Гидрохлориды производных 3(5)-феноксиметилизоксазола, обладающие @ и @ -адренолитической активностью

Гидрохлориды производных 3(5)-феноксиметилизоксазола, обладающие @ и @ -адренолитической активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Соеетскнх

Социалистических республик! ц979343

r! 3 1

„. / »» (б1) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 21, 04. 80(21) 2911389/23-04 с присоединением заявки ¹)$$) +. Кт1.з

С 07 D 26 1/08

С 07 D 261/10

A 61 К 31/42

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 07.12Я2. бюллетень № 45

РЗ) УДК 547. 786. .1.03(088.8) Дата опубликования описания 07. 12.82

С.Д.Соколов, С.N.Âèíoãðàäîâà, И.B.Áåðã, М.Д.Иашковский, С.Д.Южаков и К.A.Çàéöåâà с

1

Всесоюзный научно-исследовательский химико- "----.. фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

{72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3 (5) -ФЕНОКСИИЕ1 ИЛИЗОКСАЗОЛА, ОБЛАДАЮ(ИЕ Р- И о(-АДРЕНОЛИТИЧЕСКОИ AKTHBHQCTbtO о(н,(н=СН, l

ОСН,(НМфй(Н(СН,), Нс1

ОН

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам производных 3(5)-феноксиметилизоксазола, обладающим р- и о(адренолитической активностью. указанные свойства позволяют предполагать воэможность их применения в медицине.

Йзвестен гидрохлорид 1-(о-Аллилоксифенокси)-3-изопропиламийо-2-пропанола формулы A который получают взаимодействием

3-(о-аллилоксифенокси)-1,2-эпоксипропана с изопропнламином при кипячении в среде спирта, являющийся лекарственным препаратом — окспрено» лолом, обладающим выраженной ) " и слабой d,-адренолитической актив ностью 113.

Однако недостатками окспренолола являются кратковременность действия, оронхо- и сосудосуживающее действие, угнетающее воздействие на функции сердца и атрио-вентрикулярную проводимость, способность вызывать ряд побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Цель изобретения - расширение арсенала соединений, обладающих одновременно р и ot-адренолитической активностью.

Цель достигается новой химической структурой гидрохлоридов производных 3(5)-феноксиметилизоксазола о бщей ф р у я

Ь, ! О.п ()(Н(ВНРНН НС1

ОН где, если метильная группа находится в положении 3 изоксазольного цик ла, то R --изопропил и R -атом во1 дорода, хлора или брома или R1-бутил-2 и R -- атом хлора; ;если метильная группа находится в положении 5 изоксазольного цикла то R"-изо 2»

1 пропил и R --атом водорода, хлора или брома.

979343

Соединения формулы I представляют собой белые или с кремовым оттенком порошкообразные или кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте, хлороформе, не растворимые в эфире. 5

УФ-спектры заявляемых соединений имеют два максимума поглощения в области 225 и 275 нм.

В ИК-спектрах соединений общей формулы 7 наблюдаются валентные коле-10 бания группы ОН в области 33103340 см

Способ получения соединений общей формулы I основан на известной реакции и заключается в том, что зпокси- 15 производное феноксиметилиэоксазола общей формулы (й)

20 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с избытком алкиламина общей формулы

Н2М-Я (%)

30 где R имеет указанные значения, в среде низшего спирта, например метанола, йри кипячении.

Образующиеся после превращения соответствующие производные 3(5)-феноксиметнлизоксазола выделяют в виде оснований и переводят в гидрохлоРиды.

Исходные соединения общей формулы и, используемые в данном способе, ранее в литературе не описаны, но способ их синтеза основан на известной реакции взаимодействия эпихлоргидрина с соответствующим производным феноксиметилизоксазола в присутствии основания при нагревании на ки-45 пящей водяной бане 11 ).

Исходные эпоксипроизводные феноксиметилизоксазола общей формулы Й представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в боль- 50 шинстве органических растворителей, например бензоле, хлороформе, эфире, спирте, в воде не растворимы, устойчивы на воздухе. Сведения о соединениях общей формулы L0 Iприведены 55 в табл.1.

Пример 1. 3-метил-5-(2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси) Феноксиметил3-изоксазол, гидрохлорид.

Получение исходного соедйнения 60

З-метил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)феноксиметил)изоксазола.

К раствору 1,2 г (0,03 мол) едкого натра в 12 мл воды добавляют

6,15 г (0,03 мол) 3-метил-5-(2-окси- 65 феноксиметил)изоксазола в 15 мл диоксана и 5,5 r (0,06 мол) эпихлоргидрина. Смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 3 ч. После охлаждения экстрагируют эфиром, сушат сульфатом магния, эфир упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из гексана.

Получают 3,2 г (40%) 3-метил-5-

-(2-(2,3-эпоксипропокси) феноксиметил)изоксазола, т.пл. 73-74 С.

Найдено, %: С 64,21; Н 5,90;

N 5,36 .

С ф Н,ц ИО4 .

Вычислено, %: С 64,36; H 5,78;

N 5,36.

В аналогичных условиях получают исходные соединения 2а-7а. Данные приведены в табл.1.

Получение целевого продукта.

Смесь 3,2 г (0,012 мол) 3-метил-5-f2-(2,3-эпоксипропокси) -феноксиметил)изоксазола и 5 мл (3,5 г

0,06 мол) изопропиламина в 15 мл метанола постепенно нагревают на водяной бане до кипения и кипятят

0,5 ч. Смесь упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из петролейного эфира (т.кип. 70-100 С), отфильтровывают выпавший осадок и растворяют в абсолютном спирте.

К полученному раствору добавляют абсолютный эфир, насыщенный хлористым водородом, до кислой реакции, отфильтровывают выпавший осадок и промывают абсолютным эфиром.

Получают 3,5 г (82%) гидрохлорида 3-метил-5-(2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси) феноксиметил)изоксазола, т.пл. 116-117 С (ацетон) .

Найдено, %: N 7,91.

С„, Н„CFN O, .

Вычислено, Фг N 7,.85.

ИК-спектр (вазелиновое масло):

"ОН 3330 см ".

УФ-спектр (этанол):" may 276 нм, 0g Е (3,35) .

Спектр-ПИР (CDC Р y) + м.д. р

1, 43 (д., 6Н., СН ), 2, 28 (с., ЗН, СН 3), 3, 00-3, 60 (м., ЗН, СН+СН ), 3, 90-4, 28 (м., 2Н, CH ) 4 464,80 (м., IH, СН), 5,16 (с., 2Н, СН2), 6,27 (с., IH, СН из.), 6,92 (с., 4Н, CH ар.).

В аналогичных условиях получают целевые соединения 2б-7б. Данные приведены в табл.2.

Исследование р- и Ы-адреноблокирующей активности новых соединений ,проводили in vl.vo на мышах и наркотизированных крысах по влиянию на депрессорный и хронотропный эффекты изадрина и прессорный эффект мезатона. В качестве эталона использовали окспренолол.

При сравннтельном изучении В- и

4-адренолитической активности о исы979343 ваемых соединений и окспренолола установлено, что соединения f no р-адренолитическому эффекту сопоставимы с окспренололом, а три из них (лаб. шифр. ОФ 4535, ОФ 4560, ОФ

4452) превосходят его по названному эффекту, из них наиболее активно соединение ОФ-4452.

oL-адренолитическое действие большинства заявляемых соединений выше, чем у окспренолола.

Все соединения z менее токсичны, . чем окспренолол.

При внутривенном введении их

LD-50 составляет 32-78 мг/кг, а окспренолола 20 мг/кг.

4анные o pi- и о1-адренолитической активности и токсичности соединений обуй формулы Z представлены в табл.3.

Анализ экспериментальных данных

5 позволяет заключить, что соединения

1 проявляют более выраженную р- и

cL-адренолитическую активность и меньшую токсичность по сравнению с окспренололом.

10 В связи с этим гидрохлориды производных 3(5)-Феноксиметилизоксазола общей формулы I, обладающие одновременно р- и oL-адренолитическим действием, могут представлять интерес в

15 качестве потенциальных гипотензивных, антиаритмических и антиангинальных средств.

979343

I г»

I аю аи

CP

1» с

М ч ю о е 4 РЪ (: ю3 с с с с

th СЧ Р юЧ

I o

М 1 3 I .I 5 I IO

C Q IO I

O) Lll и Ф 1

° a с

Lh - Ф

° 1 tO е4 с с чр Ф -1

I I

1и

t» С Ъ 10 1 )

С0 1с ПЪ Ю

\с с с с

10 О\ Ф Ch

Ul M Cl Ф оц,"ь (ч Я

Н и а

4 Ф

Ч» ж ж

I C

%» %"

u u

Ф о о х

Ц о

Х о х

LA 1 3 ч с с

1 М

° Ф

C) с Р

Ю

4с1 с

СЧ

° «1 ж

v х а

I

ЮР с

О1

Х1

Ф1Ж

Ц I ф, Ф I

Ig \ — 1

РЪ с Ф

Ю

I с Ф

° Ф

С"Ъ с

Ol Ф

С) 3 с

ОЪ

° Ф LD ю с

1и

Ц о

ФР

1 о

Х х х в

Ф

Ц

Ф С

Ц ХИ1 д хо

Ct е1 С ) Р )

ЦР \O ct CO

1 t 1 1 о сч сч 0 10 3 CO сс CaJ

u m ж и

X о с4

Э сз

Ю

"И"

С >

ЭХ хи

Э ох

Ц о а

И й

v Е х о

ОХЭ1 я э0 1

Хс,х

ОХ1 х э, Н и ф

Ф ж ж

С %»

u o, о Д ж с и

1 ю Э

Ф х х

Э х

Ф Ц

Э о о

979343 л» Ч«

° » я)»«Ъ с фс ъ

Ч«»Ч» Ъ л а ГЪ ъ фс с

»Ч»«Ъ ь

СЧ

»"Ъ

»«Ъ ь

»»)

С«Ъ .С«Ъ

C) л

С«Ъ

»«Ъ

СО

° "»

Ч> ао ь

4

CO

«-»

»Ч

0Ъ а«4

С«4

an

»»Ъ

CO

М

Ю с3

Я ж

Ф

v о х о

R с»

»4

ы

Ф

R м и

«»Ъ ж

»М и о е

I о

4«

1л о«

1

CO

4«! 4Р I

I 1

1о

Ж I а1

Ж I

1

l V

I ь

СЧ

О\

С »3

М аА

Ю

»Ч

«

С Ъ

»»Ъ о

4»»

»»Ъ an

Э «

° » 4Ч

«» ° » лл

»«Ъ

Оа

СЧ

»4Ъ ж и ж и

С » ж и ж

1

1

1 ) о х о

3 ф

»«Ъ 4

11

kf X оа

4!4 О оа о о

СЧ

Ж о

aO I Жо-М Ъ 1

Ф I .4

1 1

К1

I I . Е

© 4 »

1 1

Щ «

& I и 1

Э I

I 5f

Ij

1 1 И

1 I

1 Э 1 1 L

1 >« Ф М

l Xe »OS

1е Еа4;ЭИ

Р,о,g 4о

Э ml 4" .Э

1ОМ ХО цм.„!ой овод< юох

1М МЦОХ О Ж aO 1О

»»Ъ Ь»»Ъ (Ч а 4с

»Ч ° 4«

»О сО О»»Ъ C i (Ч < f

СЧ «Ф (Ч»«Ъ

979343!

M с

Ъ(М о

-Ф 4

lA РЪ ъ

СЯ Р \ м

М

6 е, ° %

Ф (C) Ifl с

«(< с( (ч

1 ° г(I.I

zx оо о с Ъ

Р Ъ

РЪ

C)

Ю (ГЪ (Ъ

l

r te

lA

EA е

1 ! v

t ! (6)

° «4

М (Ч

М\ к а о

1 о (ч н

0

Щ (О

° ю ( м

Ъ (Э 1

Ц (Cg I

М I х (Ч

РЪ

Ч>

ОЪ

РЪ а

СЧ (fi

Ц о

dP

\ aj

Ю (л

РЪ ° Р оо

N M - -

ЮЬ

I ( к о

ni o х

1 Э (((1 о х ° х кха о оэ(х и х.1

I

1

1

ГЧ к (.

1 о

34 с о х

Э к и

1

I (Ю I

l с ( о l х

I (!

1- — —— —.-- (1 I

1 Э I I и (» (((X

Z(мхи (ЭФФКЭО

I t à а. к к

Π— — — "—

I о Ф Ч

R и н

CQ

Ф х г ти с4 х

v х

lA

10 О

Ф о

IV

С 4 и ф3

L г и

1

1

1

1

3 о4 Р3

»» » х

Ц 333

1 о о х

С»»3 х х

m o

3 3 ие

C Ф

Ф Ф

ЦМ х

Ж I

Х 3

»»3 I х I

О 3

Ц t

Ф I

Ц

O 1

o х

3 I

Н I

Х I

Ф

»»! I

I

1

1

I

1

l

1

I

%

Э 4

L Я

С) л

С7

»О

М

С7

Ю

Ct

Ct (Ч

С7

О

»»l

»»Ъ

С7

М

С) 1

1

1

1

1

I

- I

3

3

1 !

1

I

1

I

I

l.

» е Ъ ГЕА РЪ

° о о5

ы о

О»»l йо х 0) и х

Ц

g x

l e

»3 I

Х» 3

Х»»l

o х х

3» Ц х о о д ох но а

О4

2 о х х х

»»3 а цо

Ц

Ф Х

L а

"Ц

4 х х

Ф 3

3 о

0» х

Й х

О I

1 1»33 а цо

I Ф 1 Э O

3О МО х 3 ое

1333 3

l3:o! le

loe! eo хэ! Цо

3 ЭЦЗO

I 1 1»33 Х

13 !ЯЭ

I=t Ц о

2 1 1 а

Х I 1 3

3 О

Ф 1 co»

I I М3»

l OO

Х3 1ЦХ!

»оо

Х I 1 I O»

О 3 3 О33 а I e

Х3 0 I=te

О) 1 3C l 5 kf

ХЗО

3» I ЭЭ

Ы1Хm! аl й3 1 а

Э!ХО!!О

W33: 3»33О

ОЭ 3,ХО

Х Ц 3 ОЭ

3 ПЦ

3й

I 3» е A х

3 аэх

Зьмй а оа е х

3»- аэ

Х Х 3» Х а ох оoхtt

I I

3 ох

Cф4 I

Э Х 1

0 х 1 "-.

4 133 1 ох х Х»33 ххх

I

1 1

pg

Э»»3 ф l

ЦФ 4&l

X X I»3 l о

3 Х охе хах

979343

Э

9 х

»»l » 3» О

3 х хх-" ,*:.633

XФ Х Ц ! å÷ e o

»»3 1 I ВО) I

1

1 !

1

1

I

I

1

I.

I

1

1

I

I

1

I

1

1

1 ф .

ОО4

Е I X

0»ч 0 Ц а1 хо е оээ хвю э их» а и oooo .д Д 3 1

15

1 !

t

f1

Ц

О I

1

I Х

Е I !

Ф 1

Х I х

I

I

I о о х х е ах

tao

c o t хоо оее д ае

II

1 !

1!

М

C х о (ч ф

Ф

1

1 !

I ь н ь л

1

I

I

1

D ь

РЪ

М ь

СО

РЪ

D ь

Ifl л

Ъ ь

& 1

Ц 1 ое!

1 C ! х

1

I

I !

D л

М

D л

tA ь

М ь

113

o g

ОО4

1 Х

«чоц хо э бх Хб ф

Чох

Х4Хtk а цх оа ех а Ф щ х н х

0 О Х

О ахц

a&r Э ц а8

I

l

I

1

1

I

I

1

I

I !

1 .I

Ы I

Х I х t

<6 1

Щ 1 о

Ц 1

Э 1

Ц 1 р о!2 х1а

1 Х

Е» I Э х 1 2

Ф I Х

Р 1 х

Ю 1 C о 1-ю ! о ! а

I Х

1 е

1 Х

I Е< ! о

1 Х ! а (б а в е

C х

>з х аех

1 ОЕ охх

А х

1 Ц

C C Ф ххо ооо

Э З

N Ф х с х

0 Х х с ххах

1 Ф ! о

1 Х

l O

t Ф

I Р хе нх ! хх цН

I p U

I б

1 (I

I Ф

Фо

go оОХ4

Х4ХЫ о х(б g Ф 4

tnexz о." х

МЦЦ

I 1

I OI маох

XI<04

îîeцх

4х Qcx

ОО о4х аохи.

4 Х ох

KCXXC ц цд Вх

I Х ах

I Oa

c o t мои оеар

Ц 0,Ф Х

lÎ4ЦХ 4Х

1 э а м ацо цф

4 4Е4

Ицх х

8 е4 04

1 Хб Ф

979343

Мв ме5

В ltl Og,О 1:1! О 4

1 00

1 л ь

% ь

1 ъ Qo

I ь е

Ю Г

LA Ch

ct Ch

1 со

ЕЪ

О !

I Ц

Ох о ! хек

„"д о х у

1Ооц

° аа а

clogged хехех нхо о

Ф1х а

,i! О O q ,,Ъ 1<ЧО,1, 1В

17! I I

Я I

I I

1! 1 ! 4 m

Ц х

1 I

1

1 1

I . !

I

I

9 I

Х I х

9 о

Х о

Ф х н хо!

КК I

ОЕ! хц! а

Ц

3ЦЦ

1 1

1 OI» 1 маох

1 нка —

ООЕЦХхI кх ц(б

ОО m4m1

Iаîxй ох 4 ох

И юхха

a4mx

Ю

Ю (с! с

Ю

D (") с

Ю ! с

D с

Е 1

I х н

V I

I ах

Iom вон хоо оеее каех4х1

О1=ЦХХ"сI

I ФA&m I оцо ц

49 К

Ctra0m

Р ц х х

9 1

Ц I

1

1 а!

tA ь с

D ь

° с

Ю а

Ц!

1-1

Ю с ь

02

ФФ

"х

-с д х х а!

+ 0) >, х аех ное охх

m x к ц

Е C 9 их о

vov

I OX .эяо

1 Х I

1 Сс! н-о

Ф 1 х

Я !с! 3

Ill I Ilj

1х х х.

vo: х

D 9

t6 х ах

n$ х m

1 х о

mom

Х4ХХ а ц х омах ае е х н х а о х оохц

О649

e r. 9 0 зао

<Ч (h

Ю W

Ф Ю

Еь

Г 1 к

Ц о а

I Е

I Я о

I Ц

1 9 ! о о

1 Х

I 2

I Н

I X

I 9

I Ф

I Ю ! о

I

1

1 ! 3

1 Я 1 а 1

М 1

I 1

Ф 1

1Х!

1Х!

I п5 I

I д1

I Х I

1

I Н 1

10!

1 Х 1 ! 0 I

1 Е

1 Х

1 1

1

О ю

О ххе жахх цохо

ra о н н

xvve

O9er к ае Ф

fo c c(3

1 9 е о к о о

V0b;4

4 Х Х ох

ФЕ94 иех х

1 Ю

1 «»

1 о о !

979343

1 I Ц

I Х m

1 кй

ov к а

o m I ееК ак Ф

М И

vie

Охк к о

1 0) аиох оси ка )к оий

»Ф 0) Х Ф хоу

5 o v н-! х

Е гч О

Zen х ! оз

Ф о

g у" а Ф I о е

1

1

1

1

I

1

979343

20

Формула изобретения

Составитель 3. Латыпов а

Редактор A.Äîëèíè÷ Техред С.Мигунова Корректор М.Коста Заказ 9268/1 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. ужгород, ул. Проектная, 4

1. Гидрохлориды производных 3 (5)-феноксиметилизоксаэола общей формулы

З

ОСН СН .. С.Е. -, --

2 2 где, если метильная группа находится в положении 3 изоксазольного цикла, то R"-изопропил и R -атом водорода, хлора или брома или R"-бутил-2 и М-атом хлора; если метильная группа находится в положении 5 изоксазольного цикла то R èýînðî2

t пил и R -атом водорода, хлора или брома, обладающие р- и а -адренолитической активностью.

2. Гидрохлорид 3-метил-4-хлор-5-f2-(3-иэопропиламино-2-оксипропокси феноксиметил)изоксазола, обладающий в- и Ы-адренолитической активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. Патент Бельгии М 669402, кл. С 07 d, опублик. 1966.