Способ получения производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей
Патент 980622
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советским
Социалистическим
Республик (((«980622 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.05.80 (23) 2 923401/2 3-04 (23) Приоритет - (32) 11.05.79 (533 М. Кл.
С 07 8 471/04э
Государственный комитет (31) СХ 1934 {33) ВНР
Ф
Опубликовано 07,12.82, Бюллетень лй 45
СССР оо делай иэобретеиий и открытий (53) УДК 547.859, 1 07 (088 8) Дата опубликования описания 07. 12.82 (.
Иностранцы
Иштван Хермец, Тибор Брайнинг, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват н Йожеф Кекешн (ВНР) /
Иностранное предприятие
Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек-кьяра РТ(ВНР} (72) Авторы изобретения (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(1,2-а)
ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ГИЙРАТОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1 2 рй
З.,Д
I 3
Изобретение относится к способам по лучения производных пиридо(1,2-а)пири« .мидина, которые обладают ценными фар-, макологическими свойствами и могут найти применение в медицине. 5
Известен способ получения производ ных пирндо(1,2-а)пиримиднна общей формулы о где R, R" "н R > - водород или алкил;
R5 - водород, алкил, арвл, алканоил, карбоксигруппа и ее производ ные, карбоксиалкил;
R "- водород, замешенные . или незамешенные алкил, арил, аралкил, гетероцикл;
R >- водород, алкил, бензоил, замешенный гетероарил или Hv Р -, ф гетероцикл, или их солей, или их оптических изомеров, заключающийся в том, что 9-гала пирндо(1,2-а)пиримидин обшей формулы . где R, R, R и R> имеют указанные
;значения;
Х - бром или хлор, подвергают вза имодействию с гидразннам обшей форму- лы Н NR R, где R и R имеют ука2 занные значения, нли его солью в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина.
Выход, например,б-метил-9- (метилгидраэоно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро622 4 подвергают взаимодействию с гидразином обшей формулы
i5
30 (Ц
33 где Р, R, R и R имеют указанные значения;
Х вЂ” хлор иди бром иди его оптический изомер
3 980
-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин-3-карбоновой кислоты составпяет 25% f 14.
Недостатками известного способа явдяются низкий выход цедевых продуктов и нестабидьность исходных 9-моногадопройэводных пиримидина., 11едь изобретения — повышение выхо, да целевых продуктов и упрощение про4тесса, поэводяюшее исподьзовать более стойкие исходные продукты.
Поставпенная цель достигается способом попучения производных пиридо(1,2-а) пиримидина общей формулы
I -. где R, R "и R — водород иди С1-С =ад@ кид °
3R — водород, гадоген, С -С4-адкид, фенил, карбокси, циано, С -С -адкоксикарбонид, карбамоид, М -ме тип карбамоид, . карбогидразид, Х -изопропидиденкарбогидразид иди (СН )„„- СООВ, где  — водород или С -С+- адкил;а m =1, 2 иди 3;
R<- водород, С -С4Мдкил, незамешенный фенил иди фенид, замешенный одним иди двумя гадогенами,.С, -С, - адкокси, фенидом, фенокси, циано, нитро, окси, трифторме типом, судьфоновой, аминосудьфоновой, карбокси, ацетилом; незамешенный нафтид иди карбоксинафтяд, пиридид, бензоид, 3,4-метидендиоксифенид, пипер нид иди 2-азепинид;
R — водород иди С -С вдкид иди R
5 И
1,4 и R совместно образуют тетраметиден иди пентаметиден, или их оптических из меров, иди их гилратов, иди их сопей;
Способ заключается в том, что 9,9-д галопиридо(1,2-а)пиримидин обшей формуды
S5 н2я м к4Р (rli ) где R и R имеют укаэанные значения, иди его солью, в присутствии третичного амина в инертном органическом растворитеде.
При этом процесс проводят при соотношении 1-3 моль гидразина (й() иди его соли на 1 моль соединения (Il ) °
В качестве растворителя используют спирт, хдорированный углеводород, нитрид органической кислоты или диметидсульфоксид.
В качестве третичного амина исподьэуют пиридин.
Пример 1. 0,73 г (0,002 мопь) 9, 9-ди бром-6-ме тид-4-оксо-6,7,8, 9-те т-. рагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3карбоновой киспоты растворяют в 2 мд диметилсульфоксида. K раствору добавляют 0,2 мд (0,002 моль) фенилгидразина и 0,5 мд (0,004 мопь) Й, М -диметиланидина, Реакционную смесь оставпяют стоять три дня. Выпавшие кристаллы отфидьтровывают и промывают метанолом.
Продукт очищают путем кислотно-шедочного переосаждения. Получают 0,4 г (64%)
9- (фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты. Т. пд 254255 С.
Вычислено, %: С 61 53; Н 5 16;
Й 17,94.
С1 6Н М6И405
Найдено, %: С 61,42; Н 5,07;
N 17,85.
Пример 2. Поступают, как описано в примере 1, с отличием, что вместо N,М-диметиланидина в качестве акцептора кислоты используют триэтиламин.
Полученная 9-(фенидгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-,-а)пиримидин-3-карбоновая кислота не дает депрессии температуры пдавпения смешанной пробы с продуктом примера 1.
П ю и м е р 3.4,0 г (0,001 моль) 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетра1 ° т идро-4Н-пиридо (1,2 a ) пиримидин-4:ойа растворяют в 10 мл диметидсудьфоксида.
К раствору добавляют 2,8 мд (0,03 модь) фенидгидразина. Реакционную смесь оставляют стоять на три дня, затем",.добавпяют
20 мп воды. Декантируют растворитедь над выделившимся продуктом и продукт перекристалдизовывают из метанола. Подучают 1,3 r (34,7%) 3-бром-9-(фенилс
22. 6 павшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим копичеством воды и высушивают. После перекриствллизации иэ 50 об.%-ного водного этанопа получа» ют 4,0 г (56,64%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой киспоты. Т. пл. 202-203 С.
Вычислено, %: С 50,84; Н 5, 1 2;
И 23,72.
С10 Н 12 403
Найдено, %: С 50,56; Н 5,03;
Й 23,59., Пример 7, K 140 мп метанола добавляют 18,3 г (0,05 моль) 9,9-дибром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пи ридо (1,2-а ) пири мидии-З-карбо-. новой кислоты и 10,5 мл (0,2 моль) мв- тилгидрвзина. Реакционную смесь перемешивают и оставляют стоять на два дня.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мп воды и доводят до рН 3 посредством 10 вес.%-ного . раствора хлористоводородной кислотьГ." Вь павшие кристаллы отфильтровывают, вы, сушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 5,6 г (44,8%) 6-метил-9- (ме тилгидрвзоно ) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 219220оС
Вычислено, %: С 52,79; Н 5,64;
М 22,39
С Н14й, 05
Найдено, %: С 52,61; Н 5,58; 22,23., Пример ы 8-24. 1,83 г (0,05 моль) 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты раст- воряют в 5 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 0,005 моль приведенного в табл. 1, производного гидразина моногидрохлорида и 1,3 мл (0,01 моль)
-,диметилвнилина. Реакционную смесь
Й й» оставляют стоять на 3 дня и выделившиеся кристаллы перекриствллизовывают из растворителя, указанного в табл. 1.
5 9806 гидраэ оно)-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она. Т.пл.
190-192 С.
Вычислено, %: С 51,89; Н 4,35; и 16, 14.; В 23,0 1.
С gH<
Найдено, %: С 51,77; Н 4,43;
Й 16,32; B 23,31, Пример 4. 2,0 r (0,005 моль) . этилового эфира 9,9-дибром-б-метил- 0
-4-оксо-6,7,8, 9-те траги дро-4 Н-пи ридо (1, 2-в)пиримидин-3-карбоновой кислоты и
0,9 г (0,005 моль) гидразида пиперониловой кислоты растворяют в 80. мл пи ридина. Раствор оставляют стоять два 15 дня, затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 30 мл воды.
После кратковременного стояния кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 0,5 г щ (24,2%) этилового эфира 6 -метил-9-(3, 4-метилендиоксобензоилгидраэоно)-4-ок. со-6,7,8, 9-те трагидр о-4Н-пири до (1, 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.
183-185 С. 25
Вычислено, %: С 58,25; H 4,89;
N 13,59
С оН о Й40
Найдено, %: С 57,95; Н 4,81;
ЗО
Пример 5. Поступают, как описано в примере 4, с тем отличием, что вместо гидразида пиперониловой кислоты применяют гидраэид бенэойной кислоты.
Получают этиловый эфир 9-(бенэоилгид35 разоно ) -6-метил-4-оксо-6,7, 8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин 3-карбоновой кислоты. Выход 24,7%. Т. пл.
209-210 С.
Вычислено, %: С 61,96; Н 5,47; 40
k 15,20
С, Н о,,0,, Найдено, %: С 61 81 Н 5,39;
М 15,09.
Пример 6. К 80мл метанола 4 добавляют 11,0 г (0,03 моль) 9,9-дибром-6-ме тил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвги про-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-кврбоновой кислоты, после чего к суспензии при перемешивании быстро приливают
20 мл 50 вес.%-ного раствора гидразингидрвта. Получают раствор, причем продолжается раэогревание реакционной смеси. Раствор 2-3 ч перемешивают при комнатной температуре и выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Соль гидразония растворяют в 40 мл воды и кислоту высобождают эквивалентным количеством твердого бисульфвта калия. ВыПримеры 2539. 183 r (0,005 моль) 9,9-дибром-б-мелеш-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. К раствору добавляют 0,015 моль производного гидразина иэ числа перечисленных в табл. 2. Реакционную смесь оставляют стоять нв три дня при комнатной температуре, после чего выпавшие кристаллы
7 98062 отфильтровывают и перекристаллизовывают из растворителя, приведенного в табл. 2.
Пример 40. Поступают, как описано в примере 25, с тем отличием, что взамен 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты применяют
9,9-дибром-6-+ етил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-Зкарбонитрил. Сырой" по степени чисто- р ты продукт кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-З-карбонитрилмоногидрат. Выход 41,7%. Т. пл. 222-223 С.
Вычислено, %: С 61,73; Н 5,50;
И 22,45.
С, Н, @ од Найдено, %: С 61,47; Н 5,42;
Й 22,67.
Пример 41. Поступают, как описано s примере 25, с тем отличием, что вместо 9,9-дибром -б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-те трагидро-4 Н-пиридо (1, 2-a ) пиримидин-З-карбоновой кислоты применяют 9,9-дибром-6-метил-4 оксо-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин 3-карбоксамид "Сырой" продукт перекристаллизовывают из нитрометана. Получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, .
9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид. Выход 40,5%, т. пл.
246-247 С.
Вычислено, %: С 61 73; Н 5,50;
22,49 я,Н у И О
Найдено, %: С 61,61; Н 5,48;
22,40
Пример 42. Поступают, как описано в примере 25,с той разницей, что вместо 9,9-дибром-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-карбоновой кислоты применя45 ют 9, 9-дибр ом-4-оксо-6,7,8,9-те трагидгидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновую кислоту. Получают 9-(фенилгидразино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновую
Ъ 50 кислоту. Выход 41,7%. Т.пл. 267-268 С.
Вычислено, %: С 60,39; Н 4,73;
И 18,78.
С ЬН 4И 03
Найдено, %: С 60,18; Н 4,71;
Pl 18 66
Пример 43. Поступают, как описано в примере 25, с тем отличием, что взамен 9,9-дибром-б-ме тип-4-оксо-6,7.
2 8
8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо (1,2-a ) пиримидин-3-карбоновой кислоты применяют
9,9-дибром-7-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1, 2-a ) пиримиди н-3карбоновую кислоту.
Получают 9-(фенилгидразоно)-7-ме- ил-4-оксо-6,7.В., 9-те траги дро-4 Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3-карбонову ю кислоту. Выход 40,1%. Т.пл. 260-261 С.
Вычислено, %; С 61 52; Н 5,16;
И 17,93.
CÄ Н, И,0, Найдено, %: С 61,69; Н 5,07;
И 18,11
Пример 44, Поступают, как описано в примере 3, с той разницей, что вместо 3,9,9-трибром-б-метил-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-она применяют 9,9-дибром-б-метил-6,7,8,9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-а ) пиримидин-4-он. Так получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримиди н-4-он. Выход 31,7%. Т. пл. 163-164 С.
Вычислено, %: С 68, 1 5; Н 6,01;
И 20,88
С: Ef6NOO
Найдено, %: С 67,33; Н 6,09;
N 20,77 !
Пример 45. Поступают, как описано в примере 3, с тем отличием, что взамен 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-она применяют 9,9-дибром-3,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-он. Выход 30,7%. Т.пл.
165-166ц С, Вычислено, %: С 68,06; Н 6,43;
1- 9з84
С.ц, Нщйй 0
Найдено, %: С 67,81; Н 6,59;
M 16,64
Пример 46. 1,8 г (0,005 моль)
9, 9-ди бром-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо (1,2-a ) пиримидин-3карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1,8 г (0,015 моль) Й -фенил-Й-ме тилгидразина. Реакционную смесь оставляют стоять на три дня, после чего добавляют 10 мл воды. Растворитель декантируют и продукт кристаллизуют из метанола. Получают 0,8 г (49%) 9-(N-фенил-И -метилгидразоно)-6-метил-4-.оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.
196-198 С.
98062
9
Вычислено, %: С 62,57; Н 6,56;
17,17
11 18 4 5
Найдено, %: С 62,86; Н 5,36;
N 17,33 5
Г! р и м е р 47. Поступают как описано в примере 3, с той разницей, что вместо 3,9, дтрибром-б-метил-6,7,8,9-те траги дро-4 Н-пири до (1, 2-в ) пири миди н-4-она применяют 9,9-дибром-3-этил-2, 6-ди метил-6,7,8,9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин-4-он. Получают 3-э тип-9-(фенилгидраз оно )-2,6-диметил-6,7,8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-в ) пиримидин-4-он. Выход 40,1%. Т. пл. 135-15
137 С.
Вычислено, %: С 69,65; Н 7,14;
N 18,05
С1В Н22 Н40
Найдено, %: С 69,42; Н 7,09; зо
М 18,00
Пример 48. Поступают, как описано в примере 3, с тем отличием, что взамен 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидин- 25
-4-онв применяют 9,9-дибром-З-фенил-б-метил-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-он. Получают 3-фенил-9- (фен илги драз оно ) -6-ме тил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-ЗО
-4-он. Выход 45,5%. Т. пл. 146-148 С, Вычислено, %: С 73,23; Н 5,85;
М 16,27.
С,„Н,!!,0
Найдено, %: С 73,00; Н 5,81;
35 !
Пример 49. 1 0 r этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те траги др о-4 Н-пири до (1,2-в)пиримидин-3-кврбоновой кислоты обрабатывают 4,0 мл раствора хлористого водорода в этанапе. Получают 0,8 r (70,8%) гидрохлоридв этилового эфира
9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 7
8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1,2-в ) пиримидин-5-кврбоновой кислоты. Т.пл. 183184 С.
Вычислено, %: С 57,37; Н 5,61;
N 14 93; СВ 940
С18 Н 1й40,С-
Найдено, Ъ: С 57,00; Н 5,42;
N 14 8); Ст. 9 66.
Г! р и м е р 50.0,5 г (1,60 ммопь)
9-(фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пири миди н-3-кв рбон овей кислоты растворяют. в 2. 0 мч вцетона при нвгреввнии. К раствору пр«<бавтяют спиртовый раствор этилатв натрия, приготовленный иэ 0,04 г (1,60 мма«ть) натрия и 5 мл безводного этвнолв и раствор этот вводят по каплям. После этого смесь подвергают лиофильной сушке, Получают 0,5 г (98,5%) натриевой соли 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидин 3-карбоновой кислоты, Т. пл. 225-227 С.
Вычислено, %: С 57,48; Н 4,52; !
4 1 6 76; Мв 6,88.
С1б Н15« <4 05 « <в
Найдено, %: С 57,12; Н 4,41;
М 16,69; Na 7,00.
Г! р и м е р 51.0,73 г (0,002 моль)
9, 9-ди бром-6-ме тил-4-оксо-6,7,8, 9-т < l раги дро-4Н-пи ридо (1,2-в ) пири мидии-3карбоновой кислоты растворяют в 2 мл диметилсульфоксидв. К раствору прибавляют 0,2 г (0,002 моль) <ч -вминопиперидина и 0,5 мп (0,004 моль) N,М -диметиланилинв. Реакционной смеси после этого дают постоять в течение трех дней, после чего прибавляют 6 мл воды. Раствор экстрагируют тремя порциями бензола по 3 мл. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле и к раствору прибавляют 0,2 мл
70%-ной (по весу) хлорной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровыввют и промыввют метанолом. Получают 0,45 r (55,6%) перхлорвтв 6-метил-9-(1-пипериди нилвмино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин 3-кврбоо новой кислоты, Т. пл, 176-177 С.
Вычислено, %: С 44,51; Н 5,23;
13,84; С 8,78.
С15 Н О< «405 НС10
Найдено, %: С 44,62; Н 5,25;
13,7 9; С Р 8,60.
Пример 52. 1,9г (0,005 моль)
9, 9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-те трвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидинил-3-уксусной кислоты растворяют в 6 мл диметилсульфоксидв. К раствору прибавляют 1,5 мл (0,015 моль) фенилгидрвзина.
Реакционную смесь после этого выдерживают в течение трех дней, после чего прибавляют 20 мл воды. Освдившиеся кристаллы отфильтровывают и очищают путем щелочно-кислотного переосаждения, Получают 0,8 r (49,0%). 9-(фенилгидрвзоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,! «-тетрагидро-4Н-пири до(1, 2-a ) пири миди «и««<- < -у ксусной кислоты. Т. пл. 207- <» « ..
980622
Вычислено, %: С 62,57; Н 5,56;
17,17
С17 H18N403
Найдено, %: С 62,33; Н 5,52;
N 17,09. 5
Пример ы 53-56. 0,005 моль исходного соединения, из числа приведенных в табл. 3, растворяют в 5 мп диметилсульфоксида. К раствору прибавляют 1,5 мл (0,015 моль) фенилгидрвэи- 10 на. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение трех дней, после чего прибавляют 15 мл воды.
Смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа по 5 мл. Объединенные орга- 15 нические фазы сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают иэ растворителей, приведенных в табл. 3.
Пример 57. Поступают, как опи-2о сано в примерах 25-39, но заменяя гапразин, приведенным в . табл. 2, гидраэоном капролактамв, и проводя перекриствллизацию полученного продукта из воды, получают 9-(2-азепинилиденгидразом4-6- 25
-метил-4-оксо-6,7,8,9-те трвгидро-4Нпиридо(1,2-а) пиримидин 3-кврбоновую кислоту. Выход 45,1%. Т. пл. 166—
170 С.
Пример ы 58-70. Поступают, 30 квк описано в примерах 25З9, но заменяя производные гидразина, приведенные в табл. 2, на производные гидразина, приведенные в табл. 4. Получают продукты, приведенные в табл. 4.
Пример 71.Поступают,как опи-,. сано в примере 55, но используя амид-4-гидраэи нобензолсульфокислоты вместо производных гидразина, приведенных в этом примере, и перекристаллизацией сырого" продукта из этанола, получают моногидрат этилового эфира 9-(4-аминосульфофе нилгидразоно ) -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-й) пиримидин 3-карбоновой кислоты. Выход
65,5%.
Вычислено, %: С 49,42; Н 5,30;
М 1601; S 733
С18 Н М О ЬН zo
Найдено, %: С 49,12; Н 5,19;
В 16,12; В 7,30
12, Пример 72. Поступают, как опи. сана в примере 25, но заменяя 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в) пиримидин-3-карбоновую кислоту на .9,9-дибром-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н пиридо (1,2-а) пиримидин -З-карбоксамидом, и перекриствллиэовывая продукт из нитрометана, получают 9-(фенилгидраэоно)-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пири до (1, 2-а ) пиримидин-3-кар— боксвмид. Т. пл. 234-235 С. Выход 85%.
Вычислено, %: С 62,76; Н 5,89;
8 21,52
С рН1уй О
Найдено, %: С 62,85; Н 5,81;
М.21,43.
Пример 73 Поступают как описано в примере 25, но заменяя 9,9-дибром-6-метил»4-оксо-6,7,8,9-те траги дро-4Н
-пиридо (1;2-а ) пирими ди н-3-карбон ову ю кислоту на 9,9-дибром-6,8-диметил-4-оксо-6,7,8,9-.тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a ) пиримидин-3-кврбоновую кислоту с перекристаллизацией сырого продукта из вцетонитрила, получают 9-(фенилгидраэоно). -8, 9-диме тил-3-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2 в) пиримидин-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 183-184 С.
Вычислено, %: С 62,57; Н 5,56;
М 17,17
CA Н1вм40
Найдено, %: С 62,42; Н 5,58;
N 17,08.
П р и м е pr 74. Поступают, как описано .в примере 25, но заменяя фенилгидрвзий нв 4-бром-3-метиланилин с перекриствллизацией сырого продукта из нитрометана. Получают 9-(4-бром-3-метилфенилгидраэоно)-6-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири до (1,2-а ) пиримидин-3карбоновую кислоту. Т. пл. 250-251 С.
Выход 60%.. Вычислено, %: С 50,33; Н 4,23;
М 13 93â ;B r 1 9е72
С11 H<>bt 03B r
Найдено, %: С 50,42; Н 4,15;
N 14,09; Br 20,04
980622 сО t
»o„ сО сО т.Ч 1-} сЧ»
Я Ч
Ч
1-» 1-} сО»О
1-» с
СО СО
%» т-»
0 о
z сО Q) сО СО б)Л сО с)
Щ г.»
1 Ф о б р
М сО сЯ 1-{
» О ж® с! Ч с:} с9
»о
»О
C)
О)
»О
l0 о
2 о
6м
О о
Ф г »
»ZI
О х
L сс} с:}
z и
О о
Ф
z О
I о
Я
1 с}
СО ся
1 о сО
gu
F» и о х О
М
Ш о
»}}
1 K
f)g
Д к
Л : в о о g с! O о в х ц к 3
3
"лом о ва,»6
О. » и е
I с) э .И! сО -е и а; а у фж а а (Ж с» Г»
1.Д -О с,СОО) Б
Я -о}о
„-со а а о "ма
0} x t а м.
1 !и о
0) ж1 а3
I I
h -5iq
111-»м сОВ- о
-o о -ма
0) mto,è
I 1
y g l сО 3 а о "ма
Е ж -аы
980822 с0 t
-i» о сО сО т-1 1-!
О со (со
Ч 3 -1 т-1
О с0
t» СО
Ч Р
° «1 т! сО Ж с5 со с0 сО з1 т с0 сЧ с i nl
Ч 3 о - !
» l п л ов
t cO со со со а (О I0 с! с!О
Ф ч
I0 (О
Ю !О о Ф с0 оо
tQ co
w CD
Ч Я оо !
О (О з-! n с! (0 оо
И (О (Q г.
-»o сО сО
I0 Щ о
Ф
Ф о
Р
М
О о Ц
ЦУ и о!
- 9 э 4
Я
I о со
Я о сч
Ихх
Л. a! о ц д) Й 4 ф Ж 0j
О с00т о ! !4 ! "ов CO O Р, о "ма
Ж ж!- Р.й. с! ot- ас!
CD Р I I !
ЗОРИ
I й
443.
И х
Щ! о! Я
ЯC0 !! Р -4 Ж е 8t- ас!
6 Й Ж! асо им
ВР ! et
Рж
k/9
U о
z х
)4 а „o о
g ж с с0 ! о со о ,г
I ц!
CD а ф х
1 а м м
Q и g Ж
63 3 а
CD <б
-о со et
I !
I l I о -иЯ
-оа сО сС Р, !
-о "м ц.
CD at Р.Ы! о с, & ц и ! X A
Ж Я
080622
t сЧ
0) 1 сО (0 л(лб
t с0 с ) ol сО с0 л1 1-( (О с0
О) (Э (О (О л4 л!
13 дл сб Щ
lO lO л (О!
„ о
О v с, ь о о
I» о
Ф
Ft o о ф х ц о ф о
С4
Ц
Ф и б1 о
С: о а
2 о ж
У
lO ф В б а о (ь ж о м
o< а. g 9 3 лб с"7 с0 с0
lO fQ
С4 о
Ct
М
I ф о.
$6» в () о 4
Ф о
g ф о
Ю
2 а б (0
М м
1 а
С и ж м
° е ю
980622
Е а ж о
CO t î (О CC( т-(т1
t Ю
° 1, Р)
t t (-1
Д
Ф
Х
Б и а
С:
<р t1д Ф fO
Ю СО
ñ9 с 3
Ч ()
1. tO а )-„ си о) (о CO сМ (Ч 1 Л
К Я
tQ (0 о
Ф z
CO х г »
О
Ф
2. и с1
&
Ж
l0
"в М
7 Ф
Р3
<о à (:) о
М о
Ql о
CO
1
Щ» а,(0 й)
P o
И ж о
Ж I ф 3
Д: . Cg
1 1
CD . о
Ь
Й Ъ
Б
1
Ж (9 в о о а
Ж 1» (:) o о в
И Ц о о!
Ц.
Щ,. М Ж
)оф м р Я а, (6 ( ьф) i ж е 0) о со ж )- K 2
g z () Ц. g, ((IR Qg ж Лг-з
И 1 -д <р
1 Ж
Д и (( жД п o
1 ф
-оС сО(а,+ а
-x(a о
t амli.&
1 о (:)
X
CD
Щ
1"
7
Ч
И. и
I (О
2
Ь»
CD !
М Ж М
Й g Ю ()(21
t о сО сЧ !
Ч t
Ф t
t t л л о л о л!
Щ. о ! 10
Л сГ
tQ (Q л! л (О CO о Ф
O о Ф
IO
Ж
Ж
П .ф (О.
1»tQ
СЧ о3! сО сО:
1 1 о
l0!
Й Ц и ж".
I м а а э
Е 2 (О о :
Е
2 а, е ! д (О О) (О
+ о
N t! и м
-i р! о
1 а о х
980622
И, g o
М » а е
Q,с L Ct
4 Ма ОСР a-pC y жа. оо
e ь " А е !
;ох!-! a ! И (И
J) J » 3! Ч ь-
og < о 4 !Д а я Я сО».„
„ ot-ая
4 аале
980622
24
Г((Э
t Ю„ (О (О
В
С0 Я
t0 %
cf » ( и ов
И Ф
t t
Щ tO и
Ч о
Ф оа
Ñ ) С )
t t
lO (О
$ m к
C.
Ф
° Е
Х о
1д
О х" г
U о
z ж г
С4 ж с0 о
Ы.ц
t» а 0 о ха
«С ж
С!
Э
М а
О) ! о
СО
CD ((3 о
С ч о
° о
«с
Я о ф3! а кф х й4(о !»! о хх и х
0 С».Э О о х ф»
Б Ф
«С Н
О Ф
ttI о р о х ф Э а
С4
С9 М
Ц и
5 о а
Е о х
Ф
1ф х с, о х
5 ф
A ъ й(3 и о
Ф
Ф ч
Ф
«-(I Ч
И, Л (Ц
g Л
С(- 3. (I
СО
СO
l (" (D (Ч С9
I о! g и
A lQ а х
-о+ о а <с о о. (- э > и Ч р СО м ( о -аща ч .!. м. «(ж О + х
r,u" I Л «С ((! ч (g
С» а о
"о
Э а
CD о а
СО М сО а с
Й х (1 х3
0 20 о аа,5!
Ма! ф (» !» ol lO
Э Э ; ха II й( ((f o —,» х ) N ао ай
980622
N (P а-! Ф с9
Ж <О 1 1-4
% о (O
CD -! офч с) CD
Ol т-! сГ
Л (Ч о! я Й Ч"
Щ ф Щ
Щ 0)
tQ tQ
CD Î д Ж ц) t0
tO (О
Ф (О
t (O
03 с9
tQ (О
Р
Ж
О
O о
Ф
CO
3: о
О
СЧ г
LA о
М)
z .Ю
О о х
O е
& ъ а о
Я .8.
Ь5
Х
И
ОО
1ф
3 о
%4 а а
& ! й3 и х 4р,!, о о
& o о <» х И о э
) о о
5. fQ
° 0 3 !
E &
М Q о g.
& Ф о а>
<ц <ц 63 а<"
Фф х
Л
t о
1 A Ь5Я
И. !о а -а
3CD ха
4 й
М х о а < а
-!-м,! хо
& Ь О cela
Я о а х
Ф g ! о .3.
1
f C,4, «у (! Ц (О .. !--, .„.
29
С )
cU е!
Т-!
СЧ
Я по
CD W
С«) С 1 С !
СЧ
IQ
03
СЧ
1- о (Q I» (О (О
IQ СГ
o -! (О (О
1» (Q (Ч С 4 (Q lQ, (О (0
3 (О о
О)
10 о
°
z х
С3 о
С4 х и сч о
C
& а
Я -в. а о
I (4 С 3 оо
l—
Л «I
CDi CD
CV СЧ
Я оо
Я С !
jo ! й( о
И р
Ш
1 1
Ф СЧ F- о .Л &„„ .(О! Д о1 а (0 tf. м
l(.>
oI" аA
° ю (0 3" и I
CD G. а
Ф Й о Ф
И". о о о о ж
Ф
«1 ф«
» о ж
5 р
7I
1 (О О
I о! о (О
m а U
"о
Й (i (Ж :
Й в
I м И и ода а - «,(«(<0 Ж ж
Р Ф
Ф О «
& «»
CD а
980622
CD 1.
„o(0 1х
Ф & & 1-< IÎ
-е Фe, о, 1:! &- о о
l l 1 «(й
СЦ М М ж а!
I ."СЧ и
CD ЦСО 3 I«i
CD р1- а !
4
Ц
1 а !.
l. . & (0 (Ii о ,0
I(i
Я r
1 о CD а
Io СО
g e
«g l» ж (О в а < о Ч
gg & о Ф !
& (О
" - 8.
& a
О о
«» Ц н и 1 ф х Й ф
f аале
СМ а
И2 о
М
< o
I а
)A ь. ао
36м
I CD I
& а!И
Ф Ф
С 1 СО
Т С«!
О1 СГ л( Т
ГЯ л с0 л(Р) Я
Ч 3 л1 л« о !" . о с!
С0
1-о
С 4
СО Ч (»!» 1 с1 3
CD Я
С !
Я CQ
СО CD
CD a) Ф Ч î
«-1
Ч
С« \ !"
o »
СО (Q
С0 С0 4 СО
С С0
Я С0
С0 С0
С0
1о
С0
С 3 (0 о
С0 о Ct Z
Ю
С4 х
С 4
С 4
0 о
Ф
Z о
d о
Ф
C)
С4 х о о
<с
Z о х
Е» а о
Ш -ц.
f «
1 1 д о х э а ж м ы
Ж ф а аm о е щ
Ф И и х х х
2 о хЩ
3g х «х
I Л
О
О о
l д
««к
0. > о
»о
Q л л
Ол
С«»1 С«)
С ! -1 о
<о
«О
Kl х
Э х о
«
1 ф х х ж о
Й а, О О!
1и ф Ж о
Э (-! х х о
Ц
Ж л
I и ф f»
Д а
1 х с1 Г
1 х а а в
Е Л о h h о
A М И аО> !а, С- ха ф м g ос!
I. I a L & о
1 сО хх х ж
11 ж ха
1 оС03 х m сц х ! и а
1 1 а и и ху „о
8 !» © - а х е 1, ох
o о l CD . o, I
0) а. o n, а. 6
1 .. о х
o@ ц о и с„а а g4- j: ы
hg
И Р аоо а ц д
ЕФй
Ф Я
С9 а, ж о
4 И х о
Б
1. С0 о о
1 х х !»
1хк е 3 хааа
l x асц о а, & w а
Q) <б !
" о х
-а,С! а со ж х E"
-иапо
1 1
S80622
34 î е4 с0
f0 t0
° -1
Д» CD !-. t"
nl nl -! М.Ч 4 Ч
t 1-!
О !О гЧ т-!
С0 Ж
t t Ф Ф т-4 4
>о 2 ф
31 t CO (О (О (О (О ео (О t
I0 10
Я (О
w О) !
О Ф!
О Ю (g 3 е) CQ т! сР о о (О о о (О
O CO
Р! 1-! ,:I0 t0 Ю CQ -! о
° «! (О
l (О о C0
Ю о
Ф
O" сГ х
Ф о
Ф х
CD
Ю и
aî у о
> o !
1 е ам х м
Ф аале
o щ им
Е» о
0.5s (m
»о Д
, ф
ЛМ о!
И о
Р
Х
I: р 1 щ
° -1 ао
CO t
o3 cU о ! ,«! Т- р СЧ î
lî й( о о » o +
fG е0
Ф
Л
Q g сч > ф. м
4 о ф Ф о о
E o
6 х 3
Д ! м а а в
Е"
Щ (О о ж
Е
&
И ъ й! о а.
% .0 р
2 о
Я ай о g жао! а с о
3. - о!
- 1 а
0) .
М! ( (!
„ot- Бь ф oCOC>g о Ц
С0 !
g tf
@q Е
g g g
I аCO © !
» I СО ) ot! М О
CD (» I
Ф
03 о аале о ам и Йф ! CD <6
<7a ! оtа! о, kì
Щ Ц
g k 8
J(g.) )
Я о П!Я
980622 зги ф с с 4 сО с0 сГ Ч (О t
Ч С4 3 с! (О t 3 сЧ 3 с! о
CO
1-!
CO о (Q (Щ о
CO т-!! (0
t о»
Я (0 о у сР
eJ и
СЧ о
1 о («
Ф
»с
I о с,! Я î с о
C( о с
М о
А
Е»
И (:1 а а
ig
2 ж ь. (D ж о
И
g <
Е» g а
Ж
Ф
Фф о и о и о й( о ж! аа
Е Л о
0> g„
О
Q- а ц
o (c
Ф о й. Д(»
1 ь а о 2 с(оа— м м о
f c м
v ж
x (S) а х ! г.- ! о(0 !
И ф ж о Д о
l М с!
4 о! с 3
Ж . <ц о а ({) т-» (- Я
ЛЛ.
1-(1-»
М Q
2 2 о о („
g до (Q эщо а, о с(И о с Ц (D .;. ",.
4ж (9
М Q р (Ж
Ч а
Ц .(E» о х2
Ц Я
Ж Ф
g сi! т о в а о щ! с(Ы
Q) т-(t (О, щ с 3 з-(1-! .
1!1 35
Д ф (с 8 (!
<ч _#_ P
I о! (О
l! о
Ж о а о с(I Е
Ц а
И
l х, Ж
I а ® о а(- „о ц(_#_ о
r. 1о а (б (ц с! а
М а) (!" оЯа (D + < о
37 .. 980622 38 и з о б р е т е н и я пиримидина или его оптического изомера, с гидраэином обшей формулы ill н ймя д
2 где R4 и R имеют укаэанные значения, или его солью в присутствии третичного амина в инертном органическом раствори. теле, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого про1р дукта и упрошения процесса, в качестве в ,. 9-галопиридо(1,2-а) пиримидина испольВ зуют 9,9-дигвлопиридо(1,2-а)пиримйдин обшей формулы Ц
0 Х
Формула
И ;В
r„
t N
Составитель А. Орлов
Редактор Н. Рогупич Техред M.Koøòóðà Корректор Н. Король Заказ 9395/50 Тираж 445 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по цепам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
1. Способ получения производных пиридо(1,2-а)пиримидинв обшей формулы X где R, R и R - водород или С„-Ñ4-вл кил;
R - водород, галоген, С„-С4-влкил, i
3 фенил, карбокси, циано, С2-С влкоксикарбонил, карбамоил, и -метилкарбвмоил, квр- р богидрвэид, И -изопропилнденкарбогидразид или -(CH ), -СООВ, где  — водород или С1-С4-алкил, à m 1, 2 ипи 3;
R - водород, С,,-С4-влкил, незвмешен4 ный фенил или фенил, замешенный одним или двумя гвлогенвми р С1 С4влкокси р фе нилом, фенокси, пиано, нитро, окси,трифторме тилом, сульфон овой, аминосульфоновой, кврбокси, ацетилом, незамещенный нафтил или карбоксинафтил, пиридил, бен- Зр зоил, 3,4-метилендиоксифенил, пиперонил,. или 2-вэепинил;
R — водород или С1-С4-влкил или R
5 4 и В совместно образуют тетрвметилен или пентаметилен, или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей, путем взаимодействия производного 9-гвлоциридо(1,2-в) 0 где Р, R R имеют указанные значения;
Х -.хлор или бром.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю —m и и с я тем, что используют 1-3 моль гидразина й(или его соли на 1 моль соединения
3. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем,.что в качестве растворителя используют спирт, хлорированный углеводород, нитрил органической кислоты илн диметилсульфоксид., 4. Способпоп. 1, о тли чв ю;ш и и с я тем, что в качестве третич- . ного амина используют пиридин.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Бельгии % 873194, кл. С 07 В опублик. 17.04.79. (прототип).