоксикортикостеронацетата и 2%-ного хлористого натрия для питьевой воды, проверяли непосредственно через аортную канюлю. Крыс анестезировали путем ингаляции метоксифлюраном или эфиром; Ле- 5 вую сердечную артерию изолировали и вставляли в нее канюлю. Наклонную часть канюли выдвигали вперед, к аорте. Канюлю вставляли в заднюю часть шеи на уровне лопатки. Животных помешали в ин-1О дивидуальные клетки, где они отходили от анестезии.

Артериальную канюлю соединяли с датчиком давления, который присоединен к регистрирующему прибору. Ритм сердечных 15 сокрашений определяли по регистрации артериального давления. Животных с давлением выше 149 мм рт. ст. рассматривали как достаточно гипертензивных для использования в тесте по антигипертен- 20 зивному действию.

Препарат вводили орально (и. о.) при кормлении или интраперитонеально (и. п.) путем инъекции. Регистрировали арте риальное давление и ритм сердечных сокра- 25 шений в течение 4 ч. Соединение считается активным в качестве антигипертензивного препарата, если снижение среднего артериального давления (САД) составляет 19 мм рт. ст. Каждое животное зо служит своим собственным контролем.

Результаты этого теста на двух крысах (для каждого соединения) с применением N -арил- М -(2-имидазолидинилиден)-мочевины представлены в табл. 1.

Гемодинамическая оценка на собаках— тест, используемый для оценки влияния соединения как на сердечно-4сосудистую

t так и на нервную системы, анестезирован- go ных животных.

В .этом тесте собаки дворняжки были

Йнестезированы 20 мг/кг (миллиграммы на килограмм веса тела) тиопентала натрия и 60 мг/кг альфа-х юроза. Дополни- 45 тельный альфа-хлороз (60 мг/кг использовали для поддержания анестезии, если

8 14 это было необходимо. Вставляли эндотрахейную трубку с манжетой для сохранения незатемненного воздушного пути, и животное дышало с, IIQMQlgbIo нагнетающего насоса. Катетеризировали феморальную артерию, а также вену для регистрации артериального давления и для внутривенных инъекций соответственно., Изолировали обе общие каротидные артерии для двусторонней остановки сердца.

Периферический конец блуждающего нерра для остановки сердца подвергали электростимуляции в течение 10 с при напряжении 5 В, 20 пульсах в секунду кажрый, длительность 2 мс. Электрокардиограмму регистрировали с помошью Лимб

Лид. П.

Контроль сердечно-сосудистой деятельности осушествляли по следующим реакциям.

1,0 мкг/кг и. в. (микрограмм на килограмм веса тела внутривенно) 0-эпинефрина, остановка сердца, 10 мкг/кг и. в. диметилфенилпиперазинийиодида (ДЯфП), периферическая вагальная стимуляция, 10 мкг/кг и. в. ацетилхолина и 2 мкг/кг и. в. ангиотензина. Эти контрольные ответные реакции получены дважды. Затем вводили испытуемые препараты в количестве 5 мг/кг (миллиграмм на килограмм) и. в., применяя шариковые инъекции в течение приблизительно одной минуты. Если не происходило изменения артериального давления, ритма сердечных сокрашений или ЭКГ (Лимб Лид П), вводили, дополнительно 5 мг/кг и. в. испытуемого препарата. Отмечали воздействие испытуемого соединения по электрокардиограмме, артериальному давлению и ритму сердечных сокращений. Через десять минут после введения получали другую серию гемодинамических ответных реакций.

Используя одну собаку для каждого испытания получили данные о ритме сердеч ных сокрашений для М-арил- М -(2-ими( дазолидинилиден )-моче вины. Результаты этого теста также приведены в табл, 1.

Таблица 1.

Антигипе нгипертензивные одределени» и определени» ритма серпилиных сокрашений

Нет изменении (1чС) +78

10 р. о.

-108

100 р. о. 30

+30

3-СЕ 1)l НЗ 30 63

-30

2,В-Ce, P

20 200(p о) 39.96

-39 до -108

2,6-(сн )q()) НСе «1/гн20 302 >19

2«се,б-сн,ф нсе 30 >19

>19

2,6-в .2ф

2-С Н,6-СНфб

ЗО

2/3 фумарат 30

>19

4-1-Н 3 нсе 30 >19"": г-осн " нсе 30 98 (1(с(5 мг/кг и.a,) -108 »

+30 г-сснэ 4 г-осн ф нсе

10 р. о, 23

1ПО р. о. нсе г-се Ф HCC 30 >19

««108

Нет изменен»»

Снижение в«

Половина от об1пего количества крыс к»»

Широков замедляющее действие на спонтанно гипертензивных крыс рассматриваетс» как более значительное

Как видно из табл. 1 производные

hJ -арил- N -(2-имидазолидинилиден)мочевины и их соли обладают не только антигипертензивным действием, но и способностью поддерживать или снижать нормальный ритм сердечных сокрашений.

Эти свойства использованы в способах и составах по данному изобретению. Так, способ лечения гипертензии, или снятия высокого кровяного давления, заключается во введении терапевтически эффективного N -арил- М -(2-имидазолин- . илиден-мочевины формулы 1 или ее фармацевтииески пригодной соли в качестЯ ве активного агента. Активные агенты мо» гут быть введены с или без носителя в количествах, указанных ниже. Предпочтительным является разовое введение фармацевтических композиций как описано ниже.

Орально или парентерально вводят от

5 до 500 мг, N -арил- N -(2-имидазолI идинилиден)-мочевпны одноразово. Хотя терапевтический способ наиболее пригоден для людей, его можно использовать и для млекопитаюших. Количество препарата выбирают в интервале от 0,5 до

50 мг/кг веса тела.

Способ контроля кишечных расстройств:

Было обнаружено, что N -арил- H1—

-(2-имидазолидинил иден ) -моче вина дает облегчение при функциональных кишечных расстройствах, называемых синдромом раздражаюшего действия на кишечник.

Расстройство характеризуется болями в кишечнике, поносом, запором и другими симптомами, вызываемыми избыточной чувствительнск.тью к расширению кишечника из-аа наличия кишечного газа и/или фекального материала, Эффективное количество соединения определяют в тесте. Для этого стеклянный шарик вводят в прямую кишку и фиксируют промежуток времени между введением и выталкиванием шарика. Соединения, которые являются эффективными для уменьшения чувствительности к расширеизобретения

Формула

O=C =(4

> ин

О !!

= М вЂ” С вЂ” !!!

МН

Соста витель Г. Жукова

Редактор А. Маковская Техрец М.Коштура Корректор Г. Огар

Заказ 8445/80 Тираж 445 Подписное

В!!ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, M.îñêâà, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ПП!1"!!агент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

19 5/10 веденных ниже. Предпочтительно использовать фармацевтические композии в единичной дозе, как описано ниже.

Орально или парентерально вводят от примерно 5 до 500 мг N-арил- и —

-(2-имидазолидинилиден )-мочевины в еди-, ничной дозе. Хотя терапевтический метод наиболее приемлем для людей, он может быть также применен для млекопитающих.

Обычно вводят от 0,50 до 50 мг/кг, 10 предпочтительно 3 мг/кг веса тела.

Способ получения производных М -арил

- М -(2-имидазолидннилицен)-мочевины ь 5 обшей формулы

98 20

B которой R „и R i каждый галоиц, низший

| алкил, низшая алкоксигруппа, при условии что оба К и Й» не могут быть низшим алкилом,t отличающийся тем, что 2 иминонмицазолицин подвергают взанмоцействию с соецинением общей формулы где R и R< имеют указанные значения в среде органического растворителя с вы. делением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР М 793389, кл. С 07 2 233/44, опублик. 1978.