Способ получения производных 5-/4-диарилметил/-1- пиперазинилалкилбензимидазола или их солей

Способ получения производных 5-/4-диарилметил/-1- пиперазинилалкилбензимидазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е ()986297

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сеюэ Севетскик

Сециалистичесиик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29. 03 ° 78(21) 2595004/23-04 (51) NL. Кл.

С 07 О 401/Об

УA 61 K 31/415 (23) Приоритет — (32) 30 03. 77

04.01.78 (З1) 782651, 866882 (33) СИА тосудэрствеккый комитет

СССР (БЗ} УДК 547 781 ° . 785.07(088.8) Опубликовано 30. 12. 82. БюлЛетень 1то 48 йо Аелаи кзобретекий и открытий

Дата опубликования описания 10 .01. 83

Иностранцы

Альфонс Херман Иаргарета Рэймэкер, Жозеф Людовик Юберт Ван Желдер, Гюстав Иариа

Лодевижк Люсиа Ван Эмельдонк (Бельгия) Иностранная фирма

"Жансен Фармасетика, Н. В." (Бельгия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(4-ДИАРИЛМЕТИЛ)-1-.ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

/ 1 М лг — сн — н у-бн, $>, (j.Аг - . Ю

Т,а

К вЂ” водород нившии ал кил; арил-(низший алкил), низший оксиалкил, циклоалкил или арил, аминогруппа, (низший алкил)-карбоИзобретение относится к способу получения новых производных 5-$4-(ди. арилметил) -1-пиперазинилалкил1-бензимидазола, обладающих высокой фармакологической активностbl) в частности в малых дозах они ингибируют действие сосудисто-активных агонистов, например гистамина и серотонина.

Известен способ получения 1-(гетероциклилалкил)-пиперазинов, обладающих депрессантным действием на автономную нервную, сердечно-сосудисгде Ar" и Ar — фенил, галоген, за" мещенный фенил, ниэ" ший алкилфенил, низший алкоксифенил, нит рофенил, тиенил или пиридинил;. тую и скелетно-мышечную системы, заключающийся в том, что ортофенилдиаМи-; ны подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещеюным пиперазином..

Цель изобретения - синтез новых соединений, расширякнцих арсенал

rðåäñòà воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается по-. лучением производных соединений общей формулы или щей

ЮНе

3 986297 ниламин-(низший алкил), карбонилокси- (низший алкил), арилокси(низший алкил),(низший алкил)-оксикарбониламин или (низший алкил)-оксикарбонил(низший алкил);

Rg — водород, низший алкил арил (низший алкил) ниэшии оксиалкил, циклоалкил, (низший алкил)-окси-(низший алкил), их солей, подвергая соединения обформулы где Ar", Ar и Ra .имеют указанные значения, циклизации с соединением формулы

0 = С. — Ra где Ра""имеет указанные значения;

Π— 0 или NH- .

E †ОН, 0-(низший алкил) или NH@, или 0 и,Е, вместе - Й при условии, что . если D — NH, то Š— 0- (низший алкил); если Ra — водород, то 0 — О, а Е—

GH; если Ra — аминогруппа, то 0 и Е вместе — Й; если Ra — (низший алкил)-карбониламино-(низший алкил), карбонилокси(низший алкил), арил-(низший алкил), (низший алкил)-оксикарбониламино или (низший алкил)-оксикарбонил -(низший алкил), то O — МН, а .Е - 0-(низший алкил), в среде соответствующего растворителя с выделением целевого продукта.

А. Противогистаминовое действие

in vitro.

Полоски кишечной ткани морской свинки суспендировали в 100 мл тироидной банй при 37,5 С в количестве

0,75 г. В суспензию пропускали 954 кислорода и 5Ф углекислоты. Регистриг ровали вызванные 0,5 мг/л гистамина спазмы на кимографе при изотоническом рычаге, дающем 5-кратное усиление.

Изучали взаимодействие испытуемого соединения, (инкубационный период

5 мин) с агонистом. При испытании в этих условиях соединения формулы (I) и их фармацевтически совместимые соли присоединения кислот показали

503-кое ингибирование вызванных гистамином спазм при концентрации от

0,0025 до 0,16 мг/л.

BR

В. Противоанафилактическое и про15 тивогистаминовое действие in vivo.

Изучали противсанафилактическое и противогистаминовое действие соединений (I) и их солей1п v iyo на морских свинках. йорские свинки весом 400-500 r

20 сенсибилизировали к яичному белку инъекциями 0,05 мл антисыворотки под подошву задней левой лапы. Животных лишали пищи в течение 24 ч после сенсибилизации, затем им давали перорально заданную дозу исследуемого соединения или иэотонический раствор (контрольные животные.-). Через 2 ч после пероралькс го ввеДения соединения в заднюю правую лапу животным . вводили инъекцию гистамина (доза

50 мкг). Сначала перед гистаминовой инъекцией измеряли диаметры обеих задних лап, а затем измерение повтоЭ5 рили через 10. мин.. Через 30 мин после гистаминовой инъекции животным внутривенно ввели 0,6 мг яичного белка.

У всех контрольных животных развились типичные первичные симптомы анафилактического шока (кашель, тяжелое дыхание, конвульсии); 853 контрольных животных умерли через 15 мин после инъекции яичного белка. Предотвращение смертельного исхода принималось в качестве критерия действия лекарства.

Средняя отечность лапы под действием гистамина у 200 контрольных животных через 10 мин после введения гистамина составила 15 ед. (1 ед.

= 0,1 мм). Реакция ниже 10 ед., происходившая у менее чем у 53 контрольных животных, свидетельствовала об

55 эффективном ингибировании гистаминового отека у обработанных животных.

Соединения формулы (1) и их соли обладают 100 -ным действием против

98629

5 анафилаксии.у морских свинок при введении перорально 2,5 мг/кг. В таких дозах они эффективны при снижении вызванного гистамином отека лапы..

С. Действие против пассивной кож- 5 ной анафилаксии у крыс.

8 качестве модели мгновенной сверхчувствительности вследствие реактивных антител широко изучали пассивную кожную анафилаксию у крыс. Для этих испытаний приготовили сыворотку, содержащую этот тип антител, по методике, описанной в Jmmunology 7,681, 1964 г., и ввели подкожно в двух разных точках спины испытуемого животно- го. Через 48 ч внутривенно ввели яичный белок и триптан синий. Два наблюдателя независимо друг от друга оценивали состояние в обеих точках реакции на внутренней стороне кожи путем 2з сравнения с интенсивностью стандартной реакции. Наивысшая оценка интенсивности для одной точки реакции равна 4, поэтому наивысшая оценка для одной крысы 16 (4 х 2 точки. х 2 наблюдателя). Перед инъекцией яичного белка животным давали за 2 ч испытуемое соединение или воду (контрольные животные) . Эффективность лечения оценивали, сравнивая интенсив- 30 ность окраски триптанового синего в точке реакции у животных, обработанных водой и соединением.

Доза (Ед ), требующаяся для создания 503-ного ингибирования вызванной пассивной кожной анафилаксии у крыс для соединений формулы (I) и их солей, равна 0,16- мг/кг.

Фармакологические свойства соединений (I) и их фармацевтически допустимых солей присоединения кислот обусловливают их активность в качестве противогистаминных, противоаллергических и противоастматических средств в дозах от 0,2 до 10 мг/кг веса тела при систематическом введении теплокровным животным.

Исходя из важного противогистаминового, противоаллергического и противоастматического действия сое-. динения по предлагаемому способу можно применять в различных фармацевтических формах в зависимости оу способа их введения s организм. Для получения фармацевтических композиций по изобретению, обладающих эффективным противогистаминным, противоаллергическим, противоанафалитическим или противоастматическим действием, соединение в виде основания или соли присоединения кислоты в качестве активного ингредиента смешивают с фармацевтически допустимым носителем в различных формах в зависимости от способа введения. Эти фармацевтические композиции желательно изготовлять в одинарных дозах, пригодных для перорального, ректального или парентерального введения. Например, препараты для перорального применения готовят с помощью обычной фармацевтической среды, например воды, гликолей, масел, спиртов (жидкие препараты, например суспензии, сиропы, эликсиры и растворы), или твердых носителей, например крахмала, сахара, каолина, смазочных веществ, связующих, дезинтеграторов (порошки, драже, капсулы и таблетки, таблетки и капсулы являются наиболее выгодными лекарственными формами, в. которых используются твердые фармацевтические носители). Для парентеральных композиций в качестве носителя чаще всего используют стерилизованную воду, хотя находят применение и другие компоненты, например, облегчающие растворение активного ингредиенФф . Иожно готовить растворы для инъекцьф, в которых в качестве носителя применяют изотонические растворы, раствор глюкозы или смесь растворов поваренной соли и глюкозы.

Иожно также готовить суспензии для инъекций, в которых применяют соответствующие жидкие носители, суспендирующие реагенты. Для приготовления водных -композиций преимуществекко применяют соли присоединения кислот (Х) вследствие их повышенной растворимости в воде. по сравнению со свободными основаниями.

Предпочтителыно применяют физически дискретные Формы с одинарными дозами, т. е. таблетки (включая с покрытием Или. с насечкой), капсулы, драже, порошки, растворы или суспензии для инъекций, дозы чайкой ложки, дозы столовой ложки и их разделенные множественные, дозы.

Соединения формулы (I) являются также активными по отношению к сосудам,в результате чего их можно применять для лечения больных с заболеваниями сосудистой системы, особенно периферических сосудов.

ll р и м е р 1. Смесь 10,3 вес;ч.

1-хлор-4-(хлорметил)-2-нитробензола, 25,2 вес.ч; 1-(дефенилметил)-пипера7 9862 зина и 120 вес.ч. этанола перемешивают и нагревают с обратной перегонкой 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток смы-. вают 100 вес.ч. воды. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпа- ривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем и элюируют. трихлормет аном. Чистые фракции to собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и гексана (1:2 по объему).

Продукт отфильтровывают, промывают гексаном и сушат. Получают 19,6 вес.ч ц

1-(4-хлор-3-нитрофенилметил)-4-(дифенилметил)-пиперавина с т. пл.

101,6 С.

Аналогично получают следующие соединения: го

1- (4-хлор-3-нитрофенилметил) -4- 54-фторфенил) -фенилметил )-пиперазин с т. пл. 99,5 С;

1- (бис (4--,фторфенил) -метил)-4- (4-хлор-3-нитрофенилметил)-пиперазин zg с т. пл. 105,9ОС; моногидрат дихлоргидрата 1-(дифенилметил)-4-(4-метокси-.3-нитрофенилметил)-пиперазина с т. пл. 257 С.

Пример 2. Смесь 13,9 вес.ч.

1-(дифенилметил)-.пилеразина, 8,35 вес.ч. 2-бром-1-(4-хлор-3-Н-трофенил)-этанола и 40 вес.ч. 2-пропанона перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся оса35 док отфильтровывают. К фильтрату добавляют 210 вес. ч. 2,2" -оксибиспропана. Всю смесь обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают. К фильтрату добавляют избыток

2- пропанола, предварительно насыщенного газообразным хлористым водородом

Образовавшуюся хлоргидратную соль отфильтровывают, перемешивают с

80 вес.ч. 2-пропанола, фильтруют и кристаллизуют из этанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Получают

6,4 вес.ч. дихлоргидрата 1-(2-хлор-3-нитрофенил)-2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)-этанола с т ;пл. 165 С.

К перемешиваемой смеси, состоящей из 5,2 вес.ч. дихлоргидрата 1-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-(4-(дифени4метил)-1-пиперазинил j-этанола и 40 вес.ч метанола, порциями добавляют

0,76 вес.ч. боргидрида натрия. По окончании добавления перемешивание продолжают 30 мин при комнатной тем97

«пературе. Реакционную смесь разлагают добавлением смеси, состоящей из

2 вес.ч. уксусной кислоты и 10 вес.ч. воды. Растворитель отгоняют. К остатку добавляют 50 вес.ч, воды. Смесь подщелачивают гидроокисью аммония.

Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и небольшим количеством 2-пропанола и кристаллизуют из этанола. Получают 4,3 вес.ч. (95,14) с -(4-хлор-3-нитрофенил)-4-(дифенилметил)-1-пиперазинэтанола с т.пл.

163,4 С.

Пример 3. В течение 20 ч. газообразный метанамин барботируют через горячую (60-70 С) перемешиваемую смесь из 63,3 вес.ч. 1-(4-хлор.-3-нитрофенилметил)-4-(дифенилметил)-пиперазина и 450 вес.ч. диметилсульфоксида. "-атем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды и льда. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и смывают метилбензолом. Последний сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают" хроматографированием на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь (98:2 по объему) трихлорметана и метанола. Чистые фракции собирают. Элюещ отгоняют. Остаток кристал лизуют из 2,2 -оксибиспропана. Получают 30,4 вес.ч, 4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил 1-N-метил-2-нитробензамина с т. пл-. 120,6 С.

Пример 4. Аналогично примеру 3, применяя вместо метанамина эквивалентное количество соответствующего амина либо в газообразном виде (этанамин), либо в жидком виде (другие амийы), получают соединения, представленные в табл. 1.

Пример 5. Аналогично примеру

3 получают следующие соединения:

4-(дифенилметил)-о -(4-(этиламин)-3-нитрофенил3- l--пиперазинэтанол с т. пл. »8 С;

4-(дифенилметил)-о -(3-нитро-4-(пропиламин)-фенил )-1-пиперазинэтанол с т.пл. 117 С;

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-й-(2-метоксиэтил)-2-нитробензамин с,т. пл, 97.2 С при взаимодейсто вии дихлоргидрата 1- (дифенилметил)-4-(4-метокси-3-нитрофенилметил)-пиперазина с 2-метоксиэтанамином.

Пример 6. Раствор 5 вес,ч.

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-М-метил-2 «нитробензоламина в 80 вес,ч. метанола гидрируют пр

9 9862 нормальном давлении и при комнатной температуре 2 вес.ч. катализатора никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 4,64 вес.ч. 1100 )

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-N -метил-1,2-бензолдиамина в виде остатка.

Пример 7. Аналогично приме- tO ру 6, применяя эквивалентное колйчество одного из продуктов, полученных в примерах 4 и 5 в качестве исходных веществ, получают в виде остатка соединения, представленные е табл. 2. 15 . Пример 8.Аналогично римеру 6 получают oL -(3-амин-4-(этиламин)

-фенил 1-4-(дифенилметил)-1-пиперазинвтанол в виде маслянистого остатка, а также eL,-(3-амин-4-(пропиламин)- щ

-фенил )-4-(днфенилметил)-1-пиперазинэтанол в виде маслянистого остатка.

Пример 9. Смесь 7,1 вес.ч.

4-фтор- 3-нитробензойной кислоты, 9,1 вес.ч. l ïðîïàíàèèíà и 25 вес.ч. 2 .диметилсульфоксида перемешивают 3 ч при 60 С. Затем реакционную смесь выливают в 150 вес;ч. воды. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 8,8 вес..ч. щ

3-нитро-4-(пропиламин)-бензойной кислоты с т. пл. 208 С.

Смесь 4,5 вес.ч. 3-нитро-4-(пропиламин)-бензойной кислоты и 80 вес.ч. .метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре

2 вес.ч. никеля Ренея в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают . К фильтрату добавляют

100 вес.ч. уксусной кислоты и всю смесь выпаривают. Получают 4,5 вес.ч.

3-амино-4-(пропиламин)-бензойной кис, лоты в виде остатка.

Смесь 4,5 вес.ч. 3-амино-4-(пропил амин)-бензойной кислоты, 2,6 вес.ч. хлоргидрата этилэтанкарбоксимидата-и

50 вес.ч. уксусной кислоты сначала перемешивают 20 мин при комнатной температуре, затем 10 мин при температуре обратной перегонки. Реакционную смесь выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфиль. тровывают, промывают водой и 2-пропанолом и сушат. Получают 1,8 вес.ч.

2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты с т. пл. 260 С.

К перемешиваемой смеси, состоящеи из 18 вес.ч. 2-метил-1-пропил-1Н97 10

-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и

150 вес.ч. трихлорметана, каплями добавляют 29,8 вес.ч. тионилхлорида.

Перемешивание продолжают 20 мин при температуре обратной перегонки. Затем реакционную смесь охлаждают, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

22,5 вес.ч. монохлоргидрата 2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонилхлорида в виде остатка.

Раствор 22,5 вес.ч. монохлоргидрата 2-метил- 1-пропил- 1Н-бензимидазол-5-карбонилхлорида в 150 вес.ч. трихлорметана разлагают 32 вес.ч. метанола. После перемешивания в течение

10 мин при температуре обратной перегонки реакционную .смесь выпаривают, остаток смывают водой и подшелачивают гидроокисью аммония. Продукт дважды экстрагируют l20 вес.ч. дихлорметана.

Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток

I промывают 2,2 -оксибиспропаном и сушат..Получают 18,8 вес.ч. метил-2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата.

К перемешиваемому раствору,содержащему 18 вес.ч. дигидробис-(2-метоксиэтокси)-алюмината натрия и

22,5 вес.ч. метилбензола, каплями добавляют раствор 11,6 вес.ч. метил-2-;

"1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата в 45 вес.ч. метилбензола. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разлагают 10 н.раствором едкого натрия.

Органическую фазу превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноне и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат. Получают 6,7 вес.ч. монохлоргидрата 2-метил-1-пропил-lk-бензимидазол-5.-метанола с т.пл. 260вС.

Раствор, содержащий 36 вес.ч. 2-.

-метил 1-пропил-1Н-бензимидазол-5"метанола и l50 вес.ч. трихлорметана, подкисляют избытком газообразного хлористого водорода. Затем каплями добавляют 32 вес.ч. тионилхлорида.

Смесь перемешивают 1 ч ° при комнатной температуре. Реакционную. смесь. выпаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропаноном и сушат.

Получают 40,9 вес.ч. монохлоргидрата-5-(хлорметил)-2-метил-l-пропил-1Н-. бензимидазола с т.пл. 180 С.

Аналогично получают монохлоргидрат 5-(хлорметил)-1-этил-2-фенил-1М-бензимидазола с т.пл. 175,9 С

11 98629

Пример 10. Смесь 8,3 вес.ч.

4-амино-3-нитробензальдегида и .200 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной тем-, пературе 5 вес.ч. никеля Ренея в качестве катализатора. После поглощения,расчетного количества воДорода катализатор отфильтровывают, а

Фильтрат выпаривают. Получают

5,5 вес.ч. 3,4-диаминобензолметанола 0 р.виде маслянистого остатка.

Il р и м е р 11. Смесь 6,9 вес.ч. .3,4-диаминобензолметанола, 8,3 вес.ч. лоргидрата этилбутанимидата и

30 вес.ч. этанола сначала перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 2 ч при температуре обратной перегонки. Реакционную смесь выпаривают. Остаток перемешивают в воде.

Смесь подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

6,2 вес.ч. 2-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола в виде остатка.

Аналогично получают следующие соединения: хлоргидрат 2-метил-1Н-бензимидазол-5-метанола с т.пл. 200 С; ЗО хлоргидрат 2-фенил-IН-бензимидазол-5-метанола с т.пл. 220 С;

2-(1-метилэтил)-1Н бензимидазол-5-метанол в виде остатка;

2-этил-IH-бензимидазол-5-метанол у в виде остатка;

2-циклопентил-1Н-бензимидазол-5-метанол в виде остатка;

2-циклопропил-1Н-бензимидазол-5-метанол в виде остатка; — 40 о -(2-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил )-1-этил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-метанол с т. пл. 174 6 С.;

eL. - f4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил )-2-метил-1-пропил-1Н-бензимида- зол-5-метанол с т.,пл. 146,6 С; с - (4- (дифенилметил) -) -пиперазинилметил 3-2-этил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанол в виде маслянистого остатка; 50 трихлоргидрат . о -(2- (дйфенилметил"I-пиперазинилметил )-1,2-дипропил-1Н-бензимидазол-5-метанола с т. пл, 235-240оС.

Пример 12. К 8,5 вес;ч.

3,4-диаминобензолметанола добавляют последовательно 35 вес.ч. 1,1,1 -меI И тилиден"трис-(окси)-трисэтана и 3 капли уксусной кислоты. Смесь переме7 12 шивают при обратной перегонке 2 ч.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток превращают в хлоргидратную соль в

2-пропаыоле; Соль отфильтровывают и промывают небольшим количеством 2-про-панола. Получают после сушки

7,4 вес.ч. хлоргидрата 1Н-бензимида-. зол-5-метанола с т. пл. 190 С.

Пример 13. Смесь 24,8 вес.ч.

3,4-диаминобензолметанола, 48,7 вес ч. хлоргидрата 2-(этоксиимино )-этилбензоата и 320 вес. ч. этанола перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 40 вес.ч. метанола. Раствор подщелачивают гидроокисью аммония и добавляют

900 вес.ч. трихлорметана. Образовавшийся хлористый аммоний отфильтровывают. Фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в

750 вес.ч. трихлорметана. Раствор. обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают.

Получают 34 вес.ч. (66,93) 15-(оксиметил)-1Н-бензимидазол "2-илметил3-бензоата в виде остатка.

П р и и е р 14. К перемешиваемой смеси, содержащей 6,2,вес.ч. 2-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола и

38 вес.ч. трихлорметана, каплями добавляют 40 вес.ч., тионилхлорида. Пе-. ремешивают 15 мин .при температуре об ратной перегонки. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 80 вес.ч.

2-пропанона. Продукт кристаллизуют.

Кристаллы отфильтровывают и сушат.

Получают 4,3 вес.ч. хлоргидрата 5-(хлорметил)-2-пропил-1Н-бензимидазола.

Пример 15. Аналогично примеру 14.получают соединения, представленные в табл. 3.

Пример 16. К перемешиваемой смеси из 10,3 вес.ч. трихлоргидрата

oL- f4-(дифенилметил)- 1-пиперазинилметил )-1-этил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-метанола и 75 вес.ч. трихлорметана каплями добавляют 4,3 вес,ч. тио -, нилхлорида при комнатной температуре. Перемешивают 30 мин при температуре обратной перегонки. После охлаж дения выпавший продукт отфильтровшвают, промывают трихлорметаном и 2,2 -оксибиспропаном и сушат. Получают.

9 вес.ч. (85,8%) трихлоргидрата 5-(1-хлор-2-4-(дифенилметил)-1-пипеоазинил)-этил-1-этил-2-метил-1Н-бензимидазола..

:13 98629

Аналогично получают следующие со-1 единения: трихлоргидрат 5- (1-хлор-2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил1-этил )-2-метил-1-пропил"IH-бензимидазола с т. пл. 170-180 С (разл.); трихлоргидрат 5- 1-хлор-2- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил )-этил)-2-этил- I-пропил-IH-бенэимидазола с т. -пл. 180ОС; 1О т рихлор гидра т 5 -(1 -хлор-2- (4- (дифенилметил) -1-пиперазинил )-этил )-1,2-дипропил-1Н-бензимидазола.

Пример 17. Смесь

4,64 вес. ч. 4-(4-(дифенилметил)-И5

-пиперазинилметил )-й" -метил-1,2-бензолдиамина, 3,71 вес,ч. метил-N,N—

-бис-(метоксикарбонил)-карбамидотиоата, 4,32 вес.ч; уксусной кислоты и

15о вес.ч. трихлорметана перемешива- 2в ют при температуре обратной перегонки 22 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток смывают 100 вес.ч. воды.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают хроматографированием зр на колонке с силикагелем, элюируют смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат. Получают 2,6 вес.ч. метил-15- (4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил )-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)4О

-карбамата с т. пл. 196,5ОС.

Аналогично получают следующие соединения: метил-/5- 14-((4-фторфенил)-фенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил45

-1Н-бензимидазол-2-ил /-карбамат с т. пл. 191,2 С; моногидрат метил-/5- 4-(бис-4-фторфенил )-метил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-\H-бенэимидазол-2-ил /-карбамата с т. пл. 156,4 С; метил- (5- (4-(дифенилметил) -1-пиперазинилметил1- 1-пропил- 1Н-бензимидазол"2-ил)-карбамат с т.пл. 139,5 С.

Пример 18. Смесь 4,64 вес.ч.

4- (4-(дифенилметил)-1-пиперазинилме55 тил)- М -метил-1,2-бензолдиамина и

1,2 вес. ч. мочевины перемешивают при нагревании 1,5 ч при 190 С. Реакцион7 14 ную смесь охлаждают и растворяют в смеси из 150 вес.ч. воды и 6 вес.ч.

10 н.раствора соляной кислоты. Раствор обрабатывают активированным углем. и фильтруют. Фильтрат подщелачивают

5 н.раствором едкого натрия. Продукт трижды экстрагируют дихлорметаном.

Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Тве ., ый остаток перемешивают в 20 вес.ч. этанола.

Продукт отфильтровывает и очищают на хроматографической колонке с силикагелем при помощи смесй трихлорметана и метанола (97,5:2,5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают. Элюент отгоняют. Твер дый остаток обрабатывают 20 вес.ч. этанола. Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и сушат. Получают 1,7 вес. ч..

5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1,3-дигидро-1-метил-2Н-бенэимид" азол-2-она с т.пл. 246 С.

Аналогично получают 5-(4-(дифвнил метил )-1-пиперазинилметил)-1-атил-1.3-дигидро"2Н-бензимидазол-2-он с т.пл. 239,8ОС.

Пример 19. Смесь 5 вес.ч.

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил1-N" -пропил- 1,2-бензолдиамина, 35 вес.ч. 1,1,1"--(метилидентрис-(окси)) -трисэтана и 1,5 вес.ч. уксусной .кислоты перемешивают при температуре обратной перегонки 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток смывают 100 вес.ч. воды v, добавляют 10 н.раствор. соляной кислоты до,полного растворения вещества. Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. фильтрат подщелачивают раствором едкого натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и элюируют смесью триклорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллиэуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством

4-метил-2-пентанона и 2,2 -оксибис- . пропана и сушат. Получают 2,2 вес.ч.

5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-пропил-1Í-бензимидазола с т.пл. 154,8 С.

Пример 20. Аналогично примеру 19, применяя эквивалентные количества 4-(4-(диарилметил)-1-пипера 15 9862 зинилметил-1,2-6ензолдиамина вместо

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил|-й -пропил- 1,2-бензолдиамина, получают в виде свободного основания или в виде хлоргидратной формы после обработки основания соляной кислотой в смеси этанола и 2-пропанола соединения, представленные в табл. 4.

Пример 21. Аналогично примеру 19 получают 5-f4-(дифенилметил)-1- 1о

-пиперазинилметил )-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол с т.пл. 161,7 С при взаимодействии 4-(4-(дифенилметил)-1,-пиперазинилметил)-N"-(2-метоксиэтил)

-1,2-бензолдиамина с триметоксимета- 15 ном.

Пример 22. Смесь 4,6 вес.ч.

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-N"-метил-1,2-6ензолдиамина, . l,48 вес,ч. хлоргидрата этилэтанимидата и 80 вес.ч. 2-пропанола осторожно нагревают до полного растворения твердых частиц. Перемешивают сначала 1 ч при комнатной температуре, затем- 3 ч при температуре обратной перегонки.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток смывают .водой и добавляют раствор соляной кислоты до полного растворения твердых частиц, Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат

;подщелачивают 604-ным раствором ед.кого натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают зодой, сушат, Фильтруют и выпаривают-..

Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и элюируют смесью трихлорметана, метанола и гидроокиси аммония (97:2: 1 по объему). о

Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2пропанола. Продукт отфильтровывают, 1ромывают 2-пропанолом и 2,2 -оксибислропаном и сушат в вакууме при 8OoC в течение- выходного дня. Полу45 чают 2,3 вес.и. 5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил )-1,2-диметил-lН-бензимидазола с т.пл. 206,2 С.

Аналогично получают 5-(,4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил0

-2-фенил"1Н-бензимидазол с т..пл, 189,6 С.

П р и .м е р 23. Смесь 4,8 вес.ч.

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)- N "-этил-1,2-бензолдиамина и

25 вес. ч. уксусной кислоты перемеши- вают. при комнатной температуре до полного растворения твердых веществ, 97 16 добавляют 1 73 вес ч хлоргидрата этилэтанимидата и перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре обратной перегонки.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток перемешивают в воде. Смесь подщелачивают раствором едкого натрия.

Продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелвм и элюируют смесью трихлорметана и метанола (98:2 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,7 вес.ч. 5-(4-(дифенилметил}-1-пиперазинилметил1-1-этил-2-метил-1H-бензимидазола с т.пл. 152,9 С.

Пример 24 Аналогично примеру 23, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают в виде свободного основания или в виде соли присоединения кислоты после обработки свободного основания соответствующей кислотой соединения, представленные в табл. 5.

Пример 25. Аналогично примеру 23, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают соединения, представленные в табл, 6.

Пример 26. Смесь 5 6 вес,ч.

3-«2-амин-4-Г4-(дифенилметил)-1-пипе-! разинилметил1-фенил)-амин-1-пропанола, 2,8 вес.ч, хлоргидрата этилбензолкарбоксимидата и 50 вес.ч. уксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем 1 ч при темпеоатуре обратной перегонки. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перемешивают в воде.

Смесь подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат и выпаривают.

Остаток очищают на хроматографической колон,ке с силикагелем и элюируют смесью трихлорметана и метанола (98:2 по объему). Фракции с наибольшим R собирают. Элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из 35 вес.ч. 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 1,8 вес.ч. (24,83) (3-9-14-(дифенилметил)-l-пиперазинилметил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-1 ил

-пропил/-ацетата с т .пл. 1 1 1,5oС, Аналогично получает (3-15-(4-(дифенилметил).-l-пиперазинилметил1-2"

7 18 зина, 3,9 вес.ч. 5- (хлорметил)-2-метил-l-пропил-lН-бензимидаэола, 4,8 вес ° ч. карбоната натрия и

45 вес.ч. N,N-диметилформамида переме шивают 3 ч при 50-60 С. N,N-диметилформамид отгоняют и добавляют

100 вес.ч. воды. Продукт экстрагируют два раза метилбенэолом. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и свободное основание выделяют водным раствором гидроокиси аммония. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном..Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллиэуют из 2,2 -оксибиспропана при комнатной температуре. Получают после сушки:

4,8 вес.ч. f5-(4-(4-фторфенил)-фенилметил)-1-пиперазинилметил -2-метил"1-пропил-IH-бензимидазола с т.пл.

105,1 С.

Пример 30. Аналогично примеру 29, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ„ получают соединения в виде свободного основания или в виде соли присоединения кислоты после обработки свободного основания соответствующей кислотой (табл. 7).

Пример 31. К перемешиваемо" му раствору, содержащему 4 вес.ч. едкого натрия и 50 вес.ч. воды, до.бавляют 4,7 вес.ч. метил-I5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-IН-бензимидазол-2-ил)-карбамата. Смесь перемешивают при температуре обратной перегонки 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, отстаивают в:течение ночи и подкисляют 10 н.раствором соляной кислоты. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и кипятят в этаноле. После охлаждения продукт отфильтровывают. промывают этанолом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат.

Получают 2,5 вес.ч. 5-(4 -(дифенилметил)-1-пиперазинилметил )- I-метил-1Н"

О

-бенэимидазол-2"амина с т.пл. 267,5 С.

Аналогично получают 5-14-((4-фторфенил)-фенилметил)-1-пиперазинил)-1-метил-IН-бензимидазол-2-амин с т.пл.

235,3 C и 5-(4-(бис-(4-фторфенилметил))-1-пиперазинилметил 1-1-метил-1Н«бензимидазол"2-амин в виде остатка.

Пример 32. Смесь 4,1 вес.ч.

5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-l-этил-lН-бензимидазола, 1,2 вес.ч. амида натрия и 20 вес.ч.

17 98629

-метил-IН"бензимидаэол- 1-ил1-пропил /-ацетат с т. пл. 126,6 С при взаимодействии 3-f2-амин-4-(2-(дифенилметил)-1-пипераэинилметил)-фенил3-амин-1-пропанола с хлоргидратом этилэтанимидата, а также 1-бутил-f5-(4-(дифенилметил)-I ïèïåðàçèíèëìåòèë)-IН-бенз имидазол-2-илметил1-ацетат с т. пл.

151,2 С при взаимодействии и -бутил1

-4- (4- (дифе нилметил) -1-пипера зинилме- to тил)-1,2-бензолдиамина с хлоргидратом этил-2-оксиэтанимидата, Пример 27. Смесь 3,9 вес.ч.

4-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-N "-метил-1,2-бензолдиамина, 2,5 вес.ч. 4-хлорбензальдегида и

18 вес.ч. нитробензола перемешивают о на масляной бане сначала 1 ч при 50 С, затем 1,5 ч при 120 С. Реакционную смесь охлаждают и отстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

Добавляют около 100 вес.ч. воды и смесь подкисляют 10 н.раствором соляной кислоты. Продукт- экстрагируют

2,2 -оксибиспропаном. Водную фазу gS обрабатывают.активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают 504-ным раствором едкого натрия.

Продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт промывают водой, сушат,, фильтруют, и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 35 вес.ч. 1,! -оксибисэтана. Продукт отфильтровывают, промывают l,l -оксибисэтаном и сушат.

Получают 1,3. вес.ч. 2-(4-хлорфенил)-5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-IH-бензимидазола с т.пл. 198,3 С.

П р и м .е р 28. Аналогично примеру 27 получают следующие соединения:

2-(2"Хлорфенил)-5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-IН"

:О

-бенэимидазол с т. пл. 216,6 С;

2-(3-хлорфенил)"5-14-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-IН .о

-бензимидазол с т. пл. 149,4 С;

5-(2-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-2-(2-метилфенил)-IНо

-бензимидазол с т. пл. 200,2 С;

5 -(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-2-(4-пиридинил)-IН:О

-бенэимидазол с т,пл. 149,6 С; полугидрат 5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-2-(2-фуранил)-1SS

-метил-IН-бензимидазола с т.пл.

185,8 С.

П р и м .е р 29. Смесь 4,05 вес.ч.

1- ((4-фторфенил)-фенилметил)-пипераl9 9862

N,N -диметилбензоламина перемешивают и медленно нагревают до 135ОС. Перемешивают при 135 С 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду.

Продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируют трихлорметаном и метанолом (95:5 по объему) и небольшим количеством гидро 10 окиси аммония. Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из метилбензола. Продукт отфильтровывают и сушат. Полу. чают 1,5 вес,ч. 5-(4-(дифенилметил)- 15

-1-пиперазинилметил3-1-этил-1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 214,3оС.

П р и и е р 33. К перемешиваемой смеси, состоящей из 4,1 вес.ч. 5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил )-1 2о

-метил-1Н-бензимидазол-2-амина и

25 вес.ч. пиридина, каплями добавляют 0,79 вес;ч. ацетилхлорида при охлаждении до 0-5ОС. Перемешивают 1 ч при 80 С. Реакционную смесь охлажда- 2s ют до комнатной температуры, выливают в ледяную воду и подщелачивают гидроокисью аммония, Продукт экстрагируют метилбензолом. Зктракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. щ

Остаток хроматографируют на колонке с силика гелем, элюируют смесью трихлор-. метана и метанола (95:5 по объему).

Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2,2 -окси-

7 биспропаном и сушат. Получают 3 вес.ч.

N-15-(4 -(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил) @

-ацетамида .с т.пл. 202,5ОС.

Аналогично получают следующие соединения:

N-(5,(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил -ацетамид с т.пл. 125 7оС

N"I 5-(4-(фторфенил) -фенилметил-1-пиперазинилметил)-1-метил-1Н-бензимио дазол-2-ил -ацетамид с т.пл. 175,1 С; й-/ 5- f4-бис- (4- (фторфенил) -метился

-1-пиперазинилметил )-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил/-ацетамид с т. пл.

198,5 С.

Пример 34. Смесь 1,9 вес.ч.

5-(4-(дифенилметил)".1-пиперазинилметил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-метанола, 1,55 вес.ч. уксусного ангидрида и 45 вес.ч. метилбензола перемешивают при обратной перегонке 2 ч.

97, 20

Реакционную смесь охлаждают и промывают разбавленным раствором гидро" окиси аммония. Соли разделяют. Орга" ническую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2 -оксибиспропана (20:20 по объему). Продукт отфильтровывают и сушат. Получают

1,5 вес.ч, (74,44)f5-(4-(дифенилметил)

-1-пиперазинилметил )-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-ацетата с.т.пл.

201,1 С.

Пример 35. Аналогично примеру 34 из соответствующих спиртов получают следующие ацетаты:

1 5- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)"1-этил-1Н-бензимидазол-2-илметил -ацетат с т.пл. 159 С;

f5-(4-(дифенилметил) -1-пиперазинилметил)"1-пропил-1Н-бензимидазол-2- илметил3-ацетат с т.пл. 138,6 С; (5-(4»(дифенилметил)-1-n nepaavwpметил)-1-(1 -метилэтил) -1Н-бензимидао зол-2-илметил -ацетат с т.пл. 142,1 С (5- (4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-илметил)-ацетат с т.пл.

238,9 С (разл.);

15-(4-{дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-.пентил-1Н-бензимидазол-2-илметил -ацетат с т, пл. 148,4

l53,2 С; (5-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил)"1-гексил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-ацетат с т.пл, 144,7ОС; (1-циклопропил-5-(4- {дифенилметил) -1-пиперазинилметил|-1Н-бензимидазол-2-илметил)-ацетат с т. пл, ! 42,