Способ получения трициклических соединений

Способ получения трициклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сеюэ Севетскнк

Сецнелвктнческив

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

{ii>991949 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 010780 (23) 2753101/

/2942903/23-04 (23) Приоритет 130479 (32) 14.04.78

20.10.78 (31) 44 386/781 (33) ЯпониЯ

129812/78

Опубликовано 23)) 1,83;бюллетень Йо 3 (51)М. Кл.з

С 07 D 333/50

С 07 D 335/04

С 07 D 337/06

А 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) ДК 547. 738. .07 (088. 8) Дата опубликования описания 230183 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Юнки Кацубе, Хироми Симомура, Сан Инокума и Ахихико CyrHe (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Al MHi l0

A,КсОК, /

С»

О с последующим гидролиэом соляной кислотой и выделением целевого про3О дукта.

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе трициклических соединений общей формулы

Az

5. где A — простая связь или алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся в положении 2 или 3;

A — алкиленовая группа с 1-4 15

2 атомами углерода;

А — простая связь или алкилено3 вая группа с 1-3 атомами углерода, II 2О

Х - группа -ОСИ -,-SCHWA-или-ОС,т обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения первичных аминов, заключающийся в том,что 25

N-карбалкоксизамещенные амины или

N-замещенный фталимид подвергают взаимодействию со щелочью или гидраэингидратом с последующим гидролиэом fig .

Цель изобретения — разработка способа получения новых фармаколо»гически активных трициклических соединений общей формулы

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, основанньм на использовании известной реакции, заключающимся в том, что соединение общей формулы

Х 24 где A<, A<, A> и Х имеют указанные эначейия, подвергают взаимодействию со щелочью, если R - -воДоРоД и Н т -алкоксигРУппа с 1-4 атомами углерода, или с гидразингидратсм, если R и R< вместе группа формулы

991949

Трициклические соединения общей формулы 1 обладают противовирусной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Пример 1. В раствор 21,5 г дизтилметиленмалоната в 200 мл бенэола добавляют при комнатной температуре 9,8 г циклопентадиена, Реакционную массу перемешивают при той же температуре в течение часа. После выпаривания растворителя перегон- 10 кой остатка получают 11,8 r 2,2-бис-зтоксикарбонил-5-норборнена. T.êèï. продукта при 0,2 мм рт.ст. 85-90 С.

ИК-спектр (пленка, см 1): 2970, 1740, 1460 ° 15

Повторяя ту же методику, но используя 47,3 r диэтилметиленмалоната и 20 r 1,3-циклогексадиена и кипячение бенэола в обратным холодильником, получают 65 г маслянистого 2,2-этоксикарбонил-бицикло- (2,2,21 -окт-5-ена. ИК-спектр (пленка, см " ):

2970, 1748, 1450.

Следуя той же процедуре, но применяя 8,3 r ангидрида итаконовой

25 кислоты и 10 г 1,3 -циклогексадиена и Подвергая бензол кипению с обратным холодильником, получают 10,6 r твердого зкзо-2-карбокси-эндо-2-карбоксиметилангидрид-бицикло- (2,2,2,21о

-окт-5-ена. T.пл. 70-75 С (после переуристаллизации из гексана). ИКспектр (KBr, см ): 2950, 1850, 1780, 1240, 1030.

Следуя той же процедуре, но ис- 35 пользуя 35 г метил-альфацианоакрилата и 20 г циклопентадиена, получают

56 г маслянистого экзо-2-циано-эндо-2-метоксикарбонил-5-норборнена.

Этот продукт содержит 10% изомера — 4p экзо-2-метоксикарбонил-эндо-2-циано-5-норборнен. HK-спектр (пленка,см ):

-1

2960, 2230, 1750, 1320, 1250.

Следуя той же методике, но используя метил-альфа-цианоакрилат (20 г) 45 и 1,3-циклогексадиен (14,4 г), получают 33 r маслянистого экзо-2-циаНо-эндо-2-метоксикарбонил-бицикло

- (2,2,2) -окт-5-ена, Продукт содержит 20% изомера — экзо-2-метоксикар50 бонил-эндо-2-циано-бицикло- j2,2,2)-окт-5-ен. ИК-спектр (пленка, см )i

2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080.

П р и м е P 2. В течение 24 ч при комнатной температуре перемеши- вают смесь 12 мл метилового спирта, 12 мл 10%-ной водной гидроокиси натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,33 г

2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена, а затем зту смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстракты промывают водой и сушат. После удаления растворителя 65 получают 1,63 r маслянистого 2,2-дикарбокси-5-норборнена. ИК-спектр (пленка, см ): 2990, 1710, 1340.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты .по примеру 1, получают следующие соединения: 2,2-Щ карбокси-бицикло (2,2,2) -окт-5-ен, маслянистое вещество, ИК-спектр (пленка,см ):

2990, 1710, 1350. Экзо-2-циано-эндо-2-карбокси-5 -норборнен, маслянистое вещество ° HK-спектр (пленка,см ):

2980, 2600, 2240, 1720. Экзо-2-циано-эндо-2-карбокси-дицикло(2,2,23-окт-5-ен, т.пл. 129-130 С. ИК-спектр (КВг, см (): 2980, 2230, 1700.

Пример 3. 1,63 r 2,2-дикарбокси-5-норборнена растворяют при нагреве в 0,5 н. растворе бикарбоната натрия (60 мл) . После охлаждения до комнатной температуры. добавляют раствор йода (2,54 r) и йодистого калия (5,08 r) в 30 мл воды. СмесЬ выдерживают в темноте в течение 24 ч, затем фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и обрабатывают тиосульфатом натрия до исчезновения окраски йода. Затем экстрагируют серным эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат.

После удаления растворителя получают вещество, которое перекристаллизовывают иэ бензола, получают

1,8 r зкзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксибрендана. Т.пл. продукта

171-172 С. ИК-спектр (KBr см ):

2950, 1780, 1740, 1480.

Следуя той же процедуре и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 2, получают следующие соединения: экзо-10-йодо-5-окса-4-оксо-3- карбоксиизотвистан, твердое вещество с т.пл. 193-200 С о (после перекристаллизации из бензола) . ИК-спектр (KBr, см " ): 2950, 1780, 1710 1380. Экэо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-цианобрендан с т.пл.

192-193,5 С (после перекристаллизао ции из бензола) . ИК-спектр (нуйол, см ): 2250, 1780, 1100. Экзо-10-йодо-4-окса-4-оксо-3-цианоизотвистан с т.пл, 178-179 С (после перекристаллизации иэ бенэола — серного эфира). ИК-спектр (нуйол, см ):

2250, 1790.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов те соединения, которые получают в соответствии с методикой примера 1, готовят следующие соединения: экзо-11-йодо-6-окса-5-оксо-3-карбоксилгомоизотвистан с т.пл. 205-210 С (после перекристаллизации из серного эфира) . ИК-спектр (пленка, см 1):

1720, 1340, 1300 ° Экзо"10-йодо-5-окса-4-оксо-эндо-2-карбоксиизотвис991949 тан с т.пл. 191-193 С. ИК-спектр (нуйол, см- ) s 1790, 1780, 1730,1710.

Пример 4. В течение 3 ч.ки- пятят с обратным холодильником смесь

l 0 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3«

-карбоксибрендана н 20 мл хлористого тионила. Реакционную смесь выпари-, вают досуха, добавляют к остатку .

20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тнонила. В раствор полученного хлорангидрида кислоты вацетоне (20 мл) добавляют 0,232 r азида натрия при охлаждении. Реакционную массу перемешивают 24 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл сухого этилового спирта н кипятят с обратным-холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сущат. Выпариванием растворителя получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола дает 0,85 г экзо-9-йодо-5-ок са-4-оксо-З-этокснкарбониламинобрен-. дана с т.пл. 165-167 С. Nc-спектр (КВг« см"«): 3320, 2990, 1800 1680 °

Следуя той же методике и исполь" зуя а качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают следующие соединения экзо-.16-йодо-5-окса-4-оксо-этоксикарбоииламиноизотвистан. HK-спектр (нуйол, см «)« 3350, 1800, 1730-1700, 15401510. Экзо-10-йодо 5-окса-4-оксо-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 158-1590С (после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты - н-гексана) .

ИК-спектр (нуйол, см-« ): 3300, 1800, 1680, 1550. Экзо-11-йодо-б-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногосоизотвистан (18,4 г) с т.пл. 139-140 С.

HK-спектр (нуйол, см «) 3300, 1720, 1530, Экзо-10-йодо-б-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногомобрендан с т.пл. 112-114,5 С. ИК-спектр (нуйол, см «) з 3350, 1730 - 1700, 1750.

Пример 5. Враствор4г

5-окса-З-карбоксибрендана, 3,1 r триэтиламина в сухом ацетоне (50 мл) добавляют .при перемешиванни и температуре -20 С в течение часа 3,1 г этилового эфира хлоругольной кислоты. В реакционную смесь в течение часа при -20 С добавляют 2,02 r азида натрия s 10 мл воды. После . нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют бен- эолом и сущат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в сухом этиловом спирте (150 мл) и кипятят в течение 3 ч. Затем растворитель удаляют и после хроматограФии на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя хлороформ, получают 4,3 r 5-окса-360

65 б-Окса-5-оксо-3-этоксихарбонило аминогомоизотвистан,. т.пл. 118-120 С (перекристаллнзацня из бензола - H

-гексана) . ИК-спектр (нуйол,си ):

3300, 1730 — 1700.

5-Окса«4-оксо-эндо-2-этоксикарбоо ниламнноизотвистан, т.пл. 157-159 С (перекристаллизация из изопропил -этоксикарбониламинобрендана в виде маслянистого продукта. ИК-спектр (пленка, см 1): 3300, 2950, 1700, 1530.

Аналогично получают следующие соединенияs 5-окса-3-этоксикарбониламиноизотвистан, маслянистое вецество. ИК-спектр (йленка, см ): 3300, 2950, 1700, 1530. б-Окса-3-этоксикарбониламиногомобрендан. маслянистое вещество. HK-спектр (пленка, см «): 3330, 2950, 2070, 1700. 6 Окса-экзо-2-этоксикарбониламиногсмобрендан, маслянистое вещество. ИКспектр (пленка, см «): 3340, 2960, 1720, 1540. Эндо-2-метоксикарбонил-.

-эндо-3-этоксикарбониламино-5-норборнен, маслянистое вещество. HKспектр (пленка, см «)з 3400, 3000, 1720, 1520.

Эндо-2-метоксикарбонил-sago-326 -этоксикарбониламино-бицикло(2 2,2)-окт-5-ен с т.пл. 63-644 С. HK-спектр (нуйол, см ): 3370, 1730 1710, 1520. Эндо-5-зтоксикарбониламино-эндо-9-этоксикарбонилтрициклору - f3,2,2,2,0 )-нон-б-еи, маслянистое 2 4 вещество, HK-спектр (нуйол, см-<) i

34 30, 1730, 1 51 0, 1170, Пример 6. В раствор 4,5 r экво-9-йодо-5-ок са-4-оксо-5-этоксикарбониламннобрендана и 50 мг азобисизобутироиитрила в 100 мл cyxoroi тетрагидрофурана добавляют 4,5 г гидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухого серного эфира. Реакционную смесь перемещивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток выгружают в 100 мл н-гексана для осаждения твердого 5-окса-4-оксо"3-этоксикарбониламннобрендана (2,8 г) . Т.пл.

40 91-92ОС (нерекристаллизация из бензола - H -гейсана). ИК-спектр (нуйол, см «): 3320, 1790 1690 1380.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных веществ про45:дукт из примера 4, синтезируют сле= дующие соединения:

5-Окса-4-оксо-3-этоксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 157-159 С (перекрнсталлизация из изопропило«ф вого простого эФира); HK-спектр (нуйол« см «): 3330 1700 1710

1540.

6-Окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногомобрендан с т.пл, 90,5-92,0 С (перекристаллнзация из бензола

Н-гексана) ., ИК-спектр (KBr см «):

3330, 1730 1700« 1520 1450, 991949 вого простого эФира) . ИК-спектр (нуйол, см - «): 3300, 1760, 1700, 1540.

Следуя той же процедуре и используя з качестве исходных продукты из примера 3, получают следующие соединения: 3

5-Окса-4-оксо-3-цианобрендан т.пл. l50-151 С (перекристаллизация иэ бензола - циклогексана) . ИК-спектр (KBr, см 1): 2950, 2250, 1700, 1000, 5-Окса-4-оксо-3-цианоизотвистан, т.пл, 203-205 С (перекристаллизация из бензола) . ИК-спектр (KBr, см"« ) t

2950, 2250, 1790.

6-Окса-5-оксо-3-карбоксигомобрен дан с т.пл. 194,5-190,0 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты). ИК-спектр (нуйол, см «): 2600, 1730, 1690, 1440 1220, З-Окса-4-оксо-3-карбоксибрендан, т.пл. 156-158 С (перекристаллиэация из этилового эфира уксусной кислоты). 30

Ик-спектр (нуйол, см "): 1740, 1720, 1200, 1000.

3-Окса-4-оксо-3-карбоксиизотвистан, т.пл. 199,8-200,5 С (перекристаллизация из этилового эфира уксус- Я ной кислоты) . ИК-спектр (нуйол,см )s

2350, 1780, 1710, 1300, 1070.

П,р и м е р 7. Этанольный раствор 1,0 r 5-окса-4-оксо-3-этоксикарб<аниламинобрендана добавляют к борогидриду кальция, полученному из

1,46 г сухого хлористого кальция и

0,671 г борогидрида натрия в сухом этиловом спирте, при перемешивании и при поддержании температуры, равной 2-5 С. Перемешивание продолжают при 5 С в течение 5 ч. После удалео ния избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония концентрируют смесь до получения сиропообразного остатка, который экстрагируют хлороформом, Экстракты промывают насыщенньм раствором хлористого натрия, сушат

И концентрируют. Получают маслянистое вещество — эндо-5-окси-эндо-3-окси-метил-экзо-3-этоксикарбонилЬминонорборнан (0,9 г). ИК-спектр (пленка, см "): 3400,1540,1680,1540.

Следуя той же методике, получают следующие соединения:

Эндо-5-окси-эндо-3-оксиметил-эндо-2-этоксикарбониламинонорборнан.

ИК-спектр (нуйол, см-"): 3430, 3350, 3250, 1700, 1520;

Маслянистый эндо-5-окси-эндо-3-оксиметнл-экэо-3-этоксикарбониламинобнцикло (2,2,2) -октан, ИК-спектр (пленка, см ): 3600 - 3100, 1700, 1520;

Эндо-5-окси-эндо-3-оксиметил-зндо-2-этоксикарбониламино-бнцикло- (2 2,21 -октан. HK-спектр (нуйол, см ): 3600, 3100, 1720, 1700, 1520;

Э-.1ло-5-окси-эндо-З-(p-оксиэтил)—

"экзо-3-этоксикарбониламинонорбор40

65 нан. ИК-спектр (нуйол, см- ): 3330, 1700 1470 1070у

Эндо-5-окси-эндо-3-(p-оксиэтил)-экзо-3-этоксикарбониламино-бицикло- 12 2,23 -октан. ИК-спектр -(нуйол, см ) s- 3350, 1700 1470;

Маслянистый эидо-5-окси-эндо-3-oxcernMn-эндо-2-цианометилнорборнан. ИК-спектр (пленка, см « ) 1 3350

2250с 1460r 1450ю 1140ю 1120ю 1080 °

Пример 8 ° К смеси 10 мл cy3Lîrî бензола, 5 мл пиридина и 0,9 F эндо-5 окон-эндо-3 "окси метил-экзо-»

-3-этоксикарбониламинонорборнана дОбавпяют 0,997 г пара-толуолсульфонилхлорида при 0-5 С в течение часа реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч.

Затем реакционную массу выгружают

s смесь 100. мл хлороформа и 10%-ной соляной кислоты (50 мл); Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографированием на силика геле с использованием хлороформа в качестве элюирующего растворителя получают маслянистое вещество - 5-окса«3-этохсикарбониламинобрендан (0,34 r) . ИК-спектр (пленка см ):

3300т 2950 1700» 1530

Аналогично синтезируют следующие соединения:

Маслянистый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламинобрендан, ИК-спектр (пленка, см () 3300, 1700, 1540, 1200у

5-Окса-3-этоксикарбониламиноиэотвистан, т.нл. 73-74,5 С, HK-спектр (пленка, см-.<): 3300, 1700, 1350, 1240

5-Окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвистан, т.пл. 73-74,5 С, HKспектр (пленка, см ) г 3300, 1700,.

1350, 1240)

5-Окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвнстан, т.пл. 83-84 С. ИКспектр (пленка, см «): 3320, 1720, 1840, 1260;

Маслянистый 6-окса-3-этоксикарбониламиногомобреидан, ИК-спектр (пленка, см « ): 3330, 2950, 2870, 1700;

Маслянистый 6-окса-3-этоксикарбониламиногомоизотвистан, ИК-спектр (пленка, см ): 3350, 1700, 1540, 1260;

5-Окса-эндо-2-N N-диэтнлкарбамоило брендан, т.пл. 57-58,5 С, HK-спектр (KBr, см «): 2850, 1640, 1485;

Маслянистый 5-окса-3-цианобрендан, ИК-спектр (пленка, см "): 2950, 2870, 2240, 1450; . Маслянистый 5«окса-эндо-2-цианометилбрендан, ИК-спектр (пленка, см «): 2950, 2250, 1060, 1000;

Пример 9. В течение 7 ч кипятят с обратным холодильником смесь 40 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси калия и 1 r 5-окса991949

-3-этоксикарбониламинобрендана. Затем продукт экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают рассолом, сушат . и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3-аминобрендан (0.,83 r).

MK-спектр (пленка, см-г)г 3350, .

3290» 2950» 1600, 1470.

Следуя описанной методике и используя в качестве исходных реактивов продукты, синтезированные в прймере 8, получают следующие соедине" нияг Маслянистый 5-окса-эндо-2-аминобрендан. ИК-спектр (пленка, см )t

:3300 3250, 1380, 1100; Маслянистый 5-окса-3- аминоизотвистан. ИК-спектр (пленка, см ()г ..3350» 3280»:. 2930» 1250 г

Маслянистый 5-окса-эндо-2-амино-. изотвистан. ИК-спектр (пленка,см <)s

3350» 3280» 2940» 1590» 2090г

Маслянистый б-окса-3-аминогомо:брендан. ИК-спектр (пленка, см < ) e

3350» 3280» 2950» 2870, 1600, 1480г

Маслянистый .б-окса-экзо»2-амииогомобрендаи» ИК-спектр (пг нка, см. )г 3350» 3280, 1590, 1390

Маслянистый 6-окса-3-аминогомоизотвйстаи. HK-спектр (пленка,см ) г

3330»-3270, 2920, 1520, 12501

Иаолянистый 5-.окса-эндо-2-аминотетрацикло(4»4,1 6,0,0 г (-ундекан.

ИК"спектр (плеика, см- )г 3390, 3250» 2950, 2870» 1120.

Пример 10. В течение 20 ч кипятят с обратньм холодильником смесь 15%-ной водной гидроокиси калия (30,мл) и 5-окса-4-оксо-3-токсикарбониламинобрендана (3 r) . Смесь после охлаждения подкисляют 10%-ньвг раствором соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь подщелачивают до РН 10 воднъм раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают, сушат и концентрируют.

Получают твердый 5-окса-4-оксо-3аминобрендан, т.пл. 142-143»5 С (перекристаллизация из бензола), ИКспектр (KBõ» см-г) г 3370, 3300, 2950, 1750, 1300, 1220 °

Пример 11. При перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч к смеси 637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 316 мг

2,2-бис-оксиметил-5-норборнена в

10 мл тетрагидрофурана. К реакционной смеси добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия, причем укаэанную операцию осуществляют при перемешиванни в течение 2 ч. В результате ртуть коагулируется и выделяется в осадок, После декантнровання для удаления ртути раствор концентрируют, а остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают

dO

65 лития н 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая при этом смесь при комнатной температуре.

Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития! досуха. Получают 300,мг маслянисто го 5-окса-3-оксиметилбрендана.

Следуя этой методике, синтезируют следующие соединения:

Маслянистый 5-окса-3-оксиметилизотвистанг

Маслянистый 5-окса-эндо-. 2-оксиметилбренданг

Маслянистый 5-окса-эндо-2-оксиметилизотвистанг

Маслянистый 5-окса-3 -цианобренданг

Твердый 5-окса-3-цианоизотвистанг

Маслянистый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламинобренданг

Твердый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламнноизотвистан;

Твердый 5-окса-эндо-N И-диэтилкарбамоилбренданг

Твердый 5-окса-эндо-2-этокси1гарбониламинотетрацикло(4»4»11 »Ог »0,)

8,61

26 -Ундекан с т.пл. 100-102,5 С. ИКспектр (нуйол, см ) г 3300, 1710» .1530г

Маслянистый 5-окса-экзо-2-(р-хлорзтил)-брендан. ИК-спектр (пленЯ5 ка, см ) s 2950, 1470, 1360, 1280»

1120г

Маслянистый 5-окса-3-оксиизотвистан. ИК-спектр (пленка, см 1)г 3300, 2960» 2870, 1420» 1100» 1050

Пример 12. Раствор 1,96 r эндо-3-(-оксизтил)-экзо»2-метокси-карбонил-5-норборнена в 20 мл тет)рагидрофурана добавляют к смеси трихлорацетата ртути, приготовленной из 2,6 г окиси ртути и 4,02 г три-хлоруксусной кислоты, в 50 мл воды с перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч.- Реакционную смесь добавляют к 1 r борогндрида натрия в 80 мл 3 н. раствора гидро40 киси натрия с перемешиванием в течение 3 ч. После декантирования для удаления ртути раствор концентрируют и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Подкисленную смесь экстраги45 Руют хлоРофоРмом, а хлороформенный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают эфирньм раствором диазометана и выпаривают. Получают маслянистый 6"ок5О са-экзо-2-метоксикарбонилгомобрендан. ИК-спектр (планка» см 1)г 2980, 1730 1440.

Следуя этой методике, синтезируют маслянистый 6-окса-3-оксиметил« гомобрендан. ИК-спектр (пленка,см )г

3300, 2980, 1440.

Пример . 13. К раствору 10 r

2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют смесь 4,3 г алюмогидрида

991949

12 добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают насыщеннык раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют. Получают твердый 2,2-бис-оксиметил-5-норборнен (9 1 г) о

Р с т.пл. 108-110 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта) .

ИК-спектр (нуйол, см г)г 3300, 2950, 1020.

36

Следуя описанной методике, синтезируют следующие соединенияг

Эндо-2 3-бис-оксиметил-5-норборI о нен, т.пл. 82-83 С, ИК-спектр (нуйол, см г)г 3300-3200,1220, 1030г

Эндо-2,3-бис-оксиметилбициклр (2,2,2 -окт-5-ен, т.пл. 94,5-95 С (перекристаллизация из бензола

H-гексана), HK-спектр (нуйол,см )г

3300-3200, 1210, 1030г 1020г

Маслянистый экзо-2 оксиметил-эи- 26 до-2-(p-оксиэтил)-5-норборнен, ИК« спектр (нуйол, см"1): 3300, 1570, 1450r 1340г 1250с 1050)

Маслянистый 5-окса-3-оксиметилизотвистан, ИК-спектр (пленка,см ) г

3300ð 2950, 2970, 1450;

Экзо-2-окси-эндо-2-оксиметилбицикло (2,2,23 -окт-5-ен, т.пл. 115116,50 С, ЙК-спектр (нуйол, см " ):

3350, 3270, 1290, 1050, 710г gy

Маслянистый 5-окса-3-(p-оксиэтил)-изотвистан. ИК-спектр (пленка, см ")г 3400, 2950, 1290, 1040.

Пример 14. К смеси 30 мп безводного бензола, 13 мл пиридина и 5,0 r 5-окса-3-оксиметилбрендана добавляют 7,4 r пара-толуолсульфонилхлорида при 0 5 C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь 200 мл этило- 4О вого эфира уксусной кислоты и 50 мл

10%-ной соляной кислоты, Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают твердый 5-окса-3-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан (6,6 г). ИК-спектр (нуйол, см ")г 1600, 1480 1360, 960, 860.

Следуя этой методике, получают щО твердый 5-окса-эндо-2-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан. ИК-спектр (нуйол, см ")г 1600, 960, 860г твердый 5-окса-2-пара-толуолсульфонилоксиметилизотвистан. ИК-спектр (нуйол, см )г 1600, 960, 860.

П р и м.е р 15. В течейие 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь 20 мл метилэтилкетона, 430 мг

5-окса-3-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендана и 400 мг моногидрата е0 бромистого лития и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой промывают, сушат и концентри-. руют. Получают маслянистый 5-окса- 45

-3-бромметилбрендан (300 мг). ИКспектр (пленка, см г)г 1400, 1240, 1100, 1040.

Повторяя описанную методику и используя э качестве исходных реагентов. продукты, синтезированные в примере 14, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-2-бромметилбрендан, ИК-спектр (пленка, см г)г 2950, 1220, 1050, 800г маслянистый 5-окса-эндо-2-бромметилизотвистан, ИК-спектр (пленка, см- ):

2950, 1230, 1040.

Пример 16. В течение 2,5 ч перемешивают при 150 С смесь 20 мл диметилформамида, 300 мг 5-окса-3-бромметилбрендана и 250 мг калийфталимида, После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 50 мл хлороформа и 200 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 5%-ньм углекислым натрием и затем водой.

Растворитель отгоняют, получают

300 мг твердого 5-окса-3-фталимидометилбрендана с т.пл. 135-137 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта) . ИК-спектр (нуйол, см г)г 1770, 1730, 1610 1430, 1400.

Повторяя ту же методику и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в примере

15, получают следующие соединенйяг

5-гокса-эндо-2-фталимидометилбрендан, т.пл. 123-124 С,(после перекристаллизации из изопропанола), ИК-спектр (нуйол, см-1)г 1780, 1720, 1700, 1470, 1440;. твердый 5-окса-эндо-2фталимидометилизотвистан, ИК-спектр (нуйол, см «)г 1780, 1720, 1470.

Пример 17. В течение 10 мин нагревают с обратным холодильником смесь 300 мг 5-окса-3-фталимидометилбрендана, 2 мл этилового спирта и 100 мг моногидрата гидразина. После охлаждения добавляют 2 мл 10%-ного раствора соляной кислоты и нагревают в течение 10 мин. Смесь фильтруют для удаления осадка, фильтрат подщелачивают 103-ной .гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Получают маслянистый

5-окса-3-аминометилбрендан (100 мг).

ИК-спектр (пленка, см 1)г 3350, 3300, 1450, 1020, Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в примере

17, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-2-аминометилбрендан, ИК-спектр (пленка, см 1):

3300, 3250, 2950, 1100г маслянистый

5-окса-эндо-2-аминометилизотвистан, HK-спектр (Пленка, см ) г 3350, 3280, 2950, 1460.

Пример 18. Смесь 1 r эндо-3-(p-хлорэтил) -экзо-3-метоксикарбонил-5-норборнена, 5 r ацетата калия, 13

991949

40

1 мл уксусной кислоты и 5 мл N,N. -диметилформамида нагревают при 120 С в течение 3 ч1 затем выливают в смесь 50 мл бензола и 50 мл воды.

Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый 1 г эндо-3-(P-ацетоксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборнен.

ИК-спектр (пленка, см 1): 17 40, 1430, 1360.

Следуя описанной методике и используя в качестве исходного реагента продукт, синтезированнйй в примере 11, получают маслянистый 5-окса-экзо-2-(p-ацетоксиэтил)-брендан,. ИК-спектр (пленка, см 1): l5

2950, 1720 1430, 1360.

Пример 19. Смесь 1 r эндо-3-(P-ацетоксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборнена, концентрированной серной кислоты (несколько 20 капель) и 100 мл метилового спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют сер- э5 ньм эфиром. Экстракт промывают водой и сушат ° После удаления растворителя получают маслянистый эндо-3-(p-оксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборнен (850 мг) . ИК-спектр З0 (пленка; см-") г 3400, 1730, 1430, 1240.

Следуя описанной методике и используя продукт иэ примера 18 в качестве исходного реагента, синтезируют маслянистый 5-окса-экзо-2-(P-оксиэтил) -брендан. ИК-спектр (пленка, см-l): 3400, 2950, 1430, 1360, 1040.

Пример 19. К раствору

0,133 г Металлического натрия в, безводном этиловом спирте (8,6 мл) добавляют раствор ангидрида трицикло- (3,2,2,0 41 нонен-(6)-эндо-8,9-дикарбоновой кислоты в 5,8 мл безводного этилового спирта при rie- 45 ремешивании при комнатной температуре и в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют

10%-ной соляной кислотой и экстраги- .50 руют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. После удаления растворителя получают твердый эндо-8-карбокси-эндо-9-этоксикарбонилтрицикло (3,2,2,0 4)-нонен-(6) с т.пл.

85-874 С. ИК-спектр (KBr, см ):

27.35р 2650, 1735, 1700, 1185.

Пример 20. К раствору 5-окса-3-аминометилизотвистана в 10 мл безводного дихлорметана добавляют

950 мл трифторуксусного ангидрида с 40 перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем выливают в смесь 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа, и органический слой промывают водой 45 и сушат. После удаления растворителя получают твердый 5-окса-3-Н-трифторацетиламинометнлизотвистан (0,9 г) с т.пл. 81,5-84 С. ИК-слектр(нуйол, см- ): 3350-3050, 1700.

Следуя описанной методике и используя 1,52 r 5-окса-3-аминоиэотвистана, 2 г триэтиламина и 0,86 .г ацетилхлорида, получают маслянистый

5-окса-3-N-ацетиламиноизотвистан (700 мг). ИК-спектр (нуйол, см ):

3400, 2960, 1660, 1560.

Пример . 21. В смесь 30 мл безводного бензола, 30 мл пиридина и 10 r экзо-3-циано-эндо-3-оксиметил"

-5-норборнена добавляют 9,2 г метансульфонилхлорида при 0-5 С ° Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь этилацетата и 10%-ной соляной кислоты. Органичес кий слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2-экзо-циано-2-толуолсульфонилоксиметилбицикло

f 2, 2, 2) окт" 5-ен .

Пример 22. Смесь экзо-2-цнано-эндо-2-толуолсульфонилоксиМетилбицикло (2,2,2) окт-5-ена, 8,24 г моногидрата бромистого лития,50 мл

N,N-диметилформамида и 50 мл диметилсульфоксида нагревают при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь воды и серного эфира и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый экзо-2-циано-эндо-2-бромометилбицикло (2,2,2) -окт-5-ен (3,4 г). ИК-спектр (пленка, см 1): 3050, 2950, 2240, 1460, 1380, 1250.

П.р и м е р 23. При комнатной температуре в течение 5 ч перемешивают смесь экзо-2-циано-эндо-2-бромометил-бицикло (2,2,2) -окт-5-ена (5,0 г) гидросульфида натрия (4,4 r), 20 мл N,N-диметилформамида и 20 мл диметилсульфоксида. Затем выливают в смесь воды и серного эфира. Органический слой отделяют, промызают, сушат и концентрируют при пониженном. давлении. Получают маслянистое вешество.

Применяя метод хроматографической, очистки на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый

5-тиа-3-цианоизотвистан (1",5 г). ИКспектр (пленка, см 1)г 2950, 2370, 2230 1480, 1190.

Пример 24. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником смесь 1 г .5-тна-3-цианоизотвистана, 1,25 r 85%-ной гидроокиси калия и

4,5 мл этиленгликоля. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 20 мл 10-ной соляной кислоты и бензола и экстрагируют бензолом.

991949

K

APrcoa.

Формула изобретения

Л ЗН2

ВНИИПИ Заказ 171/78 Тирах 416 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

Экстракт промывают, сушат и концентрируют. Получают твердый 5-тиа-3-карбоксииэотвистан (650 Mr) с т.пл.

108-113 С. ИК-спектр (KBr, см ):

2950р 1700, 1410, 1290 8920, Пример 25. К раствору

640 мг 5-тиа-Ç-карбоксиизотвистана, 327 мг триэтиламина в 14 мл беэводного ацетона добавляют 421 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты с перемешиванием при -20 С в течение о часа. Затем в реакционную смесь добавляют 273 мг аэида натрия в 2 мл воды при -20 С в течение часа, После о нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют бенэолом и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в

100 мл безводного этилового спирта и кипятят с обратньм холодильником в течение 2 ч.

После удаления растворителя хроматографированйем на.силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа получают твердый- 5.-тиа 3-этоксикарбониламиноиэотвистан (620 r) Т.пл. 737боС..ИК-спектр (пленка, см ) г

3336 - 2940, 2870, 1700, 1520, 1270

1060.

П .р и м е р 26. Смесь 383 мг

5-тиа-3-этоксикарбониламиноизотвистана, 309 мг 85%-ной гидроокиск калия и 1,2 мл этиленглнколя кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь воды и хлороформа и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают, сушат и концентрируют. Получают 155 мг маслянистого 5-тиа-Ç-аминоиэотвистана.

ИК-спектр (KBr, см ): 3330, 3250, 2930, 3250, 2850, 1450, 1110.

Способ получения трициклических соединений общей формулы 1:

Л2

Х АЗ где А - простая связь или алкиле4 новая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся в положении 2 или 3;

A2 - алкиленовая группа с 1-4 атомами углерода;

A> - простая связь или алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода; группа -ОСИ -, 0

У 2 Ф или -ОС", отличающийся тем, что соединение общей формулы 11г где А«А«А> и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию со щелочью, если R - -водород и В,(— .алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или с гидразингидратом, если R и R< вместе — группа формулы с последующим гидролкзом соляной кислотой и выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам:

14.04.78. A< - простая связь или метиленовая группа, находящаяся

3S в положении Зу

А - метиленовая или этиленовая группа;

А простая связь или метиленовая

3 группау

40 Х - группа -OCH -,.

R - водород1

R - алкоксигруппа с 1"4 атомами

1 углерода.

20.10,78 A - метиленовая группа, находящаяся в положении 2, алккленовая группа с 2-5 атомами углерода, находящаяся в положении Зу

A - алкиленовая группа с 3-4 атома2

50 ми углеродау

A - алкиленовая группа с 2-3 атомаЭ ми углерода га

Х " группа -ЗСН вЂ” кли О-С

Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе

1. Вейганд-Хкльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. ц М., Химия, 1968, с. 414-433.