Способ получения бициклических простагландинов или их солей

Способ получения бициклических простагландинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТИНТУ

Союз Советсиик

Сецнаэтистичесиик

Республик г >978725 (6l ) Дополнительный к патеиту(51) N. Кл.

С 07 С 177/00 (22) Заявлено 30 ° 12.77(2l) 2561052/23-04

14.03.77» (23) Приоритет - (32) 21,03 ° 77г

31 ° 03.77

Гесударстеенви1 кенитет

СССР (31) 21171; 21412; (33) Италия

21863

Опубликовано 30. 11.82.8иэллетеиь,1а 44

00 JIoJIail кэебретеннй и Открытий (53) УДК 547.514.

° 71 07(088.8) Лата онубликоваиия описания 30 . 1 1 .82

t+ | æ

Иностранцы 1

Кармело Гандольфи, Карло Пассаротти, Алессандро Андреони, Анджело Фумагалли, Франко Фаустини, Роберто Чесерани и Иария Иаддалена Усарди (Италия)

Иностранная фирма ("Карло Зрба С.A.A." (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ@

Н, СН-(бНг);К

О. д (иг)г е с

А 32 3

-У- С вЂ” (1Щ„- 3 — З -(Ег)„; Eg 5 с

З1 где R.Z р

Н Е (багге) Н вЂ” (Нг (Н2-)

Z у(транс) 1

Изобретение относится к способу получения бициклических просвободная или этерифицирован15 ная карбоксильная группа; водород или галоген;

0 или целое число .от 1 до 7;

1 или 2; стагландинов общей формульэ й1 — водород, окси-, С -С -алкокси-, ар-С -С6-алкокси"; ацилоксигруппа;

Y — радикал, выбираемый из следующей группы:

3 Э78725 4 где 2»1 - водород или галоид; одним или более заместителями, выодна из групп R и Rg- водород» бранными из группы, состоящей из

С1-С -алкил, С -С -алкенил, С -С »-ал- С -С6-алкила и С„-С6-алкоксигруппы кинил или арил, или другая - окси-. (d} арила, неэамещенного или замещенС„-С -алкокси-, ар-С -С -алкоксигруп- ного одним или более заместителями, па, или К2 и В вместе образуют оксо- выбранными из группы, состоящей из группу; . га о да, галоид-С1-С6-алкила С1-СЬ каждая иэ групп R и R оторые апкила или С -С6-алкоксигруппы, и являются одинаковыми или различными, (е) тетрагидрофурила, тетрагидроможет быть водородом, С -Се-àëêèëîì 1в пиранила, пирролила, пираэолила, ок.или фтором. саэопила, иэоксазолила, пиридила, каждое из n„ и и., которые одинако. пиразинила, пиридаэинила, пиримидивы или различнй, равно 0 или являет- нила незамещенных или замещенных одся целым числом от 1 до 6; ним или более заместителями, выбранХ - выбран из группы, состоящей из м ными из группы, состоящей иэ галоида, -0-, "S- и -(СН2)„,-, где m равно 0 галоиа -С -С -алкила, С -С -апкила и или С - С -алкоксигруппы, К - выбран иэ группы, состоящей или их солей, обладающих фармакологи э (а) водорода, (Ь) С:.,-С„-алкила, ческой активностью. (с) С -С -циклоалифатического ради-,.рв Известен способ получения аналога

Ъ 9 кала, незамещенного или замещенного по строению — соединения формулы,заключающийся в том, что ацетиленовый карбинол формулы бн .

СЦ (!Нб(! вв СН н

2i f бк-(бн»);

O., з,ФМ (11)

Ъ \ 1 бкО подвергают взаимодействию с 4-меток- И си 2-метилаллилхлоридом 8 присутствии этилмагнийбромида и хлорной меди (1 3.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармако-. логически активных бициклических про- о стагландинов общей формулы (!).

Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных простагландинов.

Поставленная цель достигается тем, 4$ что согласно способу получения бициклических простагландинов общей формулы (1) или их солей соединения общей формулы

1 где R,.ð, 2, q u R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением формулы г е- I."- 1 О-()„-б-х (бн»)„;a»

Зя где F группа (С Н ) Р >- или rpynпа (R@0) 02-.0, где каждый из 7Г;1одинаковый или различный, алкил ипи арил; 22 R> йi1, и„, и<, Х и R6 имеют указанные значения, йолученные соединения формулы (1), где R и Rg, взятые вместе, образуют оксогруппу;

У вЂ” -СН = CZ<, где Z> имеет укаэанные значения, подвергают восстановлению с получением соединения формулы (1), где одна из групп R и Rg является водородом, а другая является оксигруппой; т — -СН CZg-, где

22 имеет укаэанные значения, ипи при необходимости, восстанавливают соединение формулы ()), где и < и R, взятые вместе, образуют оксогруппу; У-СН = CZ, где 2 имеет укаэанные значения в соедийение формулы (1), Где Одна из rpynn R.2 и R g. Оксигруп пой, а другая С -С -алкил, С -СА-алкенил, С2-С1,-алкинил или арил, или при необходимости зтерифицируют сое

S динение формулы (1), где одна из

rÐó Rg и Р -.оксигруппа, а другая - водород, С -С -алкил, С„-С -а кенил, С -Сь-алкинил или арил;

У - -СН = С1 -, где 1 имеет указан ные значения; с получением соединений формулы (!), где одна из групп

Rg u R g - С -С -алкокси- или ар-С С - алкоксигруппа, а другая - водо:род, С -С в-алкил, С -С,-алкенил, С

С<-алкинил или арил; Y - -СН = CZ>где Z имеет указанные значения, й. нли при необходимости гидрируют сое динение формулы (1), где Y - -СН =

CZ>-, где Z - водород, в соединени

Формулы (1),.где Y - -СН СН -, или при желании дегидрогалоидируют соед нение формулы (l),.где 1 - водород

Y †. СН = CZ -, где Z > - галоид, до получения соединения формулы (}), где Y - C == С-; Z водород или при необходимости гидрируют соединение формулы (I) и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли.

Реакцию между альдегидом формулы (II) и соединением формулы (Itl) проводят с избытком соединения форм лы (tll), используют по крайней ме

1,0 1-молярный эквивалент соединения формулы (lit) на каждый молярный эквивалент соединения формулы (II)

Процесс осуществляют в инертном растворителе, таком как линейные и циклические эфиры, например этиловы эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ди метоксиэтан, алифатические или аро матические углеводороды, например н-гептан, н -гексан, бензол, толуол или галоидированные углеводороды, н пример метиленхлорид, тетрахлорэтан а также смеси этих растворителей. Т пература реакции изменяется между температурой замерзания и кипения растворителей.

Когда реакцию проводят с соедине нием формулы (ltl), где Е представляет собой (R O)

Продукт реакции между соединение формулы (II) и соединением формулы

gIt1) представляет собой смесь саед нения формулы t ),,где Y - транс-CH

CZg-, где 1 имеет указанные значе

978725 4 ния, и соединения формулы (I), где

Y - Чис-СН = С2 -, где 1> имеет ука л- занные значения, в соотношениях, меняющихся между примерно 90:10 и

95:5.

Восстановительное дегалоидирование соединения формулы (1), у которого 1 - галоид, приводящее к соединению формулы (I), в которой Z

- 1а водород, осуществляют путем обработки например, ацетатом двухвалентного хрома или гидридом, таким как, три-, -(н-бутил)-оловогидрид, или, каталитическим гидрированием. е 1$ Когда восстановительное дегалоидирование проводят ацетатом хрома, этот и- реагент прибавляют при перемешивании к охлажденному раствору соединения формулы (1), в которой Z - галоид, рр в смеси этанола и водного раствора гидроокиси натрия или калия в атмосфере азота.

Когда дегалоидирование проводят с три-(Н=бутил)-оловогидридом, исполь3s зуют примерно 1,2 эквивалента восста новителя на каждый эквивалент соединения формулы (I), в которой Zqy.- галоид. Подходящйми растворителями ре для этой реакции являются ароматичесзв кие углеводороды, такие как бензол или толуол, а температура предпочтительно находится между комнатной и примерно 70 С.

Каталитическое гидрирование соедий нения формулы (I), в которой Z, галоид, .для получения соединения формулы (I), в которой Z — водород и

Y — -СН CH -, может быть проведено или при комнатной, температуре, или а- >, при нагревании этого соединения, на о пример, при 30-бО С, или при атмосем- ферном давлении, или при давлении, например, 1;1-2 атм, в растворителе., таком как, например, низший алифатический спирт, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, в присутствии катализатора, такого как палладий или платина на угле или на СаСО9, а в некоторых случаях в присутствии аммонийной соли, а именно ацетата аммония или пропионата аммония.

Дегидрогалоидирование соединения формулы ()), где 1„ - водород; Y-СН С1 -, где Z <- галоид, для получения соединения формулы (I), в которой Z„ - водород; Y - -С Е С-, проводят с использованием дегидрогалоидирующих агентов, предпочтительно вы" бранных из группы, состоящей из ди7 97872 метилсульфинилкарбаниона диазобициклоундецена, диазобициклононена, амида или алкоголята щелочного металла.

Можно применять от 1 до 5, а предпочтительно от l,g до 1,8-малярного эквивалента основного дегидрогалоидирующего агента на каждый моль соединения формулы (I).

Процесс дегидрогалоидирования предпочтительно проводят в отсутствии 1О атмосферного кислорода, в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфоротриамид, линейном или циклическом простом эфире, таком как диметок- 1$ сиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, или жидком аммиаке, или в смеси этих растворителей.

Температура реакции изменяется от щ о температуры жидкого аммиака до 100 С, но предпочтительна комнатная.

Гидрирование соединения формулы

r (1), в которой У - -СН = CZ2-, где

Z< — водород, для получения соедине- 2s ния формулы (1), в которой Y—

-CH2-СН2-, проводят, например, предпочтительно в спиртовом растворителе в присутствии платины или.палладия на угле в качестве катализатора при Зв температуре примерно от -40ОС до-20 С.

Восстановление соединения формулы (I), где R< и R, взятые вместеоксогруппа; У вЂ” -СН = С22, где Z2 имеет указанные значения, для получения соединения формулы (1), где

Y — "СН = CZ2-, где Z2 имеет указанные значения; один из R и R — водород, а другой - гидроксил, превращение соединения формулы (1), где

R< и Ry, взятые вместе, - оксогруппа

Y — -CH = CZ -, где Z2 имеет указанные значения, в соедийение формулы (1), где Y — -СН = CZ2-, где Zg weет указанные значения один из В2И КЗ гидроксил, а другой - C>-С6-алкил, С1 -С,-алкенил; С2-С -алкинил или арил, заключается в 1,2-молярном присоединении к карбонильной,группе.

56

Восстановление полученного соединения формулы (1}, где R> и,R>, взятые вместе - оксогруппа; Y — -CH

CZ2, где 22 имеет указанные значения для получения соединения формулы (1), где Y — -CH = CZ<-, где Z2 имеет укаИ занные значения, для получения соединения формулы (1), в которой У вЂ” -СН

= CZ2-, где Z2 имеет указанные значе5 8 ния; один из R< и R — водород, а другой - гидроксил, предпочтительно проводят с помощью боргидрида щелочно.

ro или щелочноземельного металла, предпочтительно натрий-, калий-, литий-, кальций-., магний- или цинкборгидрида, используя 0,5-6 моль восстанавливающего агента на каждый 1 моль соединения формулы (I). Восстановление можно осуществлять как в водном, так и в безводном инертном растворителе, таком как линейные или циклические простые эфиры, например этиловый эфир, тетрагидрофуран, диметокси" этан, диоксан, алифатические или ароматические углеводороды, такие как

Н-гептан или бензол, или галоидированные углеводороды, например хлористый метилен, или гидроксилсодержащие растворители, например метанол, этанол или изопропанол, или смеси этих раст-ворителей.

Температура реакции может меняться от -40 С до точки кипения использовано ного растворителя, но предпочтительно температура находится в интервале от

-20 до +2 ©С.

Это восстановление приводит к смеси ..0H ОН двух эпимеров 5(-С вЂ” ) и р(г )

".H спиртов, из которой могут быть выделе-ны отдельные эпимеры, если это желательно, путем Фракционной кристаллизации, например, из диэтилового эфира, Н-гексана, Н -гептана, циклогексана, но предпочтительно с помощью хроматографии или на силикагеле, или на силикате магния, хроматографии на колонке или препаративной тонкослойной. хроматографии, элюируют,. например, хлористым метиленом, .этиловым эфиром, изопролиловым эфиром, этилацетатом, метилацетатом, бензолом, циклогексаном или их смесями или же разделение про-. водят с помощью высокоскоростной жидкостной хроматографии.

Превращение соединения формулы (1), в которой R2 и R, взятые вместе, - оксогруппа; Y — -CH CZ2-, где 22 имеет указанные выше значения в соединении формулы I, в которой один из К и Rg — С1-С -алкил, С2-С алкенил, Cg-С -алкинил или арил, проводят путем обработки реактивом Гриньяра формулы R NgHaf, где Наб— галоид; предпочтительно бром или йод, R — С 1-С -алкил, С -С -алкинил, 9 97872

С2-С6-алкенили или арил, предпочтительно метил, винил, этинил, фенил.

Реакцию Гриньяра проводят с 1,052 моль магниевого производного на каждый моль кетона, в безводном раст- 5 ворителе, который может быть линейным или циклическим простым эфиром, например этиловым эфиром, тетрагидрофураном, диоксаном, диметоксиэтаном, или алифатическим или ароматическим углеводородом, например н-гептаном, н-гексаном, бензолом, толуолом, при

-70 С до температуры кипения использованного растворителя. Предпочтительно температура реакции находится в интервале от -60 до +10ОС.

Получение простого эфира соединения формулы (1), где У вЂ” СН = CZ, где Z> имеет указанные значения; один из и и Rg — гидроксил, а другой - водород, С„-С6-алкил, С>-С алкенил, С -СЬ-алкинил или арил, чтобы получить соединение формулы (1), в- которой Y — СН = CZ, где Zg имеет . указанные значения, один из К и Й -.25 алкокси- или аралкокси, другойводород, Ci-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С -С -алкинил или арил, может быть осуществлено, например, при взаимодей ствии соответствующего диазоалкана в присутствии катализатора, такого как фторборная кислота или трехфтористый бор, в среде органического растворителя, такого как хлористый метилен, или путем взаимодействия гидроксиль- 3$ ной группы в свободном виде или в виде соли, с алкил- или аралкилгалоидом в присутствии основания, такого как окись серебра в среде такого растворителя, как диметилсульфоксид или 40 диметилформамид.

Соединения формулы (1) обладают гипотензивной активностью на млекопитающих и отличаются более высокой химической стабильностью. 45

Из-за гипотензивного и сосудорасс ширяющего действия соединения формулы (I) являются полезными для лечения гангрены нижних конечностей, при нарушениях периферических заболеваний 5в сосудов, при профилактике и лечении таких болезней, как флебиты, гепаторенальный синдром, артериальная проходимость, непрепятствующая брыжеечная ишемия, артриты и ишемические изъявления ног.

Среди соединений общей формулы (I), 6 р Н-производные обладают высокой противоагрегирующей способностью, и по5 10 этому являются особенно полезными средствами для ингибирования скопле-. ний тромбоцитов, для профилактики и лечения тромбозных образований и для уменьшения слипаемости тромбоцитов, для .лечения и профилактики тромбозов и инфарктов миокарда, при лечении атеросклероза, а также при всех синдромах,.этиологически основанных или ассоциированных с нарушением баланса липидов или гиперлипедемией, а также для лечения герпартритов, для профилактики мозговых ишемических эпизодов и для долгосрочного лечения после инфаркта миокарда.

Соединения общей формулы (I) являются также полезными для стимуляции родов, для изгнания мертвого зародыша у беременной самки (как для людей, так и в ветеринарии), не обладают такими нежелательными побочными действиями природных простагландинов как понос и рвота.

Эти соединения расширяют шейку матки, облегчая терапевтический аборт.

Соединения общей формулы (1), в особенности соединение dl-б /Ü Í-6,9aL-окись-16-м-хлорфенокси-ы -тетранор, обгадгют также способностью влиять на образование желтого тела и, следовательно, являются полезными для контроля оплодотворения.

Цитопроектированная способность является общей отличительной чертой для всех соединений формулы (I).

Соединения общей формулы (I) являются полезными также для лечения обструктивных болезней дыхательных органов, таких как бронхиальная астма, так как они обладают значительной бронхорасширяющей активностью.

Пример 1. К раствору 1,0 г

d1-5 р -гидроксиметил-2 oL,4 о -дигидроксициклопентан- 1о -уксусная кислота-у-лактон-4-й-фенилбензоата в 8 мл бензол-ДАССО (75/25) добавляют при перемешивании 0,89 г дициклогексилкарбодиимида. При комнатной температуре добавляют 1,42 мл раствора трифторацетата пиридиния, полученного из

1 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина, доведенного до объема 25 мл с помощью смеси бензолдиметилсульфоксид(ДИСО) в соотношении 75/25. Через

3 ч добавляют 19 мл бензола и смесь по каплям обрабатывают раствором

0,3 r дигидрада оксалиновой кислоты в 3,8 мл воды. Приблизительно через

15 мин перемешивания смесь отфильтро11 97872 вывают и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, концентрируют до объема 2 мл и затеи разбавляют 5 мл изопропилового эфира.

Продукт выделяют фильтрацией и пере5 кристаллизовывают из изопропилового эфира с получением 0,8 . б1-5 р -формил"2о,4 о -дигидроксициклопентан-lot

-уксусная кислота-улактон-4-и-фенилбензоата, т. пл. 129-131 С. Раствор Ig

800 мг этого соединения в 2,8 мл безводного метанола обрабатывают 0,62 мл метилортоформиата и !8 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты. Через 1 ч добавляют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате; промывают 1,0 н.раствором йаОН и затем насыщенным раствором МаС1 до нейтральной "реакции. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением 800 мг

dl 5 р -диметоксиметил-2о1.,4с1 дигидроксициклопентан-1Ы-уксусная кислота- "лактон-4-п-фенилбензоата, т.пл. 108- 2>

1 IOO C.

60 мг К СО добавляют к раствору этого вещества s 5,6 мл безводного метанола. Через 4 ч перемешивания при комнатной температуре раствор отфильтровывают, затем .его упаривают до малого объема и подкисляют насыщенным раствором йаН РО4. Иетанол отгоняют и остаток переносят в этилацетат. Его пРомывают насыщенным ра- 35 створом МаС1 до нейтральной реакции, сушат над безводным Ма 30+, фильтруют и выпаривают при пойиженном давлении с образованием 480 мг dl-5ð-диме токсиметил-20,4d-дигидроксициклопентан-1о -уксусная кислота- лактона.

Раствор этого вещества в 4 мл

СН С обрабатывают 0,32 мл 2,3-дигидропирана и 4,8 мл и -толуилсульфокислоты. Через 4 ч пребывания при. комнатной температуре добавляют пиридин и раствор выпаривают при пони" женном давлении. Сырой продукт реакции отфильтровывают на 5 г силикагеля с помощью смеси циклогексан/этиловый эфир (50/50) в- качестве элюента с образованием 380 мл dl-5p-диметоксиметил-2о,4оЬ-дигидроксициклопентан-1о("уксусная кислота-у-лактон-4-тетрагидропиранилового эфира. Используя в качестве исходного вещества 4-эфир

5р-диметоксиметил-2<4dдигидроксициклопентан-ld-уксусная кислота-

-лактона, например 4-п-фенилбензоат, 5 12 т. пл. 128-130оС, о Зр 85о или эфир Ы-гидроксиметил-2,4р-дигидроксициклопентан-1о(;уксусная кислота

- лактона, например 4-в -фенилбензоат, т. пл. 127-129 С,foL3 > +84.5

По аналогичной методике получают следующие вещества: 5р-диметоксиметил-2Ы.,4с дигидроксициклопентан-laL-уксусная кислота-улактон-4-тетрагидропираниловый эфир и 5cL-диметоксиметил-2,4 -дигидроксициклопентан-laL-уксусная кислота- лактон-4-тетрагидропираниловый эфир. Если вместо

2,3-дигидропирана используют 1,4-диокс-2-ен, получают соответствующие производные 4-диоксанилового эфира.

Пример 2. Раствор 216 мг

5 -диметоксиметил-2с „4сЬдигидроксициклопентан-lot-уксусная кислота-у-лактона, (eL 3р = -16o, о(био=

= -48 (С = 1,0 СНС1 g), а 1,6 мл диметилформамида обрабатывают 0,3 мл триэтиламина и затем 291 мг диметил

-трет-бутилхлорсилана. Через 1 ч смесь разбавляют 8,3 мл воды и экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают водой и сушат над йа SO с образованием 310 мл 5р-диметоксиметил-20,4с дигидроксициклопентан-.lcL

-уксусная кислота-э-лактон-4-диметил-трет-бутилсилилового эфира. п р и м е р 3. -К раствору dl 5я»

-гидроксиметил-2Ы, 4d-ди гидроксициклопентан-ld-npona osas кислота-У-лактон

-4-и-фенилбензоата. (1 г) в Ц мл смеси бензол:ДМСО (75:25) добавляют.

0,86 г дициклогексилкарбодиимида и. затем 1,37 мл свежеприготовленного трифторацетата пиридиния (см. пример 1). Через 3 ч добавляют 18 мл бензола, затем по каплям раствор 0,29 г дигидрата оксалиновой кислоты в 3,7 мл воды.

Через 15 мин перемешивания дициклогексилмочевину удаляют фильтрацией и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции. Затеи эту фазу концентрируют до объема приблизительно 2 мл и добавляют изопропиловый эфир. Получают 0,.793 r dl-5р-формил-2,4d."дигидроксициклопентан-lot-.пропионовая кислота-g-passos-4-п-фенилбензоата.

Раствор 780 мг этого вещества в

2,7 мл безводного метанола обрабатывают 0,59 мл метилортоформиата и

17,3 мг и "толуолсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавляют

0,01 мл пиридина и раствор выпаривают

13 978 досуха. Остаток переносят в этилацетат; органическую фазу промывают

1 н.раствором NaOH и затем насыщен ным раствором NaC1 до нейтральной реакции. Выпаривание досуха дает

769 мг dl-5 Ь-димeтокcиметил-2о,Ы-дигидроксициклопентан-loL-пропионовая кислота- -лактон-4-п-фенилбензоата.

Это вещество растворяют в 5,4 мл безродного метанола и добавляют 75 мг

К СО>. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре и фильтрации раствор упаривают до небольшого объема и подкисляют насыщенным раствором NaH

Ф насыщенным раствором NaC1 до нейтральной реакции, сушат Ма ЬО и выпаривают в вакууме с образованием

dl 5 -диметоксиметил-2oL,4о6-дигидроксициклопентан-loL-лропановая кислота

- -лактона. Раствор этого вещества в

4 мл CH О2 обрабатывают 0,3 мл 2,3-дигидропирана и 4,5 мг и -толуилсульфокислоты. Через 4 ч при комнатной температуре добавляют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха.

Продукт реакции очищают на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексана с этиловым эфиром (50:50) с образованием 480 мг

d l-5р-диметоксиметил-2oL,4oL дигидроксициклопентан-1о!.-пpопaновaя кислота- лактон-тетрагидропиранилового. эфира. безводного метанола обрабатывают

1,74 мл метилортоформиата и 52 мг и-толуилсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавляют 0,04 мл пиридина и раствор выпаривают досуха.

Остаток переносят в этилацетат и промывают 1 н.раствором МаОН и затем насыщенным раствором NaC1 до нейтралы. ной реакции. Выпариванием в вакууме о получают 1 г 5р-диметоксиметил-2о(;

-гидроксициклопентан-1с1гуксусная кислота- лактон, (о 3 = -16

По аналогичной методике из 5р-фоомип-2с гидроксициклопентан-loL

)s -пропионовая кислота-о- лактона получают 5р-формилдиметоксиметил-2oL-гиддроксициклопентан-loL-пропионовая кислота-у-лактон. п р и м е р 5. К раствору 960 мг

d,l-5!о-диметоксиметил-2oL,4о -дигидроксипентан-loL-уксусная кислота-Iiлактон-4-тетрагидропиранилового эфира в 16 мл толуола, охлажденному до

-70 С, добавляют 8,5 мл 0,5 н.раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле, в течение 30 мин. В течение последующих 30 мин при перемешивании при -70 по каплям добавляют 10 мл

2 М толуольного раствора изопропанола. Раствор нагревают до 0 С и обрабатывают 3 мл 30%-ного раствора йаН РО . Через l ч перемешивания добавляют 12 г безводного Na S04. Фильтрацией и выпариванием растворителя

Зэ получают 900 мг 41-5р-диметоксиметил-2oL,4oL-дигидроциклопентан-1oL-этаналь- -лактол-4-тетрагидропиранилового эфира.

Пример 6. Следуя методике примера 5, раствор 400 мг 5р-диметоксиметил-2oL,4 -дигидроксициклопентан-loL-уксусная кислота-у-лактон-4-диметил-трет-бутилсилилового эфира в 11 мл толуола, охлажденный до -70 С, 45 обрабатывают. добавлением по каплям.

5,9 мл 0,5 М толуольного раствора диизобутилалюминийгидрида с образованием 0,43 г 5р-диметоксиметил-2oL, 4о!-дигидроксициклопентан-1Ы-этаналь-paaктол-4-диметил-трет-бутилсилилоу о вого эфира.

Пример 7. В атмосфере азота раствор 629 мг 5рдиметоксиметил-2oL, 4о1;дигидроксициклопентан-1о1-пропановая кислота-сг-лактон-4-тетрагидропиранилового эфира в 11 мл толуола, охлажденный до -70 С, обрабатывают, добавляя по каплям 5,9 мл 0,5 М толуольного раствора диизобутилалюмиИспользуя в качестве исходных веществ 4-эфир 5 -гидрокси-метил-2oL, 4о -дигидроксициклопентан-1о -пропановая кислота-злактона N 4-эфир 5Ы-гидроксиметил-2,4 дигидроксициклопентан-1oL-пропановая кислота-у-лактона (например, 4-т1-фенилбензоат), по аналогичной методике получают следующие вещества: 5р-диметоксиметил-2oL, 4о(;дигидроксициклопентан-IoL-пропановая кислота-д лактон-4-тетрагидропи-. раниловый эфир; 5oL-диметоксиметил-2, 4 -дигидроксициклопентан-1 -пропановая кислота-д -лактон"4-тетрагидропираниловый эфир.

Если вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокси-2-ен, то получают соответствующие производные 4-диоксанилового эфира.

Пример 4. Раствор 1 r 5Pr

-формил-2о -гидроксициклопентан-IoL-уксусная кислота-1лактона в 6,5 мл

72 14 1 5 97872 нийгидрида. Через 30 мин при -70С С по каплям добавляют 10 9 мл 2 М толуольного раствора изопропанола. Температуру повышают до О С и добавляют

2 мл 303-ного МаН РО . ЧеРез 1 ч перемешивания добавляют 3,3 г безводного Иа SQ и:смесь фильтруют. Выпаривание органической фазы в вакууме дает 620 мг 5Р- диметоксиметил-2о(,.

40(;диrидроксициклопeнтан-lob-пропаналь|0

-+nanon-4-тетрагидропиранилового эфира. Пример 8. Используя, одну из методик, описанных в примерах 5-7, получают 4-ацеталь(4-тетрагидропира- 1S ниловый эфир; 4-диоксаниловый эфир) и 4-диметилбутилсилиловый эфир следующих соединений: 5р-диметоксиметил-20L,4ñL-äèãèäðoKñèöèêëonåíTàí"101-этаналь-у-лактол, а также его оптически 20 активную форму (или nat-форму); 5о(»диметоксиметил-26,4р-дигидроксициклопентан-1р-этаналь-j -лактол (или

ent-форму); 5р-диметоксиметил-2, 40L-дигидроксициклопентан-1о -пропаналь-25

-сг-лактол в eco dl оптически активной форме (или nat); 5Ы-диметоксиметил"2),4р-дигидроксициклопентан-ip-пропаналь"сг-лактол (или ent-форму).

il р и м е р 9. 0,29 мл абсолют- з0 ного этанола в 3,5 мл толуола по каплям добавляют к раствору 5 х 10 моль натрий (2-метоксиэтокси)-алюминий гидрида, 1,4 мл 704-ного бензольного раствора, разбавленного 5 мл толуола и охлажденного до О С. 8,2 мл полученного таким образом раствора. добавляют.при -30 С к 0,98 г dl-5р-бензилоксиметил-2 -гидроксициклопентан-ld

-пропионовая кислота-о=лактона в 22 мп 40 . толуола. Через 45 мин избыток реагента охлаждают б мл 0,5 М толуольного раствора изопропанола. Смесь нагревают до 0 С, добавляют 4 мл 30 -ного

NaH2P0 и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Неорганические соли удаляют фильтрацией и раствор выпаривают досуха с образованием

0,94 r d 0-5 -бензилоксиметил-20L-гидроксициклопентан-loL-пропанол-d-лактола.

Используя описанную выше методику или одну из методик примеров 4-7,из соответствующих j-лактонов получают следующие соединения: 5 -бензилоксиSS метил-2 -гидроксициклопентан- 10(;-этаналь-у-лактол; 5 -бензилоксиметил-2с -гидроксициклопентан-loL-npona5 16 наль-у-лактол; 5р-диметоксиметил-2d-гидроксициклопентан-1Ы"этаналь-у -лактол; 5р-диметоксиметил-2Ы-гидроксициклопентàí-lcL-пропаналь-р-лактол.

Пример 10. При перемешиваниь, и внешнем охлаждении для поддержания температуры реакции 20-22 С раствор

1 05 r трет-бутилата калия в 10 мл

ДМСО по каплям добавляют к раствору

1,8 r 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбромида и 0,38 r 5p-диметоксиметил-2ot,40 -диrидроксициклопeнтaн-laL-этаналь-$ -лактол-4-тетрагидропиранилового эфира. После добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение l ч и затем разбавляют

1 6 мл смеси лед — вода. Водную фазу экстрагируют эфиром (5 х 8 мл) и смесьа эфира с бензолом (70:30, 5 х 6 мл); неорганические слои после экстракции 0,5 М раствором йаОН (2 х х .10 мл) отбрасывают. Объединенную щелочную водную фазу подкисляют до рН 4,8 30 -ным NaH PO и затем экстрагируют смесью этиловый эфир: пентан (1:1; 5 х 15 мл); из объединенных органических фаз после сушки йаф0,1 и удаления растворителя получают 0,45 г

5-. цис-7-(2 cL,4 0L-дигидрокси-5р-диметоксиметилциклопентан-.l о -ил)гепт-5-еновая кислота-4-тетрагидропиранилового эфира. Его в свою очередь превращают в соответствующий метиловый эфир обработкой раствором диазометана в эфире. Аналитический образец готовят адсорбцией 100 мг сырого продукта ха 1 r. силикагеля и элюированием смесью бензол:этиловый эфир (85:

15). ЯМР: С= С 5,4Ь м.д (мультиН H плет).

Пример 11. В безводной атмосфере азота суспензию О, 39 г 753ной масляной дисперсии NaH в ДМСО (13,5 мл) нагревают до 60-65 С в течение 3 - - ч. После охлаждения до комнатной температуры и при поддержании температуры реакционной смеси 2022 С в указанном порядке добавляют следующие растворы: 2,66 г 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромида в

6 мл ДМСО и О,б г 5Р-диметоксиметил-2cL,4ñ äèãèäðîêcèöèêëonåHòàH-lcL-пропаналь-с/-лактол-4-тетрагидропиранилового эфира в 3 мл ДМСО. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем разбавляют 35 мл воды. Водную фазу экстра17 978725 18 иром (5 х 12 мл) пент-1 oL-ил)-гепт-5-еновая кислота эфир:бензол (70:30, -4 -тетрагидропиранилового эфира в ненный органический 5 мл метанола добавляют к 0,84 г ацеторной экстракции тата ртути в метаноле. Через 30 мин

ОН (2 х 15 мл) от- s при комнатной температуре, при переенный щелочной вод- мешивании и внешнем нагревании добавсляют до рН 4,3 ляют раствор 250 мг боргидрида натрия твором NaH>PO+ и в 2 мл воды. Через 20 мин перемешию этиловый эфйр: вания смесь подкисляют до рН 6,5 водазованием, после 4 ным раствором мононатрийфосфата, .мельной реакции, су- танол отгоняют в. вакууме, и остаток ния растворителя,. переносят в смесь вода/этиловый эфир.

oL,4 с(-дигидрокси- Из органической Фазы после удаления л -циклопент-1 oL- растворителя получают 1,02 г 5-(6кислоты. После -экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидроксианом получают соот- -2-окса-бицикло (3,3.0 )октан-3-ил)вый эфир. -пентановой кислоты . метиловый эфир12. Иетиловый эфир -7-тетрагидропиранилового эфира. гируют этиловым эф и смесью этиловый

7 х 12 мл). Объеди экстракт после пов

0,5 н.раствором йа брасывают, обьедин ный экстракт подки

303-ным водным рас экстрагируют смесь пентан (1:1) с обр промывки до нейтра шки Na

0,71 г 4-бис-7-(2

-5 ф-диметоксимети (-ил)-гепт-4-еновои обработки диазомет ветствующий метило

Пример следующих кислот получают из лактолов, следуя методикам примеров 4-8, 24 в результате обработки реагентом

Виттига (получен из 4-(карбоксибутил .трифенилфосфонийбромида или 3-карбоксипропилтрифенилфосфоний бромида) и последующей этерификации диазометаном, в виде оптически активных форм:

4-бис-.7-(2 о(.-гидрокси-5 /3-бензилоксиметилциклопент-1 cL-ил}-гепт-4(-еновую;

4-цис-7-(2(oL-гидрокси-5 р -димеI токсиметилциклопент-1 oL-ил) -гепт-4-еновую;

5-бис-7-(2 oL-гидрокси-5 р -диметоксиметилциклопент-1(((.-ил)-пент-5-ено( вую; Зэ

5-бис-7- (2 с(-гидрокси-5 р -бензилок/ симетилциклопент-1 с(.-ил)-renT 5-еновую;

5-бис-7-(2 о(.,4 с1-дигидрокси-5 р-диметоксиметилциклопент-1 с -ил)-гептил

-5-еновую и их 4-диоксаниловые, тетрагидропираниловые и диметил-трет-бутил- силиловые эфиры;

4-цис-7-(2 4,4 oL-дигидрокси-5 р-диметоксиметилциклопент-1 aL-ил)-renT-4- g

-еновая и ее 4-(диоксаниловый, тетрагидропираниловый и диметил-трет-бутилсилиловый эфир;

4-цис". 6-(2 oL,4 с(-дигидрокси-5 р-диметоксиметилциклопент-1 oL-ил)-гекс-4-еновая и ее 4-тетрагидропираниловый эфир.

5-бис-8-(2 aL,4 oL-дигидрокси-5 -диметоксиметилциклопент-1 о(.-ил)-октl.

-5-еновая и ее 4-тетрагидропираниловый эфир.

Пример 13. Раствор 1,06 г метилового эфира 5-цис-7-(2 с,4((L.-дигидрокси-5 (Ь-диметоксиметилциклоI

Пример 14. Раствор 1 59 г

4-цис-7-(2 с(.,4(-дигидрокси-5 ) -ди-. метоксиметилциклопент-1 с -ил)-гепт-4I

-еновая кислота, метиловый эфир-4 -тетрагидропиранилового.эфира в 6 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,26 г ацетата ртути .в 4 мл воды, разбавленной 4 мл ТГФ. Смесь переме1 шивают в течение 1 — ч до прекращения

2 выпадения осадка. Затем добавляют

180 мг боргидрида натрия (в 2,5 мл воды) и полученную смесь перемешивают в течение 30. мин. Раствор отделяют от осадка, который затеи промывают

ТГФ. Водно-органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом.

Объединенный органическии экстракт после .промывания водой до нейтральной реакции и после отгонки растворителя дает 0,98 г 4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )нонан-3 f -ил)бутановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилового эфира.

Пример . 15. Используя в качестве исходных веществ эфиры, полученные согласно описанному в примерах 9, 11, по реакции с солью ртути и последующим восстановительным димеркурированием, согласно методике, описанной в примерах 13 и 14, получают следующие бициклические производные;

5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3)октан-31 -èë)-пентановой, кислоты метиловый эфир;

5-(6- экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло (3,3,0)-октан-3)-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир;

19 97872

4-(7-экзо-бцнзилоксиметил)-2-окса-бицикло(3,4,0)нонан-3 f -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир;

4-(7-экзо-диметоксиметил-2-окса-бининло(3,4,0)нанон-31-ио)бутановой кислоты метиловйй эфир, эфир 7-ацет аля (тетрагидропираниловый эфир, диоксаииловый эфир) и 7-ди- метил-трет-бутилсилиловый эфир .5-(6=

-экзодиметоксиметил-7.-эндо-гидрокси- 1в

-окса-бицикло(3,3,0)-октан-3ф-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир; эфир 8-ацеталя(тетрагидропираниловый эфир, диоксаниловый эфир) и 8-диметил-трет-бутилсилиловый эфир 4- д

-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гид.рокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )-нонан. -3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир;

4-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо- в гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 )-октан-3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый эфир)

5-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )нонан- 2s

-3f-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропираниловый эфир.

Все эти соединения получают в dl, nat- u ent-Формах.

П р и и е р 16. Раствор 0,48 r зв брома в 5 мл,хлористого.метилена по каплям добавляют при перемешивании . к раствору 0,27 г пиридина и 1,2 г

5-бис-7-(2d.,4о дигидрокси-5р-диметок. симетилциклопент- 1еЬил)-гепт-5-ено35 вой кислоты метиловый эфир-4-тетра- гидропиранилового эфира в 6 мл хлористого метилена, охлажденного до

О С. Перемешивание продолжают в течение 10 мин,после добавления. Органическую фазу промывают 5 мл буферного раствора с рН 7, представляющего собой 103-ный раствор тиосульфата натрия, а затем водой до нейтральной реакции. После сушки Иа 50, удаления растворителя, получают 1,38 r 5-бром-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо"гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3 f-ил)-пентановой кислоты метиловый эФир-7-тетрагидропиранилового эфира.

Пример 17. 1,24 г Н-иодосук- цинимида добавляют к раствору 2 r

5-цис-7-(2aL,М-дигидрокси-5р-диметоксиметилциклопент-let,.-ил)-гепт-5"еноеой кислоты метиловый эфир-4-тетрагидропиранилового эфира в 15 мл четыреххлористого углерода. Смесь перемешивают в течение 3 ч и добавляют 30 мл этилового эфира. Органическую Фазу

5 20 промывают 1 н.растворрм Ма 5 О и затем водой до нейтральной реакции. В результате удаления растворителя поаучают 2,48 r 5-нодо-5-(6-экзо.-диметокси метил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3.3.0)октан-3 -.ил)-пентановой кислоты метиловыи эфир-7- тетрагидропиранилового эфира.

- Пример 18. 422 мг H-бромосукцинимида добавляет при перемешивании к раствору 0,78 г 4-цис-7-(2о, 4о -дигидрокси-5 ь-диметоксиметилциклопент- leL-ил)-гепт-4- еноеой. кислоты метиловый эфир-.4-тетрагидропиранилового эфира в 11 мл CCt . Через 4 ч перемешивания добавляют этиловый эфир раствор затем промывают водой, l.н.

Na0> и снова водой до нейтральной реакций. Выпаривание досуха дает.

0,98 r, 4-бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо- гидрокси-2-окса-бицикло (3,4,0)нонан-3(-ил)-бутановой, кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилового эфира.

Пример 19. К-суспензии

0,25 г сухого СаСОЗ в растворе

345 мг 5-бис-7-(2oL-гидрокси-5р-бензилоксиметилциклопент-10K-ил)-гепт-5-еновой кислоты в 10 мл ССР, охлажденной до 0-5 С, добавляют при перемешивании раствор 75 мг хлора в

3 мл CCF . После .перемешивания в течение 2 ч неорганические .соли удаляют фильтрацией. Раствор промывают

7 -ным водным раствором КЗ и Na>S>0> и затем водой до нейтральной реакции.

Остаток после выпаривания досуха адсорбируют на силикагеяе и элюируют смесью циклогексан:этиловый эфир (80 .20) с получением 0,27 г 5-хлор-5(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3 f -ил)-пентановой кислоты метилового эфира.-Пример,20. Раствор 0,39 г

5-цис-7-(2о44с!дигидрокси-5р-диметоксиметияцинкопент-1Ы-ил)-гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир-5-диоксанилового эфира и 98 мг пиридина в 10 мл дихлорметана охлаждают до

-.40 С. Затем добавляет раствор 81 мг хлора в 6 мя Сй Ct2 в течение 30 мин.

После 10 мин перемешивания смесь на-. гревают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают 7Ô-ным раствором К1 и Ма 5 0 и затем водой до нейтральной реакцйи. В результате удаления растворителя получают

0,39 r 5"хлор-5-(6-экзо-метоксиметил"«7"эндо-гидрокси-2-окса-бицикло

21 978725 . 22

-пентановой кисло- метоксиметил-7-эндо- гидрокси-2-окса4-Лиоксанилового бланков(3,3,0токтан"3 -ил)-иатил