Способ получения 8l-замещенных 6-метил-10-l-н-эрголинов

Способ получения 8l-замещенных 6-метил-10-l-н-эрголинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОВЕИТЕНИЯ

К ПйтентУ

Сова Советуем»

Соцналистищщрд

1еаспублик

971101,(б1) Дополнительный к патенту ! (а2) Заявлено 14. 11. 80 (21) 3003654/23-04 (51) М. Кл.

С 07 0 457/12//

А 61 К 31/48 (23) Приоритет (32) 16.01. 80

Геаударатеенный немнтет t

СССР на делам нзобретеннй н еткрмтнй (31) Р3001752.8 (331 фРГ (53) УДК 547 945

° 1 ° 07 (088.8) Опубликовано 30.10.32.Бюллетень № 40

Дата опубликования описания 30.10.82

Иностранец

Герхард Зауер (фРГ) (72) Автор изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Шеринг АГ"

ФРГ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8 oL- ЗАМЕЩЕННЫХ

6-МОСТИЛ-10- d,-Н-ЭРГОЛИНОВ

1О

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения 8 Ызамещенных 6-метил-10- 0L-Н-эрголинов общей формулы где R„ NH-СО-М(Р), где R - водород метил, или этил; 1Ь

CONAN(R) где R — водород;

C0N(R)g где R — этил; или CH>OR где R водород, являющихся ценными фармакологическими активными соединениями. 20

Известен способ получения N-(0-6-.метил-8-изоэрголин-1-ил)-N,tJ -диэтилмочевины путем каталитического гидрирования соответствующего Зс -замещенного 9,10-дидегидроэрголина, И

2 с выходом 663 целевого продукта,причем соотношение целевого 10 а -Н-изомера к нежелательному 10 /е -Н-изомеру составляет примерно 4:1 (1 ).

Цель изобретения - разработка способа получения 8 с -замещенных-6-метил-10 -Н-эрголинов, позволяющего достигнуть более высокого выхода целевого 10 -Н-изомера.

Эта цель достигается способом, заключающимся в том,что соответствую-. щий 9,10-дидегидро-б-метилэрголин восстанавливают с помощью щелочного, металла, предпочтительно лития, в среде аммиака при -70ОС в присут- i ствии тетрагидрофурана и при добавке ариламина, предпочтительно анилина, анизидина или фенилгидразина, после чего целевые продукты выделяют аналогично известному способу. Выход целевых продуктов составляет 71-943.

Преимуществом способа является повышение стереоселективности процесса, что дает более высокий выход целевого 10 -Н-изомера, а также по-

+30

Анилин

Иетиланилин

+29

+29

К Рнилин

Li Анизидин о-Дианизидин

Li Дифениламин

+30

+29

+29

71 и -Фенилендиамин

Анилин

Анилин

+30

Li

81

Na

А нилин

-б7

П!

Yll

-23

Yll

-24 (1 Анилин

Анилин

3,5-Диметоксианилин

-70

+30

3 971 лучение новых производных 8с -замещенных-эрголинов.

Пример. 1. Примерно в 10 мл безводного аммиака при -70оС растворяют 100 мг лития и при этой температуре в течение нескольких минут добавляют 1 мчоль 3-(9, 10-дидегидро-6-метил-8 < -эрголинил)-1,1-диэтилмочевины Г и 1,5 ммоль анилина в 5 мл тетрагидрофурана. Если раствор обесцвечивается, то добавляют еще небольшое количество лития. Затем перемешивают 30 мин при -70 С, О смешивают с хлористым аммонием до обесцвечивания и аммиак выпаривают, Остаток растворяют в насыщенном раст-. воре бикарбоната натрия, насыщают поваренной солью и встряхивают с хлороформом или уксусHblM эФиром. Ор1 ганическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3-,.6-метил-8 с -эрголинил -1,1-

101 ф -диэтилмочевину П с выходом 353, (с )р= + 29

Пример 2. Аналогично примеру

1 из амида изолизергиновой кислотд ш получают амид-Ь-метил-эрголин-8eL-карбоновой кислоты 1У, из диэтиламида изолизергиновой кислоты У получают диэтиламид 6-метил-эрголин-8с -карбоновой кислоты У1, из гидразида изощ лизергиновой кислоты Vll получают гидразид-6-метил-эрголин-8 -карбоновой кислоты Qll и из изолизергола 1Х получают 6-метил-эрголин-8о -метанол X..

1З Пример 3. Таким же образом, как и в случае примера 1, из 1 ммоль

3-(9,10-дидегидро-6 метил-8d.-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины получают

3-(6-метил-8с -эрголинил)-1,1-диме" о тилмочевину. Выход 76::, (с(31»= 25 (хлороформ).

Осуществляют следующие опыты (см. таблицу).

" 971101

Продолжение таблицы

Бензидин

+30

Фенилгидразин П

+30

2,4-Динитрофенилгидразин и

71

+30

Формула изобретения н -сн

{r) 2S

Составитель И.федосеева

Редактор П.Макаревич Техред.м.Коштура Корректор(Г.Огар

Заказ 8445/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения О с4 -замещен- 1S ных-б-метил-10 -Н-эрголинов общей формулы 1:

g1

Г

20 где Й1 - группа NH-СО-N(R) где R - водород, метил или этил;

CONH(R)g где К - водород; щ

C0N(К) где R - этил; или CHADOR где R - -водород, путем восстановления соответствующих

9,10-дидегидро-б-метил-эрголинов с (последующим выделением целевых продуктов, отличающийся тем, что,с целью повышения стереоселективности процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве восстановителя используют щелочной металл и процесс проводят в среде аммиака при -70ОС в присутствии тетрагидрофурана и при добавке ариламина.

2. Способ по и.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве щелочного металла используют Литий.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ющ(и и с я тем, что в качестве ариламина используют анилин, анизидин или фенилгидразин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Неакцептованная заявка ФРГ

11 2238540, кл..С 07 О "57/12, 1977 (прототип).