Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей

Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

982537

Союз Советснии

Социалистических республин (6() Дополнительный к патенту(51) М. Кл. (22) Заявлено 11. 10. 78 (2) ) 2673556/23-04

12.10 ° 77; (23) Приоритет - (32) 26. 10. 77;

122034, 23.12.77, (3() 128436, . . 21.06. 8

155352; (ЗЗ) Япония

74964

Опубликовано 15.12. 82. Бюллетень № 46.

В

Дата опубликования описания 15. 12. 82

С 07 С 91/16

//A 61 К 31/13.ГесуяарственнмЯ коннтст

СССР но аман нзебретеннЯ н отармтнЯ (53) УЙК 547.233. 07 (088.8) Иностранцы

Казуо Имей,Кунихиро Ниигата, Такаси Фудзикура и Синити Хасимото) (Япония ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасъютикал КО, Лтд (Япония) "-м (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х ФЕНИЛЭТАНОЛАМИНА

ИЛИ Их СОЛВЙ формулы

"г

К / ql)

Rg

СЕОЕ.-СИ-К > в а, . 3%

I Рос - ск-CHPHE > — !

НО z aK. Изобретение относится к способу получения новых производных фенилэтаноламина или их солей, .которые оказывают ц - и -адренергическое блокирующее действие и могут найти

5 применение в медицине s качестве противогипертонического средства.

Известны различные производные фенилэтаноламина обладающие а-адреt г 10 нергической блокирующей активностью, в частности, известен способ (1) получения аминоспиртов формулы где Q- RS-, RSO- или RSO -группы, где R

20 представляет собой С -С, -алкил, ацетил или водород;

- R и и — галоген или С -СВ-ал3 кил, аминогруппа;

R — водород или С -С -ал4 кил у

R u R - водород или алкил С -( циклоалкил, алкенил и дре у заключающийся в том, что соединение где () СН.— СН вЂ”.Ь - группа, Подвергают взаимодействию с амином. ннн я

Известен также способ получения производных фениламиноэтанолов Формулы где И вЂ” арилалкильная группа, заключающийся в том, что глиоксаль формулы .

K СОСНО где Х вЂ” СОМН -группа, подвергают взаимодействию с амином формулы Rz ЙН, где R< имеет вьааеуказанное значение (2).

982537

Цель изобретения « расширение ассортимента средств, воздействующих Иа живой организм.

Указанная цель достигается согласно способу получения производных фенилэтаноламина формулы 5

В,нного, I Н-СИМНС-(СН ) „ 5, щ 1О !

4 где R — водород, гидроксильная груп«. па, низшая алкильная или алкоксигруппа, аминогруппа; к й2. R З и: R4 одинаковые или 15 различные, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;

R - арильная группа которая моф

Р жет иметь заместители, бензо-20 диоксановая циклическая группа, которая может иметь заместители, арилоксигруппа, которая может иметь заместители, или арилтиогруппа, которая также может иметь заместители, .в том случае, если ) представляет собой гид» роксильную группу, n - 0 или целое число 1-3, или их солей, в котором аминокетон формулы с

31 БЙ1 0(! 2 3 с-с-ж-е-(, нД к! ! ® кzа где Z — водород или бензильная группа;

R, В,! R>, A > R4 !1 и и имеют Выше указанные. значения, восстанавливают комплекснымигидридами металлов ворганическом растворителе при охлажденииилн прикомнатной темпе- ратуре,и если 1 представляет собой бензильную группу, то удаляют бензильную группу каталитическим гидрированием, или вышеуказанный аминокетон восстанавливают путем каталитического гидрирования, целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли

Пример 1. Первая стадия.

Смесь 12 .r (0,05 моль} N-бензил-1-метил-3-фенил-пропиламина, 50 мл метил-55 этилкетона и 6,8 г (0,023 моль) 5-бромацетил-2-метилбенэолсульфонамида кипятят с обратной перегонкой 4 ч при перемешивании. После охлаждения смеси этилкетон отгоняют в вакууме 60 и остаток растворяют в бензоле. Затем к раствору добавляют эфир и после отделения выпавшего бромгидрата амина растворитель отгоняют в вакууме и получают вязкий маслянистый продукт,55

Вторая стадия. Продукт растворяют в 50 мл этанола и после добавления к раствору избытка боргидрида натрия смесь перемешивают 2ч при комнатной температуре, затем этанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, этилацетатный слой отделяют и промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в ваКууме и получают 9 г светло-желтого вязкого масляйистого продукта. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке и элюируют бензолом, затем смесью бензола и этилацетата

10:1 по объему; получают 6,9 r 5-1.1-окси-2-(й-бензил-1-метил-3-фенилпропиламин)-этил 1-2-метил-бензолсульфонамида в виде бесцветного вязкого маслянистого продукта.

Третья стадия. В 50 мл метанола растворяют 2,8 r полученного вьаае продукта. После добавления 1 r 10%ного палладия на угле продукт каталитически восстанавливают при нормальной температуре и давлении. Затем, после поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат перегоняют в вакууме; получают бесцветный вязкий маслянистый продукт, который обрабатывают раствором НС1в этаноле и получают 2,34 r бесцветного аморфного продукта (хлоргидрат). Продукт перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,8 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 5-fi.-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этиЛ 1-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 169-172,5 С.

Рассчитано, %: С 5.7,20; Н 6,82, и 7,02.

С,19 Н2Ь N1 0g S ° Н С 1, Найдено, %: С 57,11; H 6,82;

N 6,70.

По методике примера 1 получены следующие соединения.

Хлоргидрат 5- 1-ок си-2- (1-ме тил-3-фен илпропиламнн ) -этил)-2-меток сибензолсульфонамида, т.пл. 185-188 C.

Рассчитано, %: С 55,0; Н 6,56;

М 6,75.

СД9 Н2Ь М Q S НС!.

Найдено, %: С 54,15; Н 6,56; М 6,58.

Хлоргидрат 5-1.1-оксн-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этил)-2-метокси-N-метилбензолсульфонамида, т.пл.162164 С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; и 6,53.

С, Hgg N 04 S" HC1.

Найдено, %: С 56,65; Н 6,87, и 6,38.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2(3-(4-оксн-3-метоксифенил)-1-метилпропиламин)-этил -2-метокснбензолсульфонамида.

Аморфная форма °

982537

Рассчитано, %: С 52 11; Н 6,34; и 6,08.

С 1 Н 8 М20 Ью НС1 °

Найдено, %: С 52,01; Н 6,28; и 5,98.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(1-(1,4-бензодиоксан-2»ил)-этиламин)-этил}-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Ра,".считано, %: C 53,20., Н 5,88; и 6,53.

С49 Н „N<$ S- HC 1, Найдено, %: С 53,31; Н 5,76;

N 6,44.

Хлоргидрад 5-(1-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин3-этил11-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,95; Н 6,32; и 6,50.

С,49 0 6 !! Об5. ИС . 20

Найдено, %: С 52,51; Н 6,49; и 6,45 °

Хлоргидрад 3-f1-окси-2-(1-метил3-феннлпропиламин)-этил1-5-метокси бензолсульфонамид. Аморфная форма. 25

Рассчитано, %! C 55,00; Н 6,56

М 6,75.

Cqg НД6 М О4 5»НС1 °

Найдено, %: С 54,97; Н 6,60; и 6, 59.; 3{}

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(2-(2-пропоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная ,форма.

Рассчитано, %! С 54,95; Н 6,81; З5

М 6,10.

СУ НЗО !4 Q S HC l .

Найдено, %: С 54,76 Н 6,91; и 6,05.

Хлоргидрат 5-(,1-окси-2-(2-(2,6- 4{}

-диметоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсчльфонамида.

Аморфная форма.

Рассчитано, %в С 52,11; Н 6,34; и 6,08.

Q0 Q!!! N 06 S HC1

Найдено, %: С 51,89, Н 6,54; и 5,92.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-f 2-(3-метоксифенокси)-1-метилэтиламин -этил.}- 5О

-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,95, Н 6,32 и 6, 50. 49. Ъ6 й2 04 5 ° Н С . 55

Найдено, %: С 52,73; Н 6,23; и 6,40

Хлоргидрат 5-{„1-окси-2-12-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин -этил}-2-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 51,06, Н 6,09;

М 6,27.

С!9 Н26 М 06 5 НС l

Найдено, %1 С 50,81; Н 6,02;

М 6,25. dS

Хлоргидрат 3-$1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропнламин)-этилg-4-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 55,00, Н 6,65;

М 6,75.

С Н ь йа О! 5 НС l

Найдено, %: С 54,61; Н 6,57, М 6,54.

Хлоргидрат 5-!.1-окси-2-13-(2-ме токсифенил)-1-метил-пропиламин 3-этил.}-2-метилбензолсульфонамида,т.пл.i64165 С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; и 6,53.

Сао "И и 1Ú 5

Найдено, Ъ: С 55,83; H 6,90; и 6, 66.

Хлоргидрат 5-!.1-окси-2-! 2-(2,3-диметоксифенокси)-1-метилэтиламин"}-этил)-2-метилбензолсульфонамида.

Аморфная форма.

Рассчитано, %г С 50,15; Н 6,52;

N 5,85.

С Н 8N4}065 ° ИС1" !4 0.

Найдено, %: С 49,74, Н 6,18; и 5,26.

Хлоргидраф 5-! 1-окси-2-1 1-метил-2- Ь -нафтокси) -зтиламин3-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 58,59, Н 6,04; и 6, 21.

С ДН 4 й2 04 5 НС о

Найдено, %г С 57,99; !} 6,31;

N 6,08.

Хлоргидрат 5-!.1-окси-2-!.2-(2-этоксифенокси)-1-метилзтиламин1-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 53,99; Н 6,57", и 6,30.

С20 Н1ВМ1065- НС1

Найдено, %: С 53, б 7; Н 6, 77; и 6,39.

Хлоргидрат, 5-(1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)этилj-2-пропилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 59,07; Н 7,32, и 6,56.

С1.4H N

Найдено, В: С 58,79; Н 7,21;

N 6,35.

Хлоргидрат 5-! 1-окси-2-.(2- (2-оксифеноксн)-1-метилэтиламин -этил)-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форРассчитано, %г С 51,86, Н 6,04, и 6,72.

ГС.!% H и О S - Н С

Найдено, %: С 51,92, H 6,14;

М 6,66.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-f.3-(2-метоксифенил)-1-метилпропнламин1-этил1-2-метокснбензолсульфонамида, т.пл. 180-185 С.

Рассчитано, %: С 53,98; H 6,57; и 6,30. °

С э Hg8 И gQ S ° Н С 1.

982537

Найдено, Ъг С 54,02; Н 6,62;

N 6,27.

Хлоргидрат 2-окси-5-(1-окси-2»(-2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил-бензолсульфонамида, т.пл. 194-196 С.

Рассчитано, Ъг С 49,92; Н 5,82; и 6,47; S 7,41.

С 8 " МУ 0 8 НС1

Найдено, Ъг С 49,94; Н 5,91;

6к27,5 7,15 °

Хлоргидрат 5-I1-окси-2-(3-фенокси- го пропнламин)-этил1-2-метилбензолсуль фонамида, т.пл. 149-151 С.

Рассчитано, Ъг С 53,93; Н 6,29;

6,99.

С,У8 Н 4 N Og 5 НС1

Найдено, Ъг С 53,6 9, Н 6,31;

М 6,53.

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(2-(4-оксифенокси)-этиламин3-зтил)-2-метилбен золсульфонамида. Аморфная форма. 20

Рассчитано, Ъг С 50,68; Н 5,75, М 6,95.

Cq7 Н ХМ2

Найдено, Ъг С 50,32, Н 6,89; и 6,78. 25

Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(2-{2-метокси-4-метилфенокси)-этиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида,т.пл.198200оС.

Рассчитано, Ъг С 52,96;;Н 6,31" ЗО

М 6,50.

С49 П2ЬЦ2ЪS НС1

Найде%о, Ъг С 52,61; Н 6,36;

М 6,56.

Хлоргндрат 5- 1-окси-2-(2-(2-меток-З5 сифенокси)-этиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамида,т.пл. 166-169 С.

Рассчитано, Ъг С 50,76, Н 6,15.; и 6,58.

Сг8 НХ4МХО S НС1 О>5Н О 4p

Найдено, Ъг С 51,02; Н 6,22; .й 6,З.З.

Хлоргидрат 5-1,1-анси-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламинД-зтил)-2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 179180 С.

Рассчитано, Ъг С 49,94; Н 5,82;

N 6,47.

С.Щ Н „4 и 06 S ° H C 1

Найдено, Ъг С 49,62; Н 5,85; и 6,54. 50

5- I 1-окси-2- (2- (2-э ток си-4-оксиметилфенокси)-этиламин1-этил.1-2-метоксибензолсульфонамид, т.пл. 175-178 С.

Рассчитано, Ъг С 54,53; Н 6,41;

М 6 36. 55

С20нх8М 2.ОТ 5

Найдено, %: С 54,43; Н 6,37;

N 6,31.

5- 1-окси-2-) 2- 4-оксиметил-2-метоксифенокси} -этиламин)-этил.)-2-метилбензолсульфонамид, т.пл. 137-13 С. о Q)

Рассчитано, Ъг С.55,60, Н 6,38;

Я6,82.

Cå9 Няь1 гхоз ь

Найдеыо, Ъг C 55,56; Н 6,86;

Мб 76, 65

Хлоргидрат 2-окси-5-f,1-окси-2- 2-(4-оксиметил- 2-метоксифенокси)-этиламин -этил1-бензолсульфонамида, т.пл. 161-162,5 С..

Рассчитано, Фг С 46,30; Н 5,83; .Nl 6,00.

С,> Н 414 0 .6 нс1 н го

Найдено, % г С 46, 38; Н 5,73;

14 5,66.

5- f 1-окси-2-|„2-(2-этокси-4-оксиметилфенокси)-этиламин -.этила-2-метилбензолсульфонамид; Аморфная форма.

Рассчитано, Ъг С 56,.59; Н 6,65;

М 6,60.

С Н 814д04 9

Найдено, Ъг С 56,48; Н 6,71;

Й 6,49.

5- 1-окси-2-T 2- (4-оксимеТил-2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамид. Аморфная форма.

Рассчитано, Ъг С 56,59; Н 6,65;

М6,60. сЯО Н181 129

Найдено, Ъг С 56,79, Н 6,50;

14 6,46.

Хлоргидрат 5-(.1-окси-2-(2-(2-этилфенокси)-этиламин3-этил3-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 153-155аС.

Рассчитано, Ъг С 55,0, Н 6,56, Й6,75.

С.19 н ь М804 9 НС1

Найдено, Ъг С 54,91, Н 6,48;

1 16,70.

5- 1.1-окси-2-г2- (1,3 -бензодиоксол=

-5-илокси)-этиламин)-этил"1-2-матилбензолсульфонамид, т.пл. 131-133О С.

Рассчитано, Ъг С 54,81; Н .5,62;

Й 7,10.

С(8 Нхг М О68

Найдено, % С 54,74; Н 5,58;,Й7,26, Хлоргидрат 5-(1-окси-2-((3-4-окси-3-

-метоксифенил) -1-метилпропиламин3—

-этил.г-2-метилбензолсульфонамида.

Аморфйая форма.

Рассчитано, Ъг С 53,98, Н 6,57;

Й6,30.

Схо я 8 1 ХГ 5 НС1

Найдено, .%г С 53,57; Н 6,72," м6,15.

ХлоргиЬрат 5- 1-окси-2-(1-метил-3- (1-нафтил)-пропнламин1=этилj-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма ..

Рассчитано, Ъг С 61,52; Н 6,51; и 6,24.

СХЪН 8 М 03 6 НС1

Найдено, Ъг С 61,48, Н 6,62,"

6,21.

5-(2-1.2- (2-метокси-4-метоксикарбонилфеноксиЭ-этиламин)-1-оксиэтил -2-метилбензолсульфонамид, т.пл.142144©С.

Рассчитано, Ъг С 54,,78 Н 5,98;

К 6,39.

С дОНХ6 Й 07 9

Найдено, %: С 54,91; Н 5,92;

И 6,27.

9 . 982537 10 t5

Хлоргидрат 5- (1-окси-2-(2- (2-этоксифенокси) -этиламин -этил)-2- метил-; бензолсульфонамида, т.пл. 155-157еС.

Рассчитано, %г С 52,96, Н 6,31;

46,50.

В НУ Я 066- НС1

Найдено, %г С 52,67: Н 6,38;

Н 6,37.

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-12-(2-этоксифенокси)-этиламин)-этил -2-меток- сибензолсульфонамида, т.пл. 183«

184, 5о С.

Рассчитано, %г С 51,06; H 6,09;

N6,27.

Сг9 Н ь г4, Оь . НС1

Найдено, %г С 50,70; Н 6,14, Я 6,05.

Хлоргидрат 2-окси-5- 1-окси-2- 2-г2-этоксифенокси -этиламин)-Этил бензолсульфонамида, т.пл. 199-200,5 С.

Рассчитано,, %г С 47,94(Н 6,04 20

И 6,21.

С Н ЙР6 Q НС1 На0

Нйдено, %: С 47,54, Н 5,75; Кб, 21. 5-(1-оксан-2-(2-(2-оксифеноксн}-этиламин -этил1 -2-метилбензолсуль- 25 фонамид, т.пл. 102-104аС..

Рассчитано, %г С 55,72; Н 6,05;

Н 7,64.

С Н МО„

Найдено, Ъ г С 55, 61, Н 6, 21, .Н 7, 59.3гг

2-амин о-5-f1-окси-2- (1-метил-3-фенилпропиламин) -этил)-бензолсульфонамид., Аморфная форма.

Рассчитано, %г С 59,48; Н 6,93;

Н11,56.

С.ге Н25 h40„5

Найдено, Ъг С 59,69; Н 7,02; 4 11,48.

5-11-окси-2- f 2«(2-метоксифенокси)-этиламин)-пропил3-2-метоксибенэол« 4 сульфонамид, т.пл. 151-153 С.

Рассчитано, %: С 55,60; Н 6,38;

44 6 ° 82 °

C4ls, НзьМ Оьs

Найдено, %: С 55,25,. Н 6,38; 45 .М 6,66.

5- (1-окси-2-(2- (4-оксифенокси) - .

-этиламин -пропил3-2-метоксибензолсульфонамид, т.пл. 166-168 С.

Рассчитано, %г С 54,53; Н 6,10, Й 7,07.

С4В Н14 Qa06 S

Найдено, %г С.54,31; Н 6,16;Я6,94.

5- 1-окси-2-(3-фенилпропиламин -пропил -2-метоксибеизолсульфонамид, т.пл. 130-132ОС. 5S

Рассчитано, %г С 60,30; Н 6,92;

М7,40.

С,,В Н .ь йз04 5

Найдено, %г С 60,16; Н 6,96; Й7,15.

Пример 2. В автоклав поме.щают 10 r 5-(й-бензил-гг-р-,(2-метоксифеноксиэтил-)1 аминоацетил)-2-меток« сибензолсульфонамида, 100 мл метано« ла, 1,85 мп концентрированной: НС1 и

1 r палладия на угле. Смесь переме- 65 шивают 6 ч прн комнатной температуре под давлением гаэообраэного водорода. Затем катализатор отфильтровыва-г

loT и фильтрату добавляют небольшое количество концентрированной НС1, растворнтель отгоняют в вакууме, и остатку добавляют 50 мл этанола для оседания кристаллов, которые.отделяют фильтрованием при отсасывании, сушат и получают 8,28 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 5-1окси-2-(2-2-метоксифеноксиэтиламин).-этил -2-метоксибензолсульфонамида. Затем продукт перекристаллиэовывают из этанола. Продукт имеет Ж.пл. 179-181ггС..

Рассчитано, %: С 49,94; Н 5;84; й6.,47.

С4В Н 4 Hgg 6 НС1

Найдено, %г С 49,85; Н 5,79;

86,43.

Пример 3. Первая стадия.

В 200 мл этанола растворяют 20 r 5-.

-(1-окси-2- -бенэил-(2-метокснфенок-. си)-этиламино„г-этнл)-2-метилбензолсульфонамнда. После добавления 20 мл этанола, содержащего около 10% НС1 и 1.г 10%-ного палладин на угле, смесь встряхивают в токе газообразного водорода. Когда поглощение водорода прекращается, катализатор отфильтро вывают и фильтрат выпаривают в ваку уме. Остаток растворяют в 100 мй этанола в горячем состоянии, раствор выдерживают .в течение ночи в ледяной камере. Получают 12,8 r кристаллов альфа-типа 5- 2-гидрокси-2-f2-(2-ме токсифенокси)-этиламин1-этил -2-ме- . тилбензосульфонамнда -в виде бесцвет ных кристаллов с т.пл. 169-171ОС.

Рассчитано, %г С 51,86; Н 6,04, И 6,72.

С49 Н14 И20У6 НС1

Найдено, %г С 51,65; Н 6,23; 116,64.

Вторая стадия. В 250 мл этанола растворяют остаток, полученный восстановлением 58 r 5-11-оксн-2- бенэил-2-(2-метоксифенокси)-этиламнн -этил)-2-метилбензолсульфонамида из первой стадии в горячем состоянии. Раствор сильно перемешивают при охлаждении льдом для осаждения бесцветных тонких кристаллов, которые отделяют фильтрованием отсасыванием, промывают небольшим количеством этанола и получают 46г кристаллов с т.пл. 158-160 С..

Рассчитано, %г С 51,86; Н 6,04;

К6,72.

Qg Н14 Яг Я- НС1

Найдено, Ъг С 51,71; Н 6,13;Й6,59.

П р и и е р 4. В 50 мл метанола растворяют 1,5 г 2-(хлор-5-(1-окси«

- 2-(1-метил)-3-<юнилпропиламин -этил бензолсульфонамида. После добавления

0,5 r 10%-ного палладия на угле ведут каталитическое восстановление при нормальных давлении и температуре»

После прекращения поглощения водоро982537

30 да катализатор отфильтровывают и промывают 200 мл метанола. Иетанольный раствор соединяют с фильтратом и перегоняют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл воды и после отделения нерастворившегося вещества раствор подщелачивают водным раствором едкого натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют 100 мл этилацетата при охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют иа силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью этилацетата и метанола 9:1 по объему.

Фракции, содержащие целевой продукт, 15 собирают и сушат в вакууме, получают

0,72 r. карамелеподобного твердого 3- 1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этил -бензолсульфонамида. Соединение, полученное в этом примере, ; 2О совпадает с соединением, полученным в примере 1, по ЯИР-спектру, ИК-спектру и тонкослойной хроматографии, Пример 5. По вышеуказанной методике получают 3-(1-окси-2-(1-(1,4-бенэодиоксан-2-ил) -этиламин

-этил)-бензолсульфонамид. Аморфная форма.

Рассчитано, Ъ: С 51,97, Н 5,57;

Ц 6,74.

С g Н2 М20д S НС1

Найдено, Ъ: С 41,76; Н 5,63-, Я6,61.

Пример б. Первая стадия.

В 1000 мл метанола растворяют 110 г

5g 2-(Й -бен зил-3- (2-метоксифенил) -1-метилпропиламин) -ацетил )-2-метилбензолсульфонамида. Затем дрбавляют

10,2 г боргидрида натрия и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, перегоняют в вакууме и получают около 114 r диазастереомерной смеси 11 и 5- 1-окси-2-(-neaazrr-3-(2-метоксифенил)-1-метилпропиламин1-этил -2-метилбензолсульфонамида в виде вязкой маслянистой жидкости. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке, причем части i< и выделяют 5О раздельно, применяя смесь бензола и этилацетата 5:1 по объему. Каждую из них снова очищают смесью бензола и этилацетата 9:1 nq объему, при этом соединении „ и 1 получают раздель- 55 но в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества .

Вторая стадия. В 200 мл метанола растворяют 8,5 г полученного выше соединения. Добавляют 1,0 г 10Ъ-ного палладия на угле и 0,1 мл концентрированной НС1 и ведут каталитическое восстановление при нормальной температуре и давлении. После поглощения теоретического количества водорода 65 катализатор отфильтровывают, фильтрат перегоняют в вакууме. Остаток. хроматографируют на силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью хлороформа и метанола 9г1 по объему. Получают бесцветный вязкий маслянистый про» дукт, которых кристаллизуют из изопропанола и получают 4,95 г белых кристаллов соединения 1 хлоргидра та 5-(1-окси-2-f3-(2-метоксифенил)-1-метил-пропиламин)-этил -2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 176,5177,5 С.

Рассчитано, Ъ: С 56,00; Н 6,81, Й 6,53.

NО 9С1

На дено, Ъ - С 55,90; Н 6,,89 К6,48, Третья стадия. Проводят По методике первой стадии, применяя 8,0 r соединения 1, получают 4,6 r белых кристаллов соединения 4 2 хлоргидрата

5-(1-окси-2-(3-(2-метоксифенил)-1-метилпропиламин -этила-2-метилбенэол-. сульфонамида, т.пл. 151,5-163 5оС.

Рассчитано, Ъ: С 56,00 Н 6,81,,hl6 53.

С ОНд k О 9С1

Найдено, Ъ: С 55,91; Н 7,1; М6,49.

Пример 7. Первая стадия. В

1000 мл метанола растворяют 166,4 г

5- 1-окси-2-р-бензил-2-(2-метоксифе нокси)-метилэтиламин -этил)-2-метилбензолсульфонамида. После добавления

13 г 10Ъ-ного палладия на угле поглощается теоретическое количество водорода. Затем катализатор отфильтровывают и метанол отгоняют в вакууме.

Остаток погружают в 200 мл этанола, кристаллы отфильтровывают и получают 26,6 г сырых кристаллов изомера

5-$1.-окси-2-С2-(2-метоксифенокси)—

-1-метилэтиламин)-этил)-2-метилбензолсульфонамида. Продукт кристаллизуют 4 раза из этанола и получают

1 изомер п2 5- 1-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)-1-метиоэтиламин1-зтил)-2-метилбензолсульфонамида,т.пл.153-154 С.

Рассчитано, Ъ: С 57,85; Н 6 64;

Й 7,10.

Суу 826 Ng 5

Найдено, Ъ: С 57,72; H 6,60,"М6,98.

Вторая стадия. Фильтрат выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 72,1 г сырых кристаллов изомера 1„ 5- 1-окси-2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин)—

-этил1-2-метилбензолсульфонамида.

Повторив 4 раза перекристаллизацию продукта из этанола, получают изомер

1„ 5-11-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)—

-1-метилэтиламин3-этил)-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 145-147 С.

Рассчитано, Ъ:. С 57,85; Н 6,64;

7,10.

С,(9 Н2Ь Н20 5

Найдено, Ъ: С 57,75, Н 6,66, k 7,06.

982537

П р и и е р 8. Получение (»<- »») и (» - »„ ) 2«оксм- 5-(1-окси- 2(1-(1,4-бензодиоксан-2«мл)-этилаимн )-этил)-бензолсульфонаммда.

Первая стадия. Смесь 10,76 г (0.,04 моль) Й-бензил-1 -(1,4.-бензодиоксан-2-мл-этмламина) (;j»), 7,68 г (0,02 моль) 2-бензмлоксй-5-бромацетилбенэолсульфонамида и 50 мл метилэтилкетона кипятят с обратной перегонкой 2 ч, при перемешивании, затем метилэтилкетан отгоняют в вакууме.

Остаток хроматографируют на силикаге-. левой колонке и элюируют смесью хлороформа и этилацетата 2:1 по объему и получают 9,6 г изамера (»<) сырого (5

2-бензилоксм-5- й-бензил-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламиноацетил)-бензолсульфонамида.

Вторая стадия. Продукт растворяют в 300 мл метанола и после добавления 2О

3 r боргмдрида натрия при комнатной температуре смесь перемешивают 2 ч.

Затем. метанол отгоняют, добавляют

100 мл воды и продукт экстрагируют

300 мп этилацетата. Этилацетатиый слой прочь»вают водой, сушат безводным сульфатом магния и этилацетат отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силмкагелевой колонке, элюирование ведут смесью хлороформа 3О и этилацетата 2»1 по обьему. получают сйачала 4,0 г (»» ».„ ) 2-бензилокси-5-(1-окси-2- 4 -бе нзил-1-. (1, 4. -бензодиоксан-2-ил)-этиламин) -зтмл)- .

-бензолсульфонамида, затем 1,2 г 35

:(»7-1 ) 2-бенэилокси-5-t 1-окси-2-(М- t

-бензил-1-)1,4-бензодиоксан-2-ил-этиламин -бензелсульфонаммда.

Третья-стадия. В 100 мл метанола растворяют 4,0 г 2-бензилокси-5-fi- 4п

-окси-2-94 -бензил-1-(1,4-бензодиок-.. сан-2-ил)-этиламин -этил)-бензолсуль- фонамида (1»- j ) . Добавляют 0 5 г

10%-ного палладня.на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и поглощают теоретичес». 4 кое количество водорода -при комнатной температуре.Катализаторотфильтро.вывают, к фмльтрату добавляют небользой избыток спиртовой НС1 и.отгоняют метанол в вакууме, К остатку добавляют эфир, при этом остаток затвердевает. Твердое вещество, полученное отсасыванием фильтрата, перекристаллиэовывают из метанола и получают

2,5 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 2-оксм-5-(1-окси-2- Q.-(1,4-бензодиоксан-2-нл) -этиламин)-этила бензолсульфонамида (»„ » ) с т.пл. 132- .

134о С.

Рассчитано, Ъ! С 50,17, Н 5,38

Я 6,50. 40

С 9 НтаМ Оь 5 НС1

Найдено, Ъ: С 50,23; Н 5,41, Й6,45.

Четвертая стадия. В 50 мл метанола растворяют 1 г 2-бензилокси-5-t.i-оксм-2-gH -бензмл-1-(1,4-бензодиоксан- 43

-2-мл1-этмламин1-этила-бензолсульфонамнда(» - f, ). Добавляют 0,5 г 10%ного палладия на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и поглощают теоретическое количество водорода прн комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату небольшого избытка спиртовойНС1 метанол отгоняют в вакууме К остатку добавляют эфир и остаток затвер- девает. Твердое вещество, полученное фильтрованием с отсасыванием, перекристаллизовывают из мзопропанола и получают 0,4 г бесцветных кристаллов хлоргмдрата 2-оксн-5-(1-окси-2- fi-(1,4-бензодиоксана-2-нл)-этнламмн -зтил)-бензолсульфонамида (4 - »,, ) с т.пл. 205-210 С.

Рассчитано, Ж» C 50,17, Н 5,38;

Й 6,50.

С„, ИУ Ь НС1

Найдейо, Ъ| С 49,96; Н 5,35;М6;56.

По методике примера 8получают хлоргидрат 2-окси-5- f 1-ох си-2- (2- (2-метоксифенокси)-этилам»»н -этнл3-бензолсульфонамида, т.пл. 192-197оС.

Рассчитано, %: С 48,74", Н 5,53; 6,69.

Сп Пйг. Щ ь6Н»-1

Найдено, %: С 48,57, H 5,65, М6,44.

Пример 9. Первая стадия. В

300 мл метилэтилкетона растворяют

7,3 г 5-бромацетил-2-метоксибензолсульфонамида и 12,4 r й-бензил-1-(1,4-бензодмоксан-2-мл) -этил-амина и после кипячения с обратной перегонкой в течение 1 ч, растворитель отгоняют. К остатку добавляют эфир и ttocле отфильтровывання бромгидрата вторичного амина, выпавшего в осадок, фильтрат выпаривают досуха. Липкий остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюнруют смесью бензола к этилацетата 95-:5 по объему.

Затем продукт подвергают тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя смесь бензола и этилацетата

2:1 по объему. Получают 4,7 г изомера (»» J 5-(М-бензмл-(1- (1, 4-бенэодиоксан-2-мл) -этмламин1-ацетилен-2-метоксмбензолсульфонаммда с Rg =5,7 и 4,2 r нзомера(» ) его с g =4,1 в виде маслянистых веществ °

Вторая стадия. В 80 мл метанола растворяют 4 г вышеуказанного изомера (4») аминокетона и после добавле- ния 0,8 r боргидрида натрия при перемешивании при охлаждении льдом смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Затем раатворитель отгоняют и остаток 3 раза экстрагируют по 20 йл хлороформа. Экстракты соединяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, выпаривают досуха и получают 3,2 г липкого осадка.

Продукт хроматографнруют на снлнкаråëåâîé колонке, элюируют смесью хл 16

9е2537

Формула изобретения где R — атом водорода, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, аминогруппа, R В% R> и й, - одинаковые или разные, йредставляют собой атом водорода или низшую алкильную .группу, R — арильная группа, которая мо55 жет иметь заместители, бензодиоксановая циклическая группа, которая может иметь заместители, .арилоксигруппа, которая мо ет иметь замести60 тели, или арилтиогруппа, . которая также может иметь заместители, причем R< явля- ется бензодиоксановой циклической группой, которая мо6S жет иметь заместители, арироформа и метанола 95:5 по объему и получают 2,5 порошка изомера (8) 5-! 1-окси-2-! М-бензил-Н-Ю вЂ” (1, 4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин3-этил) -2-метоксибензолсульфонамида.

По методике получения вышеуказанного нзомера („ ), применяя 4 r изомера (), получают 2,8 г карамелеподобного, порошка изомера (1 ) (5-! 1-окси-2-1 и -бензил-М-1- (1, 4-бензодиоксан-2-ил) -этиламин -этил 1-2-метоксибензолсульфонамйда. ,Третья стадия. Смесь 2 r.èçîìåðà (i„ ) 5-f 1-окси-2-!.N-бензил-й-1-(1,4-бензодиоксаы-N-2-ил)-этиламинJ-sza $

-2-метоксибензолсульйонамида, 400 мг 15

10%-ного палладия на угле,40 мл метанола и 0,4 мг концентрированной НС1. каталитически восстанавливают при нормальных температуре и давлении.

После поглощения теоретического колй- 2О чества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха.

Карамелеподобный остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 1,2 г целевого хлоргидрата 5-(1-окси-2-(1-(1,4-бензодиоксан-2-ил) этиламин)-этил)-2-метоксибензолсульфонамида (1„ ) с т.пл. 201-202 С.

Рассчитано, %: С 51,29, Н 5,66, К 6,30. ЗО

С.!У Н24 Об К yS Н С

Найдено, %: С 50,81; Н 5,55, N 6,11.

По методике получения указанного изомера (iz ), исходя из 2 г изомера (1 ) 5-(1-окси-2-t N-бензнл-й-1-(1,4- 35

-бензодиоксан-2-ил)-этиламин)-этил)-2-метоксибензолсульфонамида, получают 1,5 r целевого хлоргидрата 5-1,1-окси-2-1.1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин3-этил)-2-метоксибензолсуль«

1 фонамида (j>) с т.пл. 215-217ОС.

Рассчитано, %: С 51,29, Y. 5,66; и 6,30.

С!9 Ngg Сб и Ь Н С 1

Найдено,-%: С 50,88, Н 5,64; и 6,14.

Ниже показан способ разделения 45 рацемической смеси (1 ) на основе асимметрических атомов углерода хэ и х4, полученных в примере 9; изомера (1, -ig) и изомера (1„ -jg) на основе асимметрических углеродных атомов х и х

9 г изомера (1„ ) 5-11-oкси»2-(й-бензил-N-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин)-этил)-2-иетоксибензолсульфонамида, полученного во второй стадии, хроматографируют на силикагеле-. вой колонке, элюируют смесью бензола и этилацетата 8:2 по объему и получают 3,7 г (j †1 ) изомера и 1,5 r изомера (i -1 ), а также 3,2 r смеси ! этих иэомеров в виде порошка.

Способ дальнейшего восстановления каждого изомера, выделенного таким образом.

Ct åñü 1,5 r изомера (j -1 ) 5-(1-окси-2(И-бензил-N-1-(1,4-бейзодиоксан-2-ил) -этиламин3-dTHJI)-2-метоксибензолсульфонамида, 300 мг 10%-ного палладия на угле, 30 ил метанола и

0,3 мл концентрированной> НС1 каталитически восстанавливают при нормальных давлении и температуре, после поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха. Сиропо образный остаток кристаллизуют из изопропанола для получения 1,2 r це,левого хлоргидрата 5-!1-окси-2-11-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-метиламин);-этил)-2-метоксибензолсульфонамида (i - i ) с т.пл. 209-211 С.

Рассчитано, %| С 51,29, Н 5,66, N 6,30, С!. 7,97.

С,уф НрА.!$0 НС!

Найдено, %: С 51,00; Н 5,74, и 6,47, С1 7,92 °

Чо методике для получения вышеуказанного изомера (1 -1 ), применяя

0,5 г изомера (11 - i ) 5-(1-окси-2-! М-бензил-й-1- (1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин)-этил)=-2-метоксибензолсульфонамида, получают 0,35 г целевого хлоргидрата 5-t.1-окси-2-! 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин.1-этил3-2-метоксибензолсульфонамида (j< -j ) с т.пл. 186-188 С.

Рассчитано, %г С 51,29, Н 5,66;

М 6,30, С1 7,97.

Сд 8 8@0@ S ° Н С 1

Найдено, .%: С 51,08; Н 5,71; и 6,43; С1 7,90.

Способ получения производных фенилэтаноламина общей формулы

ЦЗЖ30% R% В 3

1Ъ 13

C - camC (ca%) % 5

i 1

0К

982537

Составитель Л.Иоффе

Редактор К.Волощук Техред К.Иыцьо

Корре ктор Г. Orap

Заказ. 9750/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, москва, X-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 локсигруппой, которая может иметь заместители, или арилтиогруппой, которая также может иметь заместители, в том случае если

R йредставляет собой Фидроксильную группу, и - 0 или целое число от 1 до 3„ или их солей, отличающийся тем, что аминокетон формулы

° . аРВ60 Oa, Я, с-1-м-с -кщ к„

/ 11! В а %ъа,nle Е - атом водорода или бензильная группа, йй4,R,É,84.,Й4 .и в иМеют указанные значения, восстанавливают комплексными гидридами металлов в органическом растворителе при охлаздении или -комнатной температуре, и если X представляет собой бензильную гр 1Ф

Ъу, то удаляют бензильную группу ка- талитическнм гидрированием; или выае указанный аминокетон восстанавливают путем каталитического гидрирования И целевой продукт выделяют в виде csoбоднего соединения или соли.

; Приоритет по признакам

12.10.17. R - атом водорода, низшая алкильная группа, низшая алкок10 сильная группа, аминогруппа, 26.10.77. R - -гидроксильная груйй(а;

23.12.77. R,R,Р, - атом водОрода)

21.06.78. Ry - арильная группа, .которая может иметь заместитель, арй15 локснгруппа, которая может иметь заместитель, арилтиогруппа, которая мс жет иметь .заместитель:.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

20 1. Патент Англии Р 1321701, кл .,С 07, С, опублик. 1964.

2. Патент Англии Ф 1266058, кл. С 07 С, опублик. 1964.