Способ получения сульфонов 2 @ -хлорметил-2 @ -метилпенам-3 @ -карбоновой кислоты или ее сложных эфиров,или ее солей (его варианты)

Способ получения сульфонов 2 @ -хлорметил-2 @ -метилпенам-3 @ -карбоновой кислоты или ее сложных эфиров,или ее солей (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскмк

Социалистических

Республик (ii) 993820

К ЙАТИНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 02.03.81 (21) 3250401/23-04 (23) Приоритет - - (32) (51) М. Кл.

С 07 0.499/00 l A 61 K 31/43

Гвсудврстве»»ы» кем»тат ссср вв делам »зебрете»лй и еткрытий (33) (31) Опубликовано 30.01.83. Бюллетень М 4 (Б3) УДК 547.789; .61.07(088.8) Дата опубликования описания 30. 01. 83

Иностранец

Вильям Дж. Готтстейн (72) Автор изобретения (CIA) Иностранная фирма

"Бристоль-Иейерз Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬфОНОВ 2Р-ХЛОРИЕТИЛ-2c&

-ИЕТИЛПЕНАИ-3Ы-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ

ЗфИРОВ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) ° 2

Изобретение относится к способу получения новых пенициллиновых соединений, а именно, сульфонов 2 -хлорметил"2с&метилпенам-3Ы-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей (его варианты). Зти соединения могут найти применение в медицине.

Известен способ получения пени" циллановой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей, заключающийся в том, что 6-бром-пенициллановую кисло" ту или ее соль подвергают восстановлению каталитическим гидрогенолизом, предпочтительно в инертном растворителе под давлением водорода от 1 до

5 кг/см2.или водородом в момент выделения и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли или свободную кислоту или ее соль переводят в сложный эфир (1 ), Известен способ получения сульфона пенициллановой кислоты или ее .сложных эфиров или ее солей окислением сульфоксида пенициллановой кислоты или ее соли путем обработки таким окислителем, как перманганат металла, взятым в количестве от 0,5 до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно 1 мольный эквивалент, в среде растворителя при температуре от

-20 до 50оС, предпочтительно при О С, либо окислением путем обработки органической надкислотой, взятой в количестве от 1 до 4 мольных эквивалентов, предпочтительно 1,2 мольных эквивалентов в среде органического растворителя при температуре от -20 до 50 С; предпочтительно при 25оС, Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, ее соли или сложного эфира.

Зти соединения обладают антибактериальной активностью, а также способностью защищать от разрушения под действием Jb лактамазы антибиотиков цефалоспоринового и пенициллинового водорода формулы

Q О у ы Й з

О + "ВООК

15 ю

50

3 993820 ряда, в частности ампициллина, кар-бенициллина и цефазолина 12 )

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал ингибиторов р-лактамазы.

Поставленная цель достигается основанным на известных реакциях дебромирования пенициллина гидрогенолизом и получения сульфона пенициллина окислением сульфоксида .на- 1о стоящим способом получения сульфонов 2/3-хлорметил-2с метилпенам-3а6-карбоновой кислоты формулы или ее сложных эфиров или ее солей, за ключающимся в том, что соеди нение общей формулы где R - бензил или замещенный бензил, 30 катапитически гидрируат с последующим окислением полученного продукта гидрирования и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли, или в слунае необходимости свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выделяют целевой продукт в виде его сложного эфира.

Гидрирование преимущественнопроводят над палладиевым катализатором. 4р

Окисление обычно пр водят перман" ганатом щелочного металла или органической надкислотой, .

Второй вариант способа получения сульфонов 22-хлорметил-2а&метилпенам-Зс ;карбоновой кислоты или ее сложных эфиров или ее солей, заключается в том, что соединение формулы окисляют таким окислителем, как перманганат калия или перекись

4 и образующийся сульфон подвергают взаимодействию с металлом в кислоте, например с цинком в едяной уксусной кислоте, с выделеием целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли; или в случае необходимости свободную кислоту или ее соль этерифицируют и выделяют целевой продукт в виде его сложного эфира.

Обычно раствор в инертном растворителе соединения общей формулы, где

R является бензилом или замещенным . бензилом, перемешивают или встряхивают в атмосфере водорода или смеси водорода с таким инертным разбавителем, как азот или аргон, в присутствии каталитического количества катализатора гидрирования. Удобными для та- . кого гидрирования растворителями являются такие низшие алканолы, как метанол, сложные эфиры, как тетрагидрофуран и диоксан низкомолекулярные сложные эфиры, как этилацетат и бутилацетат; вода; и смеси этих растворителей. Однако, обычно выбирают такие условия, в которых исходный материал растворим. Гидрирование обычно проводят при температуре в интервале от около 0 до около 60ОС и под давлением в интервале от около 1 до около 100 кг/см, Катализаторами, используемыми в такой реакции гидрирования, являются благородные металлы, такие, как никель, палладий, платина или родий. Катализатор обычно присутствует в количестве от около 0,01 до около 2,5 вес.Ф и предпочтительно от около 0,1 до около 1,0 вес.3 в расчете на вес соединения общей формулы. Часто бывает удобным суспендировать катализатор на инертную подложку; особенно удобным катализатором является палладий, суспензированный на таком инертном носителе, как уголь. Кроме того, обычно реакционную смесь буферируют для того, что можно было работать при рН в интервале от около 4 до около 9, и

9938 предпочтительно, от 6 до 8.. Обычно используют боратный или фосфатный буфер..Реакция протекает около. одного часа.

Предлагаемйй способ иллюстрируется приведенными ниже примерами.

"Скеллисольв В" является фрак- цией.петролейного эфира с т.кип. 6068ОС, состоящей главным образом, из и -гексана ("Скеллисольв" является 10 торговой маркой Скелли Ойл Ко).

)l р и м е р 1. Получение калиевой соли Zp-хлорметил-2 -метилпенам-3d-карбоновой кислоты-сульфона 15 (BL-Р2О1.3) . а ) Получение S-сульфоксид Ы-бромпенициллановой кислоты (1 ).

Растворяют 30 г (37,5 моля) М,N --дибензилэтилендиаминовой соли бои - щ

-бромпенициллановой кислоты в 330 мл метиленхлорида. Перемешивают и охлаждают до О С.

Затем медленно добавляют 13 мл (156 ммоля)концентрированной соляной 2$ кислоты в растворе метиленхлорида.

Осаждение НС) соли дибензилэтилендиамина (ДБЭД НС)) праисходит в тече- ние минуты, взвесь перемешивают при

0 50C в течение 1 О мин. за

Для выделения осадка ДБЭД НС) отфильтровывают через фильтр с диатомитовой землей {"Дикалит"); промывают фильтровальную. лепешку 150 мл метиленхлорида {фильтрование следует проводить как можно быстрее ) избегают хранения кислого метиленхлоридного раствора в течение длительного времени, так как могут возникнуть некоторые трудности при фильтровании, связанные с природой осадка, поэтому полезйо ускорить фильтрование взвеси °

Промывают объединенные метиленхлоридные фильтраты 60 мл холодной во" ды, перемешивают 5 мин и сливают вод-4 ную фазу, рН промывки равен 2,0-2,3.

Иетиленхлоридный раствор, содержащий 6Ы-бромпенициллановую кислоту, концентрируют при пониженном давлении до объема 65-80 мл, охлаждают и перемешивают раствор при 50Ñ.

При интенсивном перемешивании осторожно добавляют 13 мл {86,9 ммоля )

403 перуксусной кислоты в течение

3D мин, реакция экзотермична) подо держивают температуру между l5-18 С с помощью ледяной бани. Сульфоксид начинает кристаллизоваться после добавления 10 мл перуксусной кислоты, 20 6

его охлаждают и перемешивают взвесь при 0-5ОС, в течение 2 ч.

Белоснежную фильтровальную лепешку отфильтровывают и промывают в следующей последовательности:

10 мл 5ОС воды, затем 10 мп О-5 С метиленхлорида, и наконец, 15 мл геп; тана. Сушат фильтровальную лепешку при 45ОС в темростате до постоянного веса около 6-10 ч. Более.длительное нагревание может привести к появлению розоватого цвета. Вес соединения 1 составляет около 16,26 г> выход - 73,243.

Реакционную смесь и целевой продукт исследуют с помощью тонкослойной жидкостной хроматографии; используя в качестве системы растворите-. ля смеси 15 толуол (4 ацетон) l уксусная кислота (НАС ) или 8 ацетон (8 метанол) 3 толуол (1 НАС ). Конечный продукт анализируют с помощью

ЯМР и ИК. б } Получение паранитробензил 6-о -бромпеницилланат-S -сульфоксида (2).

К раствору 12 г (0,04 моля) S-сульфоксида Ы-бромпенициллановой кислоты в 100 мл ацетона добавляют 7,5 r (0,041 моля) калий-2-этилгексаноата.

Полученную соль собирают фильтрованием, промывают холодным ацетоном и сушат на воздухе, в результате чего получают. 10 г вещества. Кристаллическую соль калия растворяют в

75 мл диметилацетамида.и 7,8 г (0,04 моля ) паранитробензилбромида добавляют к раствору. Этот раствор перемешивают при 23 С s течение 24ч.

Полученную смесь разбавляют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный слой промывают четыре раза водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитепь выпаривают при 35оС (15 мм ) до получения масла, которое кристаллизуется. Свет-. локоричные кристаллы соединения 2 размешивают до получения взвеси в эфире и отфильтровывают, в результате чего получают 9 r (70 выход) соединения с Тпп 124-125 (с разложением).

Вычислено, 3: С 41,98; Н 3,05; и 6,52

С1 1)У гй 20 65

Найдено, Ж: С 42,00; Н 3,48; и 6,98

ИК (КВг) 1800 (с), 1740 (с), 1610 (сл), 1520 (с), 1450 (ср), .

1350 (с), 1060 (ср), 740 (ср) см ".

7 9938

Н-ЯМР (60 ИГц, ДИСО): о 1,22 (с, ЗН), l,6 (с., ЗН), 4,67 (с), 1Н (5,2) d - 3 1-.5 Гц (с, 1Н), 5,45 (с.,: 2H), 5,68 (д. J l-5 Гц, l H), 7, 5-8, 5 (м, 4Н),, s в ) Получение пара-нитробензил 2/3-хлорметил-2с&метил-6-бромпенам-3oL-карбоксилат (3 2.

Раствор 5 г {0,012 моля) паранит- . робензил Ы-бромпеницилланат-S-суль-: 0 фоксида (2 } в 120 мл безводного ди" оксана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч с 1,5 r (0,012 моля) хинолина и 1,6 r (0,012 моля)бензоилхлорида. Раствор разбавляют 600 .мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают 53 раствором бикарбонат натрия, 53 раствором фосфорной . 2в кислоты и наконец водой. Органичен; кий слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения масла при 35 С (15 мм). Масло кристаллизуется, его промывают эфиром и наконец холодным толуолом, в резуль.тате чего получают соединение (3 }, 3,5 г (65Ж выход), Тпд 130-135 С с разложением.

Вычислено, 4: С 40,06; Н 3,14, 30 и 6,23

фЄ 1В гИ„ОР

Найдено» 4 С 40,19 H 3 12 и 6,75

ЙК (КВг}, 1792 (с), 1740 (с), 35

1610 (сл), 1520 (с), 1353 (с), 1280 (ср), 1025 (ал), 990 (сл), 750(сл)см-1

ЯМР (60 мГц, ДМСО}: с 1,45 (с, ЗН), 3,5-4,3 (м, 2Н), 5,05 (с 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,5 (d Т- 1,5 Гц, 1H}, 5,62 4р (d, 2 1,5 Гц, lH) 7,5-.8 5 (и, 4Н).

r }, Получение пара"нитробензил.2Р-хлорметил-2с метилпенам-6а&карбоксилат-сульфоксида (4 ).

Раствор 1 г (0,0022 моля) пара45 нитробензил 3 -хлорметил-2с&метил-;

"6ct;бромпенам-Зс&карбоксилата (3 }, .растворенного в 50 мп метиленхлорида,, перемешивают с 473 мг (0,0022 моля) метахлорпербензойной кислоты. Раствор перемешивают. при 23 С в течение 3 ч.

Иетиленхлорид выпаривают до 20 мл при 15 мм и 33 С, полученный концентрированный раствор разбавляют 50 мл гептана ("Скеллисольв"В"). Растворитель декантируют, а остаток тщательно перемешивают до получения взвеси с эфиром и соединение (4 ) вскоре крис20 таллизуется, в результате чего получают 250 мг (243 выход) Т„„ 136-137 С с разложением.

Вычислено, 3: С 38,68; Н 3,02; и 6,02

С НiВ гС1Ng06S

Найдено, ь: С 39,14 Н 3,13> и 5,96

ИК (KBr): 1800 (с), 1760. (с), 1520 (с), 1350 (с), 1200 (c), 1050(tp)

830 (сл), 740 (сл) см- .

Н- ЯМР (60 мГц,ДИСО): о"-1,32 (c, ÇH), 3,8-4,5 (м, 2Н), 4 97 (с, 1H) 5,25 (d 3 1,5 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,.6 (d, Х 1,5 Гц, 1Н), 7,8-8,5 (м, 4H). д ) Получение 2 -хлорметил-2фметилпенам-Зс -карбоксилат-сульфон калиевой соли (5), (Bl -P2013) .

К.раствору 7 r (0,015 моля) пара. нитробензил 2р-хлорметил-2oL-метил-6й-бромпенам-ЗЫ-карбоксилат-йул ь-. фоксида (4 ) в 150 мл этилацетата добавляют суспензию 4 r 303 палладия на диатомитовой земле (нцелит") и 2,8 g бикарбоната натрия в 150 мл воды. Полученную смесь гидрируют в тетечение 3 у при 50 пси (3,5 кг/см }.

Катализатор удаляют фильтрованием, а водный слой выделят и обрабатывают

1,5 r перманганата калия в 50.мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют

250 мг бисульфита натрия. Полученную, смесь отфильтровывают, и рН полученного фильтрата устанавливают концентрированной соляной кислотой до 2.

Раствор лиофилизируют до получения белого аморфного порошка. Твердую часть экстрагируют этилацетатом, выпаривают до объема 20 мл и разбавляют 100 мл гептана ("Скеллисольв В")..

Собирают твердый, гигроскопичный

2 -хлорметил-2Ыметилпенам-Зс&кар- . боновая кислота-сульфон. КиСлоту растворяют в ацетоне, обрабатывают твердым калий"2-этилгексаноатом.

После фильтрования получают белый кристаллический осадок соли. 170 мг соединения (5 ).с Тпд 140 6 с разложением.

Вычислено, 4: С 28,27; Н 3,24, 4;12

С8Н1С) КМО SH20

Найдено, Ф: С 28,27; Н 3,69;

N 3,84

HK (KBr): 1790 (c), 1770 (cp}, 1620 (с), 1460 (ср), 1370 (с), 9 . - 993820 - 10

1310 (с), 1200 (с), 1140 (с), 995(ср) ченный фильтрат выливают в ледяную

740 (ар) см-". - -- воду.. Выделившуюся твердую частьН-ЯИР (100 мГц, Д О): d 1,á8 (с, 3Н), отфильтровывают, промывают.водой и

3,2-3,9 (м, Э 2 Гц, у 4 Гц, Хб Гц, сушат до получения указанного соеди2Н), 4,0-4,4 (м, 2Н), 4,3 (с, 1Н), s нения (сложного эфира), 5,02 (двд, Х, 4 Гц, > 2 Гц, 1Н).

Соответствующие ацетоксиметилоП Р и м е Р 2 ° ПолУчение пивало- вый, метоксиметиловый, ацетониловый илоксиметил 2- З-хло метил-2 -мети2 3 хлорметил 2 -метил- и фенациловый сложные эфиры той же пенам-3 -карбоксилат-сульфона. 1в самой кислоты получают, заменяя в вы2р-хлорметил-2a(-метилпенам-3о - шеописанном способе бромметилпн-карбоновая кислота.-сульфон в ди- валат на эквивалентный вес хлорметилформамиде обрабатываут одним метилацетата, хлорметилметилового эквивалентом триэтиламина и переме- простого эфира, хлорацетона и феншивают для получения-- раствора. За- ацилбромида, соответственно. тем добавляют бромметилпивалат (1 эквивалент) в диметилформамиде, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь очищают фильтрованием, -и .полуПример 3. Получение пивалоилоксиметил-2а(-хлорметил-2е&мет илпенам-ЗсЬкарбоксилат-сульфона (Bl.Р2024) .

О О г,-dEз бнф1

О N, 10 K (305(+ Na +HqO+dldHq-О-L -á(Í,) э д (zc,-ã ãîë) (3L Р2ЯОЧ) К перемешиваемой суспензии 14,6 г

33 (0,0487 моля) BL-P2013 (5) в 200 мл ацетона добавляют 4 мл 104 водного раствора иодида натрия, и полученную смесь доводят- до кипения с обратным холодильником,.на паровой ба" не. К.этой суспензии, кипящей с обратным холодильником, добавляют, 14,8 мл (0,1 моль) повторно перегнанного хлорметилпивалата (T«<34 С при 7 мм рт.ст.) сразу. Полученйую смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры (22 С). Кристаллическую твери дую часть собирают фил ьтрова ни ем, промывают 3)(30 мл ацетона и объединенные фильтраты выпаривают до масла в вакууме при.температуре менее

22 С. Затем полученное масло помещают в 500 мл этилацетата и промывают один раз водой (200 мл), и один

Раз насыщенным Na>SG4, при перемешивании с 2 г обесцвеченного угля и при охлаждении (ледяная баня). Спустя 20 мин смесь профильтровывают через диатомитовый фильтрующий материал (Дикалит)с подсосом, а затем этот Фильтрующий материал промывают

4)(100 мл этилацетата. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме при 22 С до масла. Затем это масло концентрируют далее при температуре около 22 С и давлении менее 1мм рт.ст. для удаления большей части оставшегося хлорметилпивалата. Оставшееся масло дважды тщательно растирают с

50 мл порциями h -пентана и оставляют на два дня в холодной комнате (около 10ОС) в и-пентане. Затем твер" дую кристаллическую массу размельчают в твердый порошок под 40 мл смеси

4:1 эфир — n -пентан. Полученный продукт отфильтровывают, промывают смесью эфир - пентан (1:1), потом пентаном и сушат на воздухе. После сушки в вакууме в течение 4 ч над

Р О получают 13,37 г пивалоилокси Ф {4HZ(41

MF

22 С

О О

О Л

11 9938 метил 2р-хлорметил-2ol-метилпенам-3aL-карбоксилат-сульфона (около 754 выход) с Тпл 93 95ОC.

Вычислено, 3: С 44,03; Н .5,27, N 3,67

С 1НО„Б

Найдено, 3: С 44,11; Н 5,08, N 3,85.

Пример 4. Перекисталлиза- 10 ция сульфона калий-2 р хлорметил-2a&

-метилфенам-3с6-карбоксилата (Bi-P2013)

К смеси 20 мл Н -бутанола и одного грамма BL-P2013 (5 ) добавляют воду 1 мл, при встряхивании в делитель- 1 ной воронке до получения бледно-желтого раствора.. Прозрачный раствор отфильтровывают через рифленую фильтровальную бумагу, и колбу и фильтровальную бумагу промывают смесью 9 .1 20 й-бутанол - Н 0 (9 мл) и объединен2 ные фильтраты разбавляют еще 20 мл

П-бутанола. Полученный раствор помещают в круглодонную колбу на роторК перемешиваемой смеси частично

45 раствора, частично суспензии соединения 5 (BL-P2013) 2,3 r,(0,0075 моля) в 20 мл диметилформамида (ДИФ, высушенный, по крайней мере, в течение 3 недель над Зд молекулярными ситами).добавляют 1,7 г (0,008 моля)

3-бромфталидэ 1,12 ) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 22оС, Смесь выливают в смесь 200 мл ледяной воды и 200 мл охлажденного льдом этилацетата (промыв колбу небольшим количеством этилацетата) и полученную смесь встряхивают, затем органическую фазу выделяют и промывают се20 l2 ный испаритель и выпаривают при пониженном давлении до приблизительно половины начального объема. Белоснежный кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают

6 10 мл ацетона и сушат воздухом.

Выход 810 мг. После вакуумной сушки в течение 6 ч над Р О при давлении менее 1 мм рт.ст. получают 800 мг продукта с Тпл 215 С (с разложением), выход 80О.

Вычислено, Ф: С 29,67 Н 3,39;

N 4,63, Cl 10,94, К F.Н20 5,56

C8H9clN05SK 1Н20

Найдено, Ф: С 29,23; Н 3,38;

4,49 С«0 74 K 1- Н20 5,74

Эта процедура перекрйсталлизации позволяет получить кристаллический моногидрат, отличающийся от исходного материала, который является практически безводным.

П.р и м е р 5. Получение 3-фталид 26-хлорметил-2с&метилпенам-3Ыг

-карбоксилата сульфона. мью порциями ледяной воды (100 мл).

Этилацетатную фазу промывают один раз насыщенным раствором водного

NagS041 сушат на холоде и гд Na2SO, отфильтровывают и выпаривают досуха в вакууме до тех пор, пока в остат— ке не получают масло, которое дважды тщательно растирают с метилциклогексаном (25 мл), дважды со "Скеллисольвом В" (Тким 60-68 С, в основном, и -гексан, 25 мл ) и четыре раза с 25 мл п-гексана, до получения

2,5 r соединения 13 в виде почти твердого вещества после сушки на воздухе .Затем этот продукт сушат

13 993820 !4 над Р О при давлении менее 1 мм рт.ст, гируют этилацетатом. Этилацетат продо получения 2,5 r соединения 13 с мывают 9 раз водой и сушат над безТп> 104 С (с разложением) . Его чис- водным сульфатом магния. Растворитота 85-953 .. тель удаляют при 30 С (15 мм), поВычислено, 4: С 51,61; Н 3,79; s сле чего остается масло, которое

N 3,77; С! 9,53 хроматографируют на силикагеле, ис"

С„,Н1 С1Н S пользуя силикар СС "7 (метиленхлорид

Найдено, Ф: С 52,59, Н 4,67; 8, этилацетат 2); и получают 1 пятЗ 121 С! 7э73 К F Н О 0,27 но с Rf 5. Остаток, полученный крисП р и м.е р 6. Получение пивало- te таллизацией из гептана "Скелли=.илоксиметил Rp-хлорметил-2а(-,метил- сопьв В", составляет 100 мг (Тп 94пенам-3а(;карбоксилат-сульфона. 95 С) пивалоилоксиметил 2/3"хлоометилСмесь сульфонгидрата 2р-хлорме- -2о -метилпенам- 3 -карбоксилат-сультил-2at.-метилпенам-3аб-кар@оксилата, фона. калиевой .соли 1 r (0,0031 моля) и .gs Вычислено, Ж: С 44,03, Н 5,27, 1 r ЗА молекулярных сит перемешива- N 3,67 ют в 15 мл диметилформамида в тече- .Найдено, 3: С 44,20; Н 5,24, ние 2 ч при 23 С. К этой смеси до- и 3,63 бавляют 470 мг (0,0031 моля) пива Спектры ЯИР и ИК соответствуютлоилоксиметилхлорида и перемешива- щ предложенной структуре. ние продолжают в течение 18 ч. Ио- П р и и е р 7. Получение 2Р-хлорлекулярные сита собирают, фильтрат метил-2 -метилпенам-3 и-карбоксилатразбавляют 100 мл воды и экстра- -сульфон-натриевой соли.

К перемешиваемому раствору 500 мг

BL-Р2013 (калиевая соль) в 15 мл

Н О и 10 мл этилацетата добавляют

2 н НС! до получения рН I (осуществляют это в ледяной бане при интенсивном перемешивании). Затем -полученную смесь насыщают Na SO<, водный слой выделяют, а органическую

Фазу быстро сушат на льду над Na

Na0H (натрий-2-этилгексаноат) в безводном й-бутаноле до нейтральной реакции по влажной индикаторной бумаге. Продукт не кристаллизуется при поскребывании, и поэтому его концентрируют в вакууме до масла, которое растворяют в ацетоне-(5 мл), опять скребят - нет кристаллов, добавляют о эфир до точки помутнения - нет кристаллов. Концентрируют в вакууме на ро" торном испарителе до масла, которое растворяют. в этилацетате, добавили одну каплю Н О - поскребли - нет кристаллов. Сконцентрировали в вакууме, а затем остаток тщательно растерли с 5 мл и-бутанола - получили б нрйио, ма (289 67) 200 мг аморфного белого порошка, промыли эфиром, высушипи на воздухе высушили в вакууме над Р О в течение

24 ч, в результате получили 180 мг

2 р-хлорметил-2 -метилпенам-3д-.карбоксилат-сульфон-натриевой соли, температура разложения более 100оС (неопределенная).

Вычислено, 3: С 33,10", Н 3,13, М 4,89

СВ Н С 1 КОУЛ Na

Найдено, Ф: С 33,20; Н 3,69; и 4,44; K F.H20 4,04

Пример 8 Получение 2Р-хлор" метил-2с -метияпенам-3d.-карбоксилат-сульфон, калиевой соли (BL-P2013)

К 10 л, воды, 130 r (1,25 моля) кислого карбоната натрия и 200 r

103 Pd íà 8aSO< добавляют 271 r (0,565 моля) пара-нитробензил-Ы-бром-2р-хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксилат-сульфона, растворенного в 5 л этипацетата. Полученную смесь гидрируют при 40оС и давлении 1 кг. Спустя 5 ч потребление водорода становится очень медленным, 15 993820 16 добавляют 200 г 104 Pd на BaS0y и по- Пример 9. Получение пара-нит.лученную смеСь гидрируют до дальней- робензил 6(-.бром-28-хлорметил-2-мещего заметного снижения поглощения тилпенам-3-карбоксилатсульфона. водорода. К 16 л уксусной кислоты добавляют

Взвесь фильтруют через диатомито- 5 364,6 r (0,812 моля) пара-нитробенвую землю. (" Целит" ); материал фильт-„зил Ы-бром-2pгхлорметил-2метилпера промывают водой и водную фазу про- нам-3-карбоксилата. К полученному мывают 3 а этилацетата. К водному таким образом раствору, перемешивараствору добавляют 3 л этилацетата емому при комнатной температуре, по1 и рН смеси устанавливают 1 5 150 мл 10 каплям за 3 ч добавляют раствор

12 н НС1 при 10оС, Органическую фа- 282 r (1,78 моля) КНпО4 в 26 л зу выделяют и водный раствор насы- воды. Полученную смесь перемешиващают Na

- н ндУв

Ж

К смеси 25 мл этипацетата и 10 мл и фильтруют, Фильтрат разбавляют воды добавляют 800 мг (0,00261 моля) 15 мл "Скеллисольва Вн» затем вводят

BL-P2013 в виде калиевой соли. После затравку кристаллов BL-P2013 в виде того, как твердая часть полностью свободной кислоты. Спустя приблизи35 растворится, полученную смесь обра" тельно 3 ч при комнатной температуре батывают по каплям 504 водной фос- кристаллический осадок свободной кифорной кислотой при интенсивном встря- слоты собирают и сушат в вакууме в хивании до тех пор, пока из водного течение 15 мин над Р О до получе40 о слоя больше не происх дит выделение ния 323 мг (464) продукта Т пд с осадка. Этилацетатный слой выделяют, медленным разложением выше 100ОС. затем промывают насыщенным раствором Вычислено, 4: С 35,89; Н 3,77, хлористого натрия и сушат над безвод- " 5»23; CI 13»25 ным сульфатом магния. Высушенный СВН ОС1ИО55

45 о . агент удаляют фильтрованием и промы- Наидено, 4: C 35 88, Н 3 91;

» вают 10 мл этилацетата (растворитель N 5»41; С1 13»52 от промывки объединяют с исходным Этот: продукт теряет стабильност ь о фильтратом). Затем к этилацетату до- при хранении при 23 С в течение 7 бавляют "Скеллисольв В" до точки по- AH« ° мутнения (приблизительно 10 мл). По- Пример 11. Получение 2 -хлор50 лученную смесь обрабатывают 500 мг метил-2-метилпенам-3-карбоксилатактивированного угля (нДарко КВ") -сульфона, калиевая соль, (BL-P2013)

О „0

» бну " . р н и Г Й4 ) нз

Д3р3ь-р 2013

МВ - 305 7У

0 18 ацетата и, при перемешивании рН. устанавливают 1,5, добавляя-2:н;-НС1

Слои разделяют и водный слой насыщают сульфатом натрия. Его повторно экстрагируют 211400 мл этилацетата, и затеи объединенные экстракты этилацетата сушат над сульфатом натрия в течение 1/2 ч при 5©С. Сульфат нат- рия.удаляют фильтрованием, и полученный Фильтрат выпаривают при пониженном давлении до остатка. Этот остаток растворяют в 160 мп ацетона и

160 мп диэтилового эфира и 503 (no весу) калий-2-этилгексаноата в 1т-бутаноле добавляют до нейтрализации раствора по влажной индикаторной бумаге. Калиевая соль BL-Р2013 кристаллизуется, ее собирают фильтрованием промывают диэтиловым эфиром и сушат.

В результате получают 16 r 2P-хлорметил-2 -метилпенам-Зс1-карбоксилат-сульфона калиевой соли -(BL-Р2013) .

Выход 763 (с Тпд 202 С).

ИК и ЯИР спектры соответствуют предложенной структуре.

Вычислено, 3: С 31,42; Н 2,97; и 4,58

С Н С1КИО Ь

Найдено, 3: С 31,18; Н 2,98, и 4,51; H 0 0,93

Пример 12. Пивалоилоксиметил-2p-хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксилатсульфона (В1=-Р2024), 17 - --=99382

К 600 мл Н О добавляют 8 г 30Ф.—

Pd на "Целите" и 16 г (0,19 моля) .— бикарбоната натрия. Затем 32 г (0,69 молл) пара-нитробензип боЬ

-бром-2Р-хлорметил-2-метилпенам-3- S

-карбоксилатсульфоксида. растворяют в 400 мл этилацетат а и добавляют к водной взвеси. Полученную смесь гидрируют на аппарате Паара при дав" лении 50 пси (3,5.- кг/см ) при 22оСв течение 4 ч. Полученную взвесь фильтруют через "целитовый" Фильтровальный материал. на воронке из спече-" . ного стекла, затеи Фильтровальйый. материал промывают 2м50 мл Н О и вод- 1 ный слой объединенных фильтратов и промывок отделяют. Водный слой промывают 200 мл диэтилового эфира, затем охлаждают до 5 С и при перемешивании добавляют по каплям за 1/2 ч раствор 12 г (0,076 моля) КИп04в

200 мл Н О, причем рН поддерживают между 7,5 и 8.,0, добавляя 403 Н РО„ .

После появления розового цвета через

5 мин добавление КИп04 прекращают.

Реакционную смесь перемешивают с не-. большим количеством (примерно 50 мг) бисульфита натрия в течение 1/2 ч а затем взвесь фильтруют через "целитовый" фильтровальный материал. Зф

Этот Фильтровальный материал промывают 2х50 мл Н О. Объединенный фильтрат и промывки расслаивают 500 мл этилK перемешиваемой суспензии 14,6 r (0,0487 моля) 2 -хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксилат-сульфонат калиевой .соли (BL-P201 3) в 200 ил а цетона добавляют 4 мл 103 водного раствора йодида натрия, и полученную смесь доводят до кипения с обратным холодиль56 ,ником на паровой бане. К .этой суспен--. зии, кипящей с обратным холодильни-ком, добавляют сразу 14,8 мл (0,1 мо ля ) перегнанного хлорметилпивалата (Т ид34 С при 7 мм рт.ст.) . .Полученную смесь перемешивают при кипении с î6ðàòHûì холодильником в течение

3 ч, а затем охлаждают до комнатной-температуры (22 С). Твердые кристаллы собирают Фильтрованием, промывают3х30 мл ацетона и объединенные фильтраты выпаривают до масла при пониженном давлении при температуре менее 22 С. Затем масло помещают в

500 мл этилацетата и промывают. один раз водой (200 мп), -и один раз насыщенным раствором йа 504 (200 мй).

Затем раствор быстро сушат над Nag04, причем его перемешивают с 2 r обес цвеченного угля при охлаждении (ледяная баня.).

Спустя 20 мин полученную смесь

Фильтруют через "целитный." фильтро993820

20

2S

19 вальный материал, и этот материал промывают 4к400 мл этилацетата. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении при 22 С до масла, Затем это масло концентрируют далее при температуре около 22 С и даалении менее. мм рт.ст. до удаления большей части оставшегося хлорметилпивалата. Оставшееся масло затем тщательно дважды-растирают с

50 мл порциями й-гептана, и затем оставляют на уикэнд при температуре около 10 С под и -пентаном. Полученную твердую кристаллическую массу растирают затем в порошок под 40 мл смеси диэтиловый эфир-п-пентан 4:1.

Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают смесью диэтиловый ,эфир -п-пентан (1:1), а затем п-пентаном и сушат воздухом. После сушки при высоком вакууме в течение

4 ч над Р О получают 13,37 r пивалоилоксиметил 2 -хяорметил-2-метил-пенам-3-карбоксилат-сульфона (BLР2024), около 753 с Тп 93-95 С.

Очистка BL-Р2024.

Приблизительно 3 г неочищенного

BL-Р2024 (полученного описанным выше способам) растворяют в 5 мл этилацетата, помещают в колонку с силикагелем размером 4,5х40 см (Иаллинкродт СС7 и элюируют смесью СН С12этипацетат 4: !, объемное отношение ), Фракции, содержавшие отдельное пятно при Rg 0,84 (тонкослойная жидкостная хроматография на пластинах силикагеля смесью 4: СН2С12этилацетат, 12 детектирование) объединяют и концентрируют при пониженном давлении до 1,38 г кристаллического твердого продукта. Часть этого материала (900 мг) растворяют в

5 мл этилацетата. Полученный раствор фильтруют, разбавляют почти до точки помутнения петролейным эфиром ("Скеллисольв В" ), а затем хранят при комнатной температуре в течение

3 дней. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и сушат, в результате чего получают 560 мг очищенного В1Р2024 с Тп 100-101 С.

Вычислено, Ф: С 44,03; Н 5,27; и 3,67

СФ НЫ 1И075

Наидено, 4: С 44,11, Н 5,08, N 3,85

Пример 17. Получение аммониевой соли BL-Р2013.

1. BL-P2013 в форме свободной кислоты (250 мг), растворенную в 20 мл смеси ацетон-метанол (1:1 по объему), фильтруют до получения прозрачного раствора.

2. Получают безводный аммониевый раствор, добавив l мл гидроокиси аммония (303, реагентной степени чистоты) к 10 мл растворителя-смеси ацетон - метанол (1: 1 по объему), а затем 1 r безводного сульфата магния добавляют к этому раствору при слабом перемешивании, и полученную смесь. фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный фильтрат обозначают как безводный аммониевый раствор.

3. К фильтрату, полученному по методу 1, постепенно добавляют приблизительно 2 мл "безводного аммониевого раствора" и хорошо перемешивают.

4. Смесь, полученную по методу

3, смешивают с порцией в 100 мл диэтилового эфира для осаждения аммониевой соли В-Р2013.

5. Белую аммониевую соль выделяют из растворителя и промывают. 2 горциями по 50емл каждая диэтилового эфира.

6. Выделенный порошок сушат при

35 С в вакуумном шкафу в течение ночи.

7. Результаты анализов:

Вычислено., Ф: С 33,7; Н 4,6, и 9,8

Найдено, 4: С 33,66; Н 4,63, И 10,12.

Сушили KF.

Иикроскопическое исследование: кристаллическое вещество.

П р и м е. р 14 ° Получение негигроскопичной натриевой соли BL-Р2013. l. Растворяют 50 мг свободной кислоты BL-Р2013 в 4 мл смеси ацетонметанол (1:1 по объему), фильтруют до получения прозрачного раствора.

2. Готовят натрий-2-этилгексаноатный раствор, растворив 40 мг натрий-2-этилгексаноата в 10 мл смеси ацетЬн - метанол (1:1 по объему)

3. К фильтрату (метод 1) добавляют 10 мл раствора (метод 2) ихорошо перемешивают.

4, Порцию 10 мл диэтийового эфира смешивают со смесью, полученной методом 3, для осаждения натриевой соли BL-Р2013.

21 . 993820 22

5. Белую соль погружают в диэти- 6. Выделенный порошок сушат при ловый эфир на 1-2 ч, а затем выделя- 30ОС в вакуумном шкафу в течение ют из растворителя и промывают тре- ночи. мя порциями диэтилового эфира по Пример 15. Перекристаллиза5 мл каждая. ция BL-Р2013 °

400 мл BL-P2013 растворяют в минимальном количестве смеси ацетонН О (1:1 по обьему) и разбавляют .10 мл ацетона, фильтруют, затем разбавляют ацетоном до обьема около

25 мл, поскребли, и спустя 30 мин фильтрованием собирают кристаллический гидрат, хорошо промывают его ацетоном, потом сушат на воздухе, а затем в вакууме при давлении менее 1 мм рт.ст. в течение ночи, Выход 280 мг.

Вычислено, Ж: С 29167) H Зв391

М 4,63; Cl 10,94; H@O 5,55

СВН9С 1 BOSK H20

Найдено, Ъ: С 29;32, " 3 32

И 4,44 Cl 11,31; Н2О 5,90 °

2В Пример 16. Получение М М-дибензилэтилендиаминовой соли BLР2013.

BL-P20 13+1/2 М М -дибензилэтилен" диамин диацетата перекристаллизация ацетон-эфир

306 мг (0,001. моля BL-P2013 раст- ют, растворив приблизительно в 10 мл воряют в 7 мл Н О и добавляют к раст-35 кипящего ацетона и разбавив эфиром вору 180 мг (0,0005 моля) М, N --ди- до точки помутнения. При этом полубензилэтилендиамин диацетата в 7 мл . чают 260 мг высушенного на воздухе

Н20. Полученную смесь перемешивают, и в вакууме материала. и соль кристаллизуется, после переме- Вычислено, 3: С 51,69 H 5,42, шивания приблизительно в течение 4в М 7,53 Cl 9i55

10-15 мин соль собирают фильтрова- Найдено, Ф: С 49,39; Н 5,49, нием и сушат на воздухе, в результате М 7,05, Cl 8,96, НдО 1;23 (KF) . чего получают N N -дибензилэтилендиаминовую соль BL-P2013 (300 мг), Полу- Пример 17. Получение хлорметиченный материал перекристаллизовыва- 45 лового сложного эфира BL-Р2013.

0 0 (ФА + Мнг- О-60 ф ) 1 +(бНфй фН1бНу) У ICONS

+ НИСОНА (зи,7) бн и

Н,о

О О бн,й

=бн

0 =<-OCH,б

О (336, ß7)

О 0

i / бн1б1

1-0dHgdi.

О о о

ОМ1

P " бн, )-оон,т

О

«8

-(. НЗ + КМПОЦ+Н20 Z

О б-00Hg06y

Ж !

3 р зг 03 О

Лгоонооунгугнол ниглолга - (бН d 1" на о 1-01НФdd1, N

Н О

99382

К интенсивно перемешиваемой смеси 15,25 r (0,05 моля) BL-P2013 (5), 15 г (0,15 моля) КНСОЗ и 1,7 r (0,005 моля) тетрабутиламмоний кислого сульфата (Алдрич Кем.Ко) в смеси с 50 мл воды и 50 мл СН С1 по каплям добавляют раствор 9,5 г (О 0575 моля) ClCH -О-S02C.! в 40 мл CH2C)2. Тем2 о пература повышается до 26 С, и после добавления (которое заняло приблизительно 15 мин) смесь перемешивают еще дополнительно 30 мин. Так как продукт кристаллизуется, добавляют еще СН С! 2 (окогю 400 мл) до получения раствора. Выделенный слой СН С! и 50 мл СН2С!о промывок объединяют, сушат над сульфатом магния при перемешивании, и добавляют 2 г обесцвеченного угля (" Дарко КВ".) . Спустя около 30 мин смесь фильтруют, кон - 20 центрируют до около 50 мл и добавляК перемешиваемой смеси 5 r (0,0159 моля) хлорметилового сложного эфира BL-P2013 (7 } в 25 мл ацетона добавляют 3 г (0,02 моля) йоди35 на натрия. Полученную взвесь перемешивают в течение 17 ч, а затем охлаждают до 0 С. Добавляют две капли насыщенного водного КНСО и полученную смесь медленно разбавляют по каплям

4О водой в течение более 10 мин до тех пор, пока не добавят 50 мл. Взвесь изменяет цвет с желтого на серый, затем на пурпурный и потом на черный и после этого кристаллы немед45 пенно собирают фильтрованием и про0 24 ют 150 мл изопропилового спирта. Затем удаляют остаток СН С!2 при пониженном давлении. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, хорошо промывают изопропиловым спиртом и .сушат на воздухе ° После сушки в вакууме при давлении менее

1 мм рт. ст. получают. 8,5 г хлорметил-2р-хлорметил-2-метилпенам-3-карбоксипат-сульфона (7) . Тпл 116 С о (разложение при температуре свыше

100 С, потемнение) ..

Элементный анализ дпя C>H< N0>S:

Вычислено, ьт С 34 18; Н 3,51; и 4,43; С! 22,43

Найдено, Ф: С 34,16, Н 3,45, N 4,47! С! 22,46; Н О 0,33 (KF)

Оценка чистоты1 90-951, Пример 18. Получение йодометилового сложного эфира BL-P26 13. мывают холодной смесью ацетон - вода (1:2), а затем изопропиловым спиртом (3)(10 мл), а затем диэтиловым эфиром и наконец и -пентаном. После высушивания на воздухе получают

5, 55 r (914 выход) йодмет илового сложного эфира BL-P20 l 3 (8 ). Тп 118119 С с разложением. Чистота продукта около 904.

Пример 19. Получение NtN

-дибензилэтилендиамин-2р-хлорметип-2о(метилпенам-2d.-карбоксилата сульфона.

Стадия 1.

25 ..9938

Соединение 3 растворяют .в 1 л ле- дяной уксусной кислоты. и при перемешивании при 22 С, по каплям добавля-. ют насыщенный водный раствор КИпО,. до появления розового цвета (т.е. s капля, помещенная на -кусочек фильтроваяьной бумаги дает розовую окраску). Затем при охлаждении добавляют 30ь Н О по капляи до тех пор, пока не получают прозрачный раствор.. {йри,этом образуется-некоторое ко" личество белого осадка). Полученный раствор выливают s 2,5 л воды и npo"" дукт 4 экстрагируют 3ХЯР мл этилацетата. Зтилацетат промьеают Я вод"ным раствором. бикарбоната натрияв1о нейтрального (т,е. более не происходит выделения пузырьков при до" бавлении), сушат над сульфатом нат- рия и выпаривают, в результате че- 26

ro получают в остатке соединение 4.

Его оставляют при 10оС в течение одного дня, а затем тщательно расти".рают со "Скеллисольвом В" до получения 9,1 г соединения 4. Выход сос- .2S тавляет 283 от теоретического.

Стадия Х- °

Qi ® Zn 5 уксугноо @yE Кислоте

351,- — РГ01З

46

3,75 r цинкового. порошка смеши= вают до получения взвеси с 5 мл ледяной уксусной кислоты -и охлаждают до 5 С. К этой. сиеси добавляют

3 г растsop 4 (0; 0057 моля) в 15 ил . 4 диметилфориамида и полученную взвесь перемешивают при 5 С в течение 2,5 ч.

Затем цинк отфильтровывают и свет-. ложе