Способ получения производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советским

Социалистическим

Республик (((«980622 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.05.80 (23) 2 923401/2 3-04 (23) Приоритет - (32) 11.05.79 (533 М. Кл.

С 07 8 471/04э

Государственный комитет (31) СХ 1934 {33) ВНР

Ф

Опубликовано 07,12.82, Бюллетень лй 45

СССР оо делай иэобретеиий и открытий (53) УДК 547.859, 1 07 (088 8) Дата опубликования описания 07. 12.82 (.

Иностранцы

Иштван Хермец, Тибор Брайнинг, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват н Йожеф Кекешн (ВНР) /

Иностранное предприятие

Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек-кьяра РТ(ВНР} (72) Авторы изобретения (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(1,2-а)

ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ГИЙРАТОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2 рй

З.,Д

I 3

Изобретение относится к способам по лучения производных пиридо(1,2-а)пири« .мидина, которые обладают ценными фар-, макологическими свойствами и могут найти применение в медицине. 5

Известен способ получения производ ных пирндо(1,2-а)пиримиднна общей формулы о где R, R" "н R > - водород или алкил;

R5 - водород, алкил, арвл, алканоил, карбоксигруппа и ее производ ные, карбоксиалкил;

R "- водород, замешенные . или незамешенные алкил, арил, аралкил, гетероцикл;

R >- водород, алкил, бензоил, замешенный гетероарил или Hv Р -, ф гетероцикл, или их солей, или их оптических изомеров, заключающийся в том, что 9-гала пирндо(1,2-а)пиримидин обшей формулы . где R, R, R и R> имеют указанные

;значения;

Х - бром или хлор, подвергают вза имодействию с гидразннам обшей форму- лы Н NR R, где R и R имеют ука2 занные значения, нли его солью в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина.

Выход, например,б-метил-9- (метилгидраэоно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро622 4 подвергают взаимодействию с гидразином обшей формулы

i5

30 (Ц

33 где Р, R, R и R имеют указанные значения;

Х вЂ” хлор иди бром иди его оптический изомер

3 980

-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин-3-карбоновой кислоты составпяет 25% f 14.

Недостатками известного способа явдяются низкий выход цедевых продуктов и нестабидьность исходных 9-моногадопройэводных пиримидина., 11едь изобретения — повышение выхо, да целевых продуктов и упрощение про4тесса, поэводяюшее исподьзовать более стойкие исходные продукты.

Поставпенная цель достигается способом попучения производных пиридо(1,2-а) пиримидина общей формулы

I -. где R, R "и R — водород иди С1-С =ад@ кид °

3R — водород, гадоген, С -С4-адкид, фенил, карбокси, циано, С -С -адкоксикарбонид, карбамоид, М -ме тип карбамоид, . карбогидразид, Х -изопропидиденкарбогидразид иди (СН )„„- СООВ, где  — водород или С -С+- адкил;а m =1, 2 иди 3;

R<- водород, С -С4Мдкил, незамешенный фенил иди фенид, замешенный одним иди двумя гадогенами,.С, -С, - адкокси, фенидом, фенокси, циано, нитро, окси, трифторме типом, судьфоновой, аминосудьфоновой, карбокси, ацетилом; незамешенный нафтид иди карбоксинафтяд, пиридид, бензоид, 3,4-метидендиоксифенид, пипер нид иди 2-азепинид;

R — водород иди С -С вдкид иди R

5 И

1,4 и R совместно образуют тетраметиден иди пентаметиден, или их оптических из меров, иди их гилратов, иди их сопей;

Способ заключается в том, что 9,9-д галопиридо(1,2-а)пиримидин обшей формуды

S5 н2я м к4Р (rli ) где R и R имеют укаэанные значения, иди его солью, в присутствии третичного амина в инертном органическом растворитеде.

При этом процесс проводят при соотношении 1-3 моль гидразина (й() иди его соли на 1 моль соединения (Il ) °

В качестве растворителя используют спирт, хдорированный углеводород, нитрид органической кислоты или диметидсульфоксид.

В качестве третичного амина исподьэуют пиридин.

Пример 1. 0,73 г (0,002 мопь) 9, 9-ди бром-6-ме тид-4-оксо-6,7,8, 9-те т-. рагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3карбоновой киспоты растворяют в 2 мд диметилсульфоксида. K раствору добавляют 0,2 мд (0,002 моль) фенилгидразина и 0,5 мд (0,004 мопь) Й, М -диметиланидина, Реакционную смесь оставпяют стоять три дня. Выпавшие кристаллы отфидьтровывают и промывают метанолом.

Продукт очищают путем кислотно-шедочного переосаждения. Получают 0,4 г (64%)

9- (фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты. Т. пд 254255 С.

Вычислено, %: С 61 53; Н 5 16;

Й 17,94.

С1 6Н М6И405

Найдено, %: С 61,42; Н 5,07;

N 17,85.

Пример 2. Поступают, как описано в примере 1, с отличием, что вместо N,М-диметиланидина в качестве акцептора кислоты используют триэтиламин.

Полученная 9-(фенидгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-,-а)пиримидин-3-карбоновая кислота не дает депрессии температуры пдавпения смешанной пробы с продуктом примера 1.

П ю и м е р 3.4,0 г (0,001 моль) 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетра1 ° т идро-4Н-пиридо (1,2 a ) пиримидин-4:ойа растворяют в 10 мл диметидсудьфоксида.

К раствору добавляют 2,8 мд (0,03 модь) фенидгидразина. Реакционную смесь оставляют стоять на три дня, затем",.добавпяют

20 мп воды. Декантируют растворитедь над выделившимся продуктом и продукт перекристалдизовывают из метанола. Подучают 1,3 r (34,7%) 3-бром-9-(фенилс

22. 6 павшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим копичеством воды и высушивают. После перекриствллизации иэ 50 об.%-ного водного этанопа получа» ют 4,0 г (56,64%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой киспоты. Т. пл. 202-203 С.

Вычислено, %: С 50,84; Н 5, 1 2;

И 23,72.

С10 Н 12 403

Найдено, %: С 50,56; Н 5,03;

Й 23,59., Пример 7, K 140 мп метанола добавляют 18,3 г (0,05 моль) 9,9-дибром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пи ридо (1,2-а ) пири мидии-З-карбо-. новой кислоты и 10,5 мл (0,2 моль) мв- тилгидрвзина. Реакционную смесь перемешивают и оставляют стоять на два дня.

Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мп воды и доводят до рН 3 посредством 10 вес.%-ного . раствора хлористоводородной кислотьГ." Вь павшие кристаллы отфильтровывают, вы, сушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 5,6 г (44,8%) 6-метил-9- (ме тилгидрвзоно ) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 219220оС

Вычислено, %: С 52,79; Н 5,64;

М 22,39

С Н14й, 05

Найдено, %: С 52,61; Н 5,58; 22,23., Пример ы 8-24. 1,83 г (0,05 моль) 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты раст- воряют в 5 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 0,005 моль приведенного в табл. 1, производного гидразина моногидрохлорида и 1,3 мл (0,01 моль)

-,диметилвнилина. Реакционную смесь

Й й» оставляют стоять на 3 дня и выделившиеся кристаллы перекриствллизовывают из растворителя, указанного в табл. 1.

5 9806 гидраэ оно)-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она. Т.пл.

190-192 С.

Вычислено, %: С 51,89; Н 4,35; и 16, 14.; В 23,0 1.

С gH<

Найдено, %: С 51,77; Н 4,43;

Й 16,32; B 23,31, Пример 4. 2,0 r (0,005 моль) . этилового эфира 9,9-дибром-б-метил- 0

-4-оксо-6,7,8, 9-те траги дро-4 Н-пи ридо (1, 2-в)пиримидин-3-карбоновой кислоты и

0,9 г (0,005 моль) гидразида пиперониловой кислоты растворяют в 80. мл пи ридина. Раствор оставляют стоять два 15 дня, затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 30 мл воды.

После кратковременного стояния кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 0,5 г щ (24,2%) этилового эфира 6 -метил-9-(3, 4-метилендиоксобензоилгидраэоно)-4-ок. со-6,7,8, 9-те трагидр о-4Н-пири до (1, 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

183-185 С. 25

Вычислено, %: С 58,25; H 4,89;

N 13,59

С оН о Й40

Найдено, %: С 57,95; Н 4,81;

ЗО

Пример 5. Поступают, как описано в примере 4, с тем отличием, что вместо гидразида пиперониловой кислоты применяют гидраэид бенэойной кислоты.

Получают этиловый эфир 9-(бенэоилгид35 разоно ) -6-метил-4-оксо-6,7, 8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин 3-карбоновой кислоты. Выход 24,7%. Т. пл.

209-210 С.

Вычислено, %: С 61,96; Н 5,47; 40

k 15,20

С, Н о,,0,, Найдено, %: С 61 81 Н 5,39;

М 15,09.

Пример 6. К 80мл метанола 4 добавляют 11,0 г (0,03 моль) 9,9-дибром-6-ме тил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвги про-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-кврбоновой кислоты, после чего к суспензии при перемешивании быстро приливают

20 мл 50 вес.%-ного раствора гидразингидрвта. Получают раствор, причем продолжается раэогревание реакционной смеси. Раствор 2-3 ч перемешивают при комнатной температуре и выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Соль гидразония растворяют в 40 мл воды и кислоту высобождают эквивалентным количеством твердого бисульфвта калия. ВыПримеры 2539. 183 r (0,005 моль) 9,9-дибром-б-мелеш-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. К раствору добавляют 0,015 моль производного гидразина иэ числа перечисленных в табл. 2. Реакционную смесь оставляют стоять нв три дня при комнатной температуре, после чего выпавшие кристаллы

7 98062 отфильтровывают и перекристаллизовывают из растворителя, приведенного в табл. 2.

Пример 40. Поступают, как описано в примере 25, с тем отличием, что взамен 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты применяют

9,9-дибром-6-+ етил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-Зкарбонитрил. Сырой" по степени чисто- р ты продукт кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-З-карбонитрилмоногидрат. Выход 41,7%. Т. пл. 222-223 С.

Вычислено, %: С 61,73; Н 5,50;

И 22,45.

С, Н, @ од Найдено, %: С 61,47; Н 5,42;

Й 22,67.

Пример 41. Поступают, как описано s примере 25, с тем отличием, что вместо 9,9-дибром -б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-те трагидро-4 Н-пиридо (1, 2-a ) пиримидин-З-карбоновой кислоты применяют 9,9-дибром-6-метил-4 оксо-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин 3-карбоксамид "Сырой" продукт перекристаллизовывают из нитрометана. Получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, .

9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид. Выход 40,5%, т. пл.

246-247 С.

Вычислено, %: С 61 73; Н 5,50;

22,49 я,Н у И О

Найдено, %: С 61,61; Н 5,48;

22,40

Пример 42. Поступают, как описано в примере 25,с той разницей, что вместо 9,9-дибром-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-карбоновой кислоты применя45 ют 9, 9-дибр ом-4-оксо-6,7,8,9-те трагидгидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновую кислоту. Получают 9-(фенилгидразино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновую

Ъ 50 кислоту. Выход 41,7%. Т.пл. 267-268 С.

Вычислено, %: С 60,39; Н 4,73;

И 18,78.

С ЬН 4И 03

Найдено, %: С 60,18; Н 4,71;

Pl 18 66

Пример 43. Поступают, как описано в примере 25, с тем отличием, что взамен 9,9-дибром-б-ме тип-4-оксо-6,7.

2 8

8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо (1,2-a ) пиримидин-3-карбоновой кислоты применяют

9,9-дибром-7-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1, 2-a ) пиримиди н-3карбоновую кислоту.

Получают 9-(фенилгидразоно)-7-ме- ил-4-оксо-6,7.В., 9-те траги дро-4 Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3-карбонову ю кислоту. Выход 40,1%. Т.пл. 260-261 С.

Вычислено, %; С 61 52; Н 5,16;

И 17,93.

CÄ Н, И,0, Найдено, %: С 61,69; Н 5,07;

И 18,11

Пример 44, Поступают, как описано в примере 3, с той разницей, что вместо 3,9,9-трибром-б-метил-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-она применяют 9,9-дибром-б-метил-6,7,8,9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-а ) пиримидин-4-он. Так получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримиди н-4-он. Выход 31,7%. Т. пл. 163-164 С.

Вычислено, %: С 68, 1 5; Н 6,01;

И 20,88

С: Ef6NOO

Найдено, %: С 67,33; Н 6,09;

N 20,77 !

Пример 45. Поступают, как описано в примере 3, с тем отличием, что взамен 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-она применяют 9,9-дибром-3,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-он. Выход 30,7%. Т.пл.

165-166ц С, Вычислено, %: С 68,06; Н 6,43;

1- 9з84

С.ц, Нщйй 0

Найдено, %: С 67,81; Н 6,59;

M 16,64

Пример 46. 1,8 г (0,005 моль)

9, 9-ди бром-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо (1,2-a ) пиримидин-3карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1,8 г (0,015 моль) Й -фенил-Й-ме тилгидразина. Реакционную смесь оставляют стоять на три дня, после чего добавляют 10 мл воды. Растворитель декантируют и продукт кристаллизуют из метанола. Получают 0,8 г (49%) 9-(N-фенил-И -метилгидразоно)-6-метил-4-.оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

196-198 С.

98062

9

Вычислено, %: С 62,57; Н 6,56;

17,17

11 18 4 5

Найдено, %: С 62,86; Н 5,36;

N 17,33 5

Г! р и м е р 47. Поступают как описано в примере 3, с той разницей, что вместо 3,9, дтрибром-б-метил-6,7,8,9-те траги дро-4 Н-пири до (1, 2-в ) пири миди н-4-она применяют 9,9-дибром-3-этил-2, 6-ди метил-6,7,8,9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин-4-он. Получают 3-э тип-9-(фенилгидраз оно )-2,6-диметил-6,7,8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-в ) пиримидин-4-он. Выход 40,1%. Т. пл. 135-15

137 С.

Вычислено, %: С 69,65; Н 7,14;

N 18,05

С1В Н22 Н40

Найдено, %: С 69,42; Н 7,09; зо

М 18,00

Пример 48. Поступают, как описано в примере 3, с тем отличием, что взамен 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидин- 25

-4-онв применяют 9,9-дибром-З-фенил-б-метил-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-он. Получают 3-фенил-9- (фен илги драз оно ) -6-ме тил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-ЗО

-4-он. Выход 45,5%. Т. пл. 146-148 С, Вычислено, %: С 73,23; Н 5,85;

М 16,27.

С,„Н,!!,0

Найдено, %: С 73,00; Н 5,81;

35 !

Пример 49. 1 0 r этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те траги др о-4 Н-пири до (1,2-в)пиримидин-3-кврбоновой кислоты обрабатывают 4,0 мл раствора хлористого водорода в этанапе. Получают 0,8 r (70,8%) гидрохлоридв этилового эфира

9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 7

8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1,2-в ) пиримидин-5-кврбоновой кислоты. Т.пл. 183184 С.

Вычислено, %: С 57,37; Н 5,61;

N 14 93; СВ 940

С18 Н 1й40,С-

Найдено, Ъ: С 57,00; Н 5,42;

N 14 8); Ст. 9 66.

Г! р и м е р 50.0,5 г (1,60 ммопь)

9-(фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пири миди н-3-кв рбон овей кислоты растворяют. в 2. 0 мч вцетона при нвгреввнии. К раствору пр«<бавтяют спиртовый раствор этилатв натрия, приготовленный иэ 0,04 г (1,60 мма«ть) натрия и 5 мл безводного этвнолв и раствор этот вводят по каплям. После этого смесь подвергают лиофильной сушке, Получают 0,5 г (98,5%) натриевой соли 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидин 3-карбоновой кислоты, Т. пл. 225-227 С.

Вычислено, %: С 57,48; Н 4,52; !

4 1 6 76; Мв 6,88.

С1б Н15« <4 05 « <в

Найдено, %: С 57,12; Н 4,41;

М 16,69; Na 7,00.

Г! р и м е р 51.0,73 г (0,002 моль)

9, 9-ди бром-6-ме тил-4-оксо-6,7,8, 9-т < l раги дро-4Н-пи ридо (1,2-в ) пири мидии-3карбоновой кислоты растворяют в 2 мл диметилсульфоксидв. К раствору прибавляют 0,2 г (0,002 моль) <ч -вминопиперидина и 0,5 мп (0,004 моль) N,М -диметиланилинв. Реакционной смеси после этого дают постоять в течение трех дней, после чего прибавляют 6 мл воды. Раствор экстрагируют тремя порциями бензола по 3 мл. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле и к раствору прибавляют 0,2 мл

70%-ной (по весу) хлорной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровыввют и промыввют метанолом. Получают 0,45 r (55,6%) перхлорвтв 6-метил-9-(1-пипериди нилвмино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин 3-кврбоо новой кислоты, Т. пл, 176-177 С.

Вычислено, %: С 44,51; Н 5,23;

13,84; С 8,78.

С15 Н О< «405 НС10

Найдено, %: С 44,62; Н 5,25;

13,7 9; С Р 8,60.

Пример 52. 1,9г (0,005 моль)

9, 9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-те трвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидинил-3-уксусной кислоты растворяют в 6 мл диметилсульфоксидв. К раствору прибавляют 1,5 мл (0,015 моль) фенилгидрвзина.

Реакционную смесь после этого выдерживают в течение трех дней, после чего прибавляют 20 мл воды. Освдившиеся кристаллы отфильтровывают и очищают путем щелочно-кислотного переосаждения, Получают 0,8 r (49,0%). 9-(фенилгидрвзоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,! «-тетрагидро-4Н-пири до(1, 2-a ) пири миди «и««<- < -у ксусной кислоты. Т. пл. 207- <» « ..

980622

Вычислено, %: С 62,57; Н 5,56;

17,17

С17 H18N403

Найдено, %: С 62,33; Н 5,52;

N 17,09. 5

Пример ы 53-56. 0,005 моль исходного соединения, из числа приведенных в табл. 3, растворяют в 5 мп диметилсульфоксида. К раствору прибавляют 1,5 мл (0,015 моль) фенилгидрвэи- 10 на. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение трех дней, после чего прибавляют 15 мл воды.

Смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа по 5 мл. Объединенные орга- 15 нические фазы сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают иэ растворителей, приведенных в табл. 3.

Пример 57. Поступают, как опи-2о сано в примерах 25-39, но заменяя гапразин, приведенным в . табл. 2, гидраэоном капролактамв, и проводя перекриствллизацию полученного продукта из воды, получают 9-(2-азепинилиденгидразом4-6- 25

-метил-4-оксо-6,7,8,9-те трвгидро-4Нпиридо(1,2-а) пиримидин 3-кврбоновую кислоту. Выход 45,1%. Т. пл. 166—

170 С.

Пример ы 58-70. Поступают, 30 квк описано в примерах 25З9, но заменяя производные гидразина, приведенные в табл. 2, на производные гидразина, приведенные в табл. 4. Получают продукты, приведенные в табл. 4.

Пример 71.Поступают,как опи-,. сано в примере 55, но используя амид-4-гидраэи нобензолсульфокислоты вместо производных гидразина, приведенных в этом примере, и перекристаллизацией сырого" продукта из этанола, получают моногидрат этилового эфира 9-(4-аминосульфофе нилгидразоно ) -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-й) пиримидин 3-карбоновой кислоты. Выход

65,5%.

Вычислено, %: С 49,42; Н 5,30;

М 1601; S 733

С18 Н М О ЬН zo

Найдено, %: С 49,12; Н 5,19;

В 16,12; В 7,30

12, Пример 72. Поступают, как опи. сана в примере 25, но заменяя 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в) пиримидин-3-карбоновую кислоту на .9,9-дибром-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н пиридо (1,2-а) пиримидин -З-карбоксамидом, и перекриствллиэовывая продукт из нитрометана, получают 9-(фенилгидраэоно)-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пири до (1, 2-а ) пиримидин-3-кар— боксвмид. Т. пл. 234-235 С. Выход 85%.

Вычислено, %: С 62,76; Н 5,89;

8 21,52

С рН1уй О

Найдено, %: С 62,85; Н 5,81;

М.21,43.

Пример 73 Поступают как описано в примере 25, но заменяя 9,9-дибром-6-метил»4-оксо-6,7,8,9-те траги дро-4Н

-пиридо (1;2-а ) пирими ди н-3-карбон ову ю кислоту на 9,9-дибром-6,8-диметил-4-оксо-6,7,8,9-.тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a ) пиримидин-3-кврбоновую кислоту с перекристаллизацией сырого продукта из вцетонитрила, получают 9-(фенилгидраэоно). -8, 9-диме тил-3-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2 в) пиримидин-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 183-184 С.

Вычислено, %: С 62,57; Н 5,56;

М 17,17

CA Н1вм40

Найдено, %: С 62,42; Н 5,58;

N 17,08.

П р и м е pr 74. Поступают, как описано .в примере 25, но заменяя фенилгидрвзий нв 4-бром-3-метиланилин с перекриствллизацией сырого продукта из нитрометана. Получают 9-(4-бром-3-метилфенилгидраэоно)-6-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири до (1,2-а ) пиримидин-3карбоновую кислоту. Т. пл. 250-251 С.

Выход 60%.. Вычислено, %: С 50,33; Н 4,23;

М 13 93â ;B r 1 9е72

С11 H<>bt 03B r

Найдено, %: С 50,42; Н 4,15;

N 14,09; Br 20,04

980622 сО t

»o„ сО сО т.Ч 1-} сЧ»

Я Ч

Ч

1-» 1-} сО»О

1-» с

СО СО

%» т-»

0 о

z сО Q) сО СО б)Л сО с)

Щ г.»

1 Ф о б р

М сО сЯ 1-{

» О ж® с! Ч с:} с9

»о

»О

C)

О)

»О

l0 о

2 о

О о

Ф г »

»ZI

О х

L сс} с:}

z и

О о

Ф

z О

I о

Я

1 с}

СО ся

1 о сО

gu

F» и о х О

М

Ш о

»}}

1 K

f)g

Д к

Л : в о о g с! O о в х ц к 3

3

"лом о ва,»6

О. » и е

I с) э .И! сО -е и а; а у фж а а (Ж с» Г»

1.Д -О с,СОО) Б

Я -о}о

„-со а а о "ма

0} x t а м.

1 !и о

0) ж1 а3

I I

h -5iq

111-»м сОВ- о

-o о -ма

0) mto,è

I 1

y g l сО 3 а о "ма

Е ж -аы

980822 с0 t

-i» о сО сО т-1 1-!

О со (со

Ч 3 -1 т-1

О с0

t» СО

Ч Р

° «1 т! сО Ж с5 со с0 сО з1 т с0 сЧ с i nl

Ч 3 о - !

» l п л ов

t cO со со со а (О I0 с! с!О

Ф ч

I0 (О

Ю !О о Ф с0 оо

tQ co

w CD

Ч Я оо !

О (О з-! n с! (0 оо

И (О (Q г.

-»o сО сО

I0 Щ о

Ф

Ф о

Р

М

О о Ц

ЦУ и о!

- 9 э 4

Я

I о со

Я о сч

Ихх

Л. a! о ц д) Й 4 ф Ж 0j

О с00т о ! !4 ! "ов CO O Р, о "ма

Ж ж!- Р.й. с! ot- ас!

CD Р I I !

ЗОРИ

I й

443.

И х

Щ! о! Я

ЯC0 !! Р -4 Ж е 8t- ас!

6 Й Ж! асо им

ВР ! et

Рж

k/9

U о

z х

)4 а „o о

g ж с с0 ! о со о ,г

I ц!

CD а ф х

1 а м м

Q и g Ж

63 3 а

CD <б

-о со et

I !

I l I о -иЯ

-оа сО сС Р, !

-о "м ц.

CD at Р.Ы! о с, & ц и ! X A

Ж Я

080622

t сЧ

0) 1 сО (0 л(лб

t с0 с ) ol сО с0 л1 1-( (О с0

О) (Э (О (О л4 л!

13 дл сб Щ

lO lO л (О!

„ о

О v с, ь о о

I» о

Ф

Ft o о ф х ц о ф о

С4

Ц

Ф и б1 о

С: о а

2 о ж

У

lO ф В б а о (ь ж о м

o< а. g 9 3 лб с"7 с0 с0

lO fQ

С4 о

Ct

М

I ф о.

$6» в () о 4

Ф о

g ф о

Ю

2 а б (0

М м

1 а

С и ж м

° е ю

980622

Е а ж о

CO t î (О CC( т-(т1

t Ю

° 1, Р)

t t (-1

Д

Ф

Х

Б и а

С:

<р t1д Ф fO

Ю СО

ñ9 с 3

Ч ()

1. tO а )-„ си о) (о CO сМ (Ч 1 Л

К Я

tQ (0 о

Ф z

CO х г »

О

Ф

2. и с1

&

Ж

l0

"в М

7 Ф

Р3

<о à (:) о

М о

Ql о

CO

1

Щ» а,(0 й)

P o

И ж о

Ж I ф 3

Д: . Cg

1 1

CD . о

Ь

Й Ъ

Б

1

Ж (9 в о о а

Ж 1» (:) o о в

И Ц о о!

Ц.

Щ,. М Ж

)оф м р Я а, (6 ( ьф) i ж е 0) о со ж )- K 2

g z () Ц. g, ((IR Qg ж Лг-з

И 1 -д <р

1 Ж

Д и (( жД п o

1 ф

-оС сО(а,+ а

-x(a о

t амli.&

1 о (:)

X

CD

Щ

1"

7

Ч

И. и

I (О

2

Ь»

CD !

М Ж М

Й g Ю ()(21

t о сО сЧ !

Ч t

Ф t

t t л л о л о л!

Щ. о ! 10

Л сГ

tQ (Q л! л (О CO о Ф

O о Ф

IO

Ж

Ж

П .ф (О.

1»tQ

СЧ о3! сО сО:

1 1 о

l0!

Й Ц и ж".

I м а а э

Е 2 (О о :

Е

2 а, е ! д (О О) (О

+ о

N t! и м

-i р! о

1 а о х

980622

И, g o

М » а е

Q,с L Ct

4 Ма ОСР a-pC y жа. оо

e ь " А е !

;ох!-! a ! И (И

J) J » 3! Ч ь-

og < о 4 !Д а я Я сО».„

„ ot-ая

4 аале

980622

24

Г((Э

t Ю„ (О (О

В

С0 Я

t0 %

cf » ( и ов

И Ф

t t

Щ tO и

Ч о

Ф оа

Ñ ) С )

t t

lO (О

$ m к

C.

Ф

° Е

Х о

О х" г

U о

z ж г

С4 ж с0 о

Ы.ц

t» а 0 о ха

«С ж

С!

Э

М а

О) ! о

СО

CD ((3 о

С ч о

° о

«с

Я о ф3! а кф х й4(о !»! о хх и х

0 С».Э О о х ф»

Б Ф

«С Н

О Ф

ttI о р о х ф Э а

С4

С9 М

Ц и

5 о а

Е о х

Ф

1ф х с, о х

5 ф

A ъ й(3 и о

Ф

Ф ч

Ф

«-(I Ч

И, Л (Ц

g Л

С(- 3. (I

СО

СO

l (" (D (Ч С9

I о! g и

A lQ а х

-о+ о а <с о о. (- э > и Ч р СО м ( о -аща ч .!. м. «(ж О + х

r,u" I Л «С ((! ч (g

С» а о

Э а

CD о а

СО М сО а с

Й х (1 х3

0 20 о аа,5!

Ма! ф (» !» ol lO

Э Э ; ха II й( ((f o —,» х ) N ао ай

980622

N (P а-! Ф с9

Ж <О 1 1-4

% о (O

CD -! офч с) CD

Ol т-! сГ

Л (Ч о! я Й Ч"

Щ ф Щ

Щ 0)

tQ tQ

CD Î д Ж ц) t0

tO (О

Ф (О

t (O

03 с9

tQ (О

Р

Ж

О

O о

Ф

CO

3: о

О

СЧ г

LA о

М)

z .Ю

О о х

O е

& ъ а о

Я .8.

Ь5

Х

И

ОО

3 о

%4 а а

& ! й3 и х 4р,!, о о

& o о <» х И о э

) о о

5. fQ

° 0 3 !

E &

М Q о g.

& Ф о а>

<ц <ц 63 а<"

Фф х

Л

t о

1 A Ь5Я

И. !о а -а

3CD ха

4 й

М х о а < а

-!-м,! хо

& Ь О cela

Я о а х

Ф g ! о .3.

1

f C,4, «у (! Ц (О .. !--, .„.

29

С )

cU е!

Т-!

СЧ

Я по

CD W

С«) С 1 С !

СЧ

IQ

03

СЧ

1- о (Q I» (О (О

IQ СГ

o -! (О (О

1» (Q (Ч С 4 (Q lQ, (О (0

3 (О о

О)

10 о

°

z х

С3 о

С4 х и сч о

C

& а

Я -в. а о

I (4 С 3 оо

l—

Л «I

CDi CD

CV СЧ

Я оо

Я С !

jo ! й( о

И р

Ш

1 1

Ф СЧ F- о .Л &„„ .(О! Д о1 а (0 tf. м

l(.>

oI" аA

° ю (0 3" и I

CD G. а

Ф Й о Ф

И". о о о о ж

Ф

«1 ф«

» о ж

5 р

7I

1 (О О

I о! о (О

m а U

Й (i (Ж :

Й в

I м И и ода а - «,(«(<0 Ж ж

Р Ф

Ф О «

& «»

CD а

980622

CD 1.

„o(0 1х

Ф & & 1-< IÎ

-е Фe, о, 1:! &- о о

l l 1 «(й

СЦ М М ж а!

I ."СЧ и

CD ЦСО 3 I«i

CD р1- а !

4

Ц

1 а !.

l. . & (0 (Ii о ,0

I(i

Я r

1 о CD а

Io СО

g e

«g l» ж (О в а < о Ч

gg & о Ф !

& (О

" - 8.

& a

О о

«» Ц н и 1 ф х Й ф

f аале

СМ а

И2 о

М

< o

I а

)A ь. ао

36м

I CD I

& а!И

Ф Ф

С 1 СО

Т С«!

О1 СГ л( Т

ГЯ л с0 л(Р) Я

Ч 3 л1 л« о !" . о с!

С0

1-о

С 4

СО Ч (»!» 1 с1 3

CD Я

С !

Я CQ

СО CD

CD a) Ф Ч î

«-1

Ч

С« \ !"

o »

СО (Q

С0 С0 4 СО

С С0

Я С0

С0 С0

С0

С0

С 3 (0 о

С0 о Ct Z

Ю

С4 х

С 4

С 4

0 о

Ф

Z о

d о

Ф

C)

С4 х о о

Z о х

Е» а о

Ш -ц.

f «

1 1 д о х э а ж м ы

Ж ф а аm о е щ

Ф И и х х х

2 о хЩ

3g х «х

I Л

О

О о

l д

««к

0. > о

»о

Q л л

Ол

С«»1 С«)

С ! -1 о

«О

Kl х

Э х о

«

1 ф х х ж о

Й а, О О!

1и ф Ж о

Э (-! х х о

Ц

Ж л

I и ф f»

Д а

1 х с1 Г

1 х а а в

Е Л о h h о

A М И аО> !а, С- ха ф м g ос!

I. I a L & о

1 сО хх х ж

11 ж ха

1 оС03 х m сц х ! и а

1 1 а и и ху „о

8 !» © - а х е 1, ох

o о l CD . o, I

0) а. o n, а. 6

1 .. о х

o@ ц о и с„а а g4- j: ы

hg

И Р аоо а ц д

ЕФй

Ф Я

С9 а, ж о

4 И х о

Б

1. С0 о о

1 х х !»

1хк е 3 хааа

l x асц о а, & w а

Q) <б !

" о х

-а,С! а со ж х E"

-иапо

1 1

S80622

34 î е4 с0

f0 t0

° -1

Д» CD !-. t"

nl nl -! М.Ч 4 Ч

t 1-!

О !О гЧ т-!

С0 Ж

t t Ф Ф т-4 4

>о 2 ф

31 t CO (О (О (О (О ео (О t

I0 10

Я (О

w О) !

О Ф!

О Ю (g 3 е) CQ т! сР о о (О о о (О

O CO

Р! 1-! ,:I0 t0 Ю CQ -! о

° «! (О

l (О о C0

Ю о

Ф

O" сГ х

Ф о

Ф х

CD

Ю и

aî у о

> o !

1 е ам х м

Ф аале

o щ им

Е» о

0.5s (m

»о Д

, ф

ЛМ о!

И о

Р

Х

I: р 1 щ

° -1 ао

CO t

o3 cU о ! ,«! Т- р СЧ î

lî й( о о » o +

fG е0

Ф

Л

Q g сч > ф. м

4 о ф Ф о о

E o

6 х 3

Д ! м а а в

Е"

Щ (О о ж

Е

&

И ъ й! о а.

% .0 р

2 о

Я ай о g жао! а с о

3. - о!

- 1 а

0) .

М! ( (!

„ot- Бь ф oCOC>g о Ц

С0 !

g tf

@q Е

g g g

I аCO © !

» I СО ) ot! М О

CD (» I

Ф

03 о аале о ам и Йф ! CD <6

<7a ! оtа! о, kì

Щ Ц

g k 8

J(g.) )

Я о П!Я

980622 зги ф с с 4 сО с0 сГ Ч (О t

Ч С4 3 с! (О t 3 сЧ 3 с! о

CO

1-!

CO о (Q (Щ о

CO т-!! (0

t о»

Я (0 о у сР

eJ и

СЧ о

1 о («

Ф

»с

I о с,! Я î с о

C( о с

М о

А

Е»

И (:1 а а

ig

2 ж ь. (D ж о

И

g <

Е» g а

Ж

Ф

Фф о и о и о й( о ж! аа

Е Л о

0> g„

О

Q- а ц

o (c

Ф о й. Д(»

1 ь а о 2 с(оа— м м о

f c м

v ж

x (S) а х ! г.- ! о(0 !

И ф ж о Д о

l М с!

4 о! с 3

Ж . <ц о а ({) т-» (- Я

ЛЛ.

1-(1-»

М Q

2 2 о о („

g до (Q эщо а, о с(И о с Ц (D .;. ",.

4ж (9

М Q р (Ж

Ч а

Ц .(E» о х2

Ц Я

Ж Ф

g сi! т о в а о щ! с(Ы

Q) т-(t (О, щ с 3 з-(1-! .

1!1 35

Д ф (с 8 (!

<ч _#_ P

I о! (О

l! о

Ж о а о с(I Е

Ц а

И

l х, Ж

I а ® о а(- „о ц(_#_ о

r. 1о а (б (ц с! а

М а) (!" оЯа (D + < о

37 .. 980622 38 и з о б р е т е н и я пиримидина или его оптического изомера, с гидраэином обшей формулы ill н ймя д

2 где R4 и R имеют укаэанные значения, или его солью в присутствии третичного амина в инертном органическом раствори. теле, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого про1р дукта и упрошения процесса, в качестве в ,. 9-галопиридо(1,2-а) пиримидина испольВ зуют 9,9-дигвлопиридо(1,2-а)пиримйдин обшей формулы Ц

0 Х

Формула

И ;В

r„

t N

Составитель А. Орлов

Редактор Н. Рогупич Техред M.Koøòóðà Корректор Н. Король Заказ 9395/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по цепам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения производных пиридо(1,2-а)пиримидинв обшей формулы X где R, R и R - водород или С„-Ñ4-вл кил;

R - водород, галоген, С„-С4-влкил, i

3 фенил, карбокси, циано, С2-С влкоксикарбонил, карбамоил, и -метилкарбвмоил, квр- р богидрвэид, И -изопропилнденкарбогидразид или -(CH ), -СООВ, где  — водород или С1-С4-алкил, à m 1, 2 ипи 3;

R - водород, С,,-С4-влкил, незвмешен4 ный фенил или фенил, замешенный одним или двумя гвлогенвми р С1 С4влкокси р фе нилом, фенокси, пиано, нитро, окси,трифторме тилом, сульфон овой, аминосульфоновой, кврбокси, ацетилом, незамещенный нафтил или карбоксинафтил, пиридил, бен- Зр зоил, 3,4-метилендиоксифенил, пиперонил,. или 2-вэепинил;

R — водород или С1-С4-влкил или R

5 4 и В совместно образуют тетрвметилен или пентаметилен, или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей, путем взаимодействия производного 9-гвлоциридо(1,2-в) 0 где Р, R R имеют указанные значения;

Х -.хлор или бром.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю —m и и с я тем, что используют 1-3 моль гидразина й(или его соли на 1 моль соединения

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем,.что в качестве растворителя используют спирт, хлорированный углеводород, нитрил органической кислоты илн диметилсульфоксид., 4. Способпоп. 1, о тли чв ю;ш и и с я тем, что в качестве третич- . ного амина используют пиридин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии % 873194, кл. С 07 В опублик. 17.04.79. (прототип).