Способ получения 10-бром-14-оксо-15окси-е-гомоэбурнана или его с-15 эпимеров
Иллюстрации
Показать всеРеферат
О П И с A H N Е („,,9 93819
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.
С 07 Р 481/00
//А 61 К 31/47 (22) Заявлено 12.08;80 (21) 2957550/23-04 (23) Приоритет - (32} 13.08.79
ГюсудеретееееыВ кемитет
СССР ве девеи нзееретевий, и еткрытий (31) R9 -«723 (33) ВНР (83) УДК547, .945.1.07 (088.8) Опубликовано 30.01.83. Бюллетень М
Дата опубликования описания 30,01.83
Иностранцы
Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Лайош
Тибор Кеве и Ференц Дрекслер (ВНР) (72). Авторыизобретения
Иностранное предприятие
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р Г". (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-БРОМ-14ОКСО-15-ОКСИ-Е-ГОМОЭБУРНАНА ИЛИ ЕГО С-15 ЭПИМЕРОВ () 0
2 бооя1
Изобретение относится к способу получения новых производных винкаминовых алкалоидов, .а именно 10-бром-14-оксо- .
-15-окси-Е-гомоэбурнана обшей формулы б
33x
HO или его С-15 эпимеров, обладающих ценными фармакологическими свойствами и в то же время являющимися промежуточ- t5 ными соединениями для получения ценных лекарственных веществ.
Известен способ получения винкамина путем обработки соединения формулы где Р -алкоксикарбонил С2-С g ка бамоил, основанием с последующей при желании эпнмеризацией (1 1.
Цель изобретения - получение новых производных винкамина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается описываемым способом, основанным на известном методе с использованием в ка честве основного реагента алкоголята щелочного металла Г2 3, заключающимся в том, что 9-бромоктагидроиндолхинолизин общей .формулы,где Р„- С - С,1-алкил, обрабатывают алкоголятом щелочного металла и пси ученное целевое соединение (E ) выделяют или разделяют на эпимеры посредством
3 Мйй1 препаративной тонкослойной хроматографии, Соединения (I ) получают, в хорошо идентифицируемой форме. Их структура . однозначно доказывается положением полос характерных групп в ИК-спектре, сигналами ЯМР и значениями массспектрометрии.
Изучают действие соединений (I,) на кровообращение. 1О
Исследования проводят на иаркотизированных с помощью хлоралоз-уретана собаках.
Измеряют артериальное кровяное давле:ние, частоту пульса, кровоток в Arteria йе ега я и A r te r ia саго 1 inter na, a., также сосудистое сопротивление в обоих сосудистых участках (сосудистое сопротивление - кровяное давление: кровоток в . соответствукшкх сосудистых трактах) .
Водный раствор веществ вводят внутри- 20 венно в дозе 1 мг/кг веса тела. На одно вещество осуществляют 5««6 экспериментов. В качестве стандарта используют Винкамин. Сравнительные опыты представлены в следующих Ыблицах. 2$
Значение сокращений: МАВ Р - среднее артериальное давление, мм рт. ст.; HPчастота пульса, мин CBF - кровоток в,"
АИ,егьа сагotis т1еглц мл мин- ;
СЧР - сосудистое сопротивление в облас зо ти АИЕг1 сцгоЫЬ iHerna ммрт.ст мин/мл; ;
F В F — KposoTQK в А .И .1а fefAor цдФБ; мл мин " "FVR - сосудистое сопротивление в области Яг аг1а &жогцР ь мм рт. ст. мин/мл- f.
В таблице 1 показано действие 10бром 1 <-оксо" 15-окси Е-гомоебуриаиа.. (.3 с, 17 д) на кровообращение.
В табл. 2 йоказано действие Винка мина на кровообращение. о Из данных таблиц видно, что 10-бром-
-1 4-оксо-15-окси Е-гомоэбурнан (3 at,, 17 а ), .введенный внутривенно в дозе
1 мг/кг наркотизированным собакам, 4S практически не. оказывает влияния на кровяное давление и частоту пульса, т.е, .его системное действие на круг кровооб.ращения незначительно. В сосудистой области Мг1ег1 а care4is 1пВегпб соединение вызывает 25%-ное расширение сосудов, 50 которое соответствует 21%-ному увеличению кровотока.
Однако соединение практически не оказывает никакого другого действия на круг кровообращения.
Соединения обшей формулы (I ) вследствие своего сосудорасширяюшего дейст вия пригодны для применении в медицине.
9 4
Биологически активные вещества общей формулы (I ) .можно смешивать с обычными в фармацевтике, пригодными для парентерального или кишечного введения, нетоксичными, инертными твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами и формовать в лекарственные препараты.
В качестве носителей можно применять, например, воду, желатину, лактозу, молочный сахар, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, растительные .масла (арахисовое масло, оливковое масло и т.д.). Биологически активные вещества можно формовать, например, в виде твердых лекарственных препаратов (круглые или квадратные таблетки, драже, капсулы, например твердые желатиновые пилюли и т.д.) или в виде жидких лекарственных препаратов (масляные или водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, мягкие желатино-. вые капсулы, вводимые путем инъекции).
Количество твердого носителя в разовой дозе может меняться в широких пределах и составляет предпочтительно 0,025-1 г.
Препараты могут содержать при извесь ных условиях также обычные в фармацевтике вспомогательные вещества, например консерванты, смачиватели, эмульгаторы, соли для установления осмотического давления, буферы, вещества, цридающие вкус и запах и т.д. Препараты при известных условиях могут содержать также другие известные соединения с фармацевтическим действием. Препараты формуются предпочтительно в разовых дозах, которые пригодны для требуемого способа применения (введения). Препараты готовят, например, путем просеивания, смешения, гранулирования, прессования или растворения. Препараты могут подвергаться также другим, обычньж в фармакологической промышленности, обработкам (например, стерилизация) .
П р и,м е р 1. 10-бром-14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнан (3 d, 17 Ы.)
К суспензии 3,0 r (6,9 ммоль)
9-бром-1 Ы -этил-1 (2-окси-2-(метоксикарбонил) -этил)-1,2,3,4,5,6,7,12-октагидро-12- в с4-Н-индол(2,3-а) -хинолизи« на в 200 мл безводного толуола и
2,8 мл (2,6г) ацетофенона добавляют
0,30 r (2,7 ммоль) тречбутилата калия. Реакционную смесь кипятят с обраъ-. ным холодильником в течение 4-х часов в атмосфере аргоиа и при интенсивном перемешиваиии. Затем смесь охлаждают
Разнипа, %
Обработано
Параметр
Контроль
132+ 9,8
139 > 11
74,0+ 13
146+ 6,8
148+ 16
-6,1
61,2+ 13
37,0+ 7,8
3,94+ 0,61
CBF
37,2+ 7;6
FBF
-9,9
-25
3,55+ 0,57
1,78+ 0,29.
FVR
2,38 < 0,52
CUR
Таблица 2
Обработано
112+ 6,1
165 15
40,8+ 8,5
2,74+ 0,52
42,8+ 7,4
2,614 0,53
Контроль
131+ 5,2
181 + 19
39,21 8,6
Зе35 Оэ56
35,9+ 7,2
3,651 0,58
Параметр
МАВЯ
-9,1
CBF
+4эl
-18
CVR
+19
FVR
-28
5 МЙЙ1 до O С и встряхивают 4 раза с 30 мл холодной 2,5%-ной водной серной кислоты. Объединенные водные фазы при охлаждении подщелачивают 25%-ным водным аммиаком до рН 10 и затем экстра- 5 гируют трижды по 30 мл дихлорметаном.
Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 10 мл метанола. Получают 1,85 r (66,6%) продукта в виде смеси эпимеров. Т.пл. 206-208оС. Суммарная формула CggH Br N2 О (мол. вес 403,33).
Смесь эпимеров разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматогра- — >> фии. В качестве адсорбента служит си2 4+366 мером 20А20<1,5 мм, в качестве элюирующего средства используется смесь бензола с метанолом, приготовленная в соот20 ношении 14:3. Продукт элюируют с помощью дихлорметана. Эпимер А перекристаллизуют из 5 мл, эпимер Б — из 10 мл метанола.
Из aepxaего пятна у а 0,4 г 25 эпимера А. Выход 21,6%. Т. пл. 177178 С.
ИК-спектр (КВ ), см 3400 (-ОН), 1660 (амид-СО).
Масс-<спектр (N/е): 404, 403, 402, 401, 376, 360, 358, 347 348, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
Из нижнего пятна подучают 1 25 г эпимера Б. Выход 67,6%.
Т. пл. 214-216оС.
ИК-спектр (КВ ) см 3400 (ОК)i
1685 (амид-СО).
Масс-спектр (И /е): 404, 403, 402, 401, 376; 374, 360, 358, 347, 345, 332в ЭЗОВУ 303в 301в 277ь 275ь 180э
167, 153, 140.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ): б . 0,96 (триплет, ЗН, -СН ) о : 7,39-8,24 (мультиплет, ЗН, аромат, Н);
Ñ9 Н=7,51; Э 9 0 2 Гц )napa)
С вЂ” Н 7,39 м. д.
3 qg = 8,7 Гц (орто); С д-Н
= 8,24 м. д.; g 9 2,8 Ра (мета).
Таблица 1
7 МЗ81й 8
Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я,где R> - С. - С алкил, У
Способ получения 10-бром-14-оксо- обрабатывают алкоголятом щелочного
-15-окси-Е гомоэбурнана формулы металла и полученное целевое соединеЗе ние выделяют или разделяют на эпим
5 ры.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
Н0 ипи его С-15 эпимеров, о т л и ч а ю - >О щ и и с s т ем, что 9-бромоктагидроиндолхинолизин общей формулы
Вг
1. Патент ФРГ М 2222186, кл. С 07 D 471/22, опублик. 30.06,77.
2. Каррер П. Курс органической хи-, мии. Л., 1960 с. 116.
doom, Составитель И. федосеева
Редактор Н. Кешеля . Техред М. Надь Корректор О. Билак
Заказ; 521/78 Тираж 416 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж35, Раушская наб„д. 4/5
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4