Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/п- метилсульфинилбензилиден/ инденил-3-уксусной кислоты

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/п- метилсульфинилбензилиден/ инденил-3-уксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советск нк

Соцнапистическнк республик

«i>995705

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (32) Заявлено 30.07.80(2I ) 21 75253/

2953010/23-04 (23) Приоритет24.09.75(32) 02.10.74 (5!) М. Кл.

C 07 С 145/00//

А 61 К 31 095

Госудорствеккыо камктет

СССР (3! ), 51 1349. (33) США

Опубликовано 07.02.83.Бюллетень М 5 (53) УДК 547.279. .07 (088.8) по левам кзобретеннй и открытий

Дата опубликования описания 09.02.83

И ностра нпы

Роджер Джеймс Тулл и Дзвид Грегори Мелилло (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Мерк энц Ко, Инк» (США) (7!) Заявитель, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-2-NETHJI-1-(П-NETHËÑ УЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН) ИНДЕНИЛ-3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения 5-фтор-2-метил-1-(п-метилсульфинилбензилиден}-инденил-3-уксусной кислоты, обладающей фармакологической активностью.

Известен способ получения 5-фтор-2-метил-1-(и-метил сульфинилбензилицен) инденил-3-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 5-фтор-2-метил-1-(и-метилтиобензил)-инден окисляют трет-бутилгипохлоритом в бензоле с послецующей конденсацией полученного соединения с гликолевой кислотой в пиридине.

Недостатком этого способа является использование в качестве окислителя сильно токсичного и взрывоопасного трет-бутилгипохлорита.

Известен также способ получения

5-фгор-2-метил-1-(п-метилсульфинилбензилиден) инденил-3-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 5-фтор-2-метип-1-(и-метилсульфинилбензил) инден бромируют 1Ч -бромсукиинимидом в присутствии перекиси бензоила в четыреххлористом углероде при температуре кипения и уль2 трафиолетовом облучении с последующим дегидробромированием полученного соеди- нения в кипящем пиридине и конденсацией с гликолевой кислотой.

Недостатком этого способа является использование дорогостоящего N-бром сукпинимида и взрывоопасной перекиси бензоила, а также специальной аппаратуры для ультрафиолетового облучения реакпв онной смеси.

Наиболее близким к изобретению является способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п-метилсульфинилбензкпиден)инденил-3-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 2-метил-5-фтор-2-метилиицанон . подвергают взаимодействию с и-метилтиобензальдегидом с последующей дегидрата пней полученного 1-окси--4-(и-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинцана, образующийся при этом 1-(п-метилтиобензщт)-2-метил-5-фториден обрабатывают гликолевой кислотой в присутствии гицроокиси триметилбензиламмония в пиркцине с последующим окислением 5-фтор-23 9957

--метил-1-(п-мет илтиобе из илнден)-инде нил

-3-уксусной кислоты (1 3. Недостатком этого способа является использование на первой стадии реакции

Гриньира, что осложняет осуществление синтеза целевого продукта в промышленных масштабах.

Бель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, 16 что согласно способу получения 5-фтор-2-метил-1-(и-метилсульфинилбеизилиден) инденил-3-уксусной кислоты, 5-фгор-2-метилинданон-3-уксуснуйз кислоту вос станавливают боргидридои щелочного 15 металла или подвергают каталитическому гидрированию в 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту, которую дегидратируют действием минеральной или органической кислоты при pg кипячении, или щелочи, или алкоголята щелочного металла при 60-100оС, и полученную при этом 5-фтор-2-метилинденил-3-уксусную кислоту конденсируют с гметилтиобензальдегидом в присутствии25 сильного основания в органически растворителе при 0 - 100оС с последующим окислением.

Восстановление проводят в воде, спирте или их смеси при 0 - 85 С, Предо почтительным восстановителем является боргидрид натрия в воде, которую предварительно доводят до щелочной реакции.

В качестве катализатора гидрирования используют восстановленный окисел ме35 талла или никель, иридий, рений, рутений, . родий, платину, палладий, в виде порошка или на носителе типа древесного угля.

Гндрирование проводят при давлении 1200 атм в растворителе, например насы- 4, щенном углеводороде, спирте, эфире, подшелоченной воде ипи их смесях.

При дегидратации используют кислоты тагие, как п-толуолсульфокислота, соля45 ная, серная кислота и метансульфокислота в количестве 0,001-10 моль на 1, моль исходного спирта, при этом в качес тве растворителя используют углеводород, галогенуглеводороды или их смеси.

Дегндратацию под действием основа50 ния проводят в растворителе таком, как спирт или эфир, или их смеси.

На стадии конденсации с п-метилтио-бензальдегидом в качестве растворителя используют диметоксиэтан, метанол, пири55

Ф дин, диметилформамнд, ароматические углеводороды, а в качестве сильного основания - щелочи, алкоголяты, гидроокиси

05 4 тетраалкиламмония или бензилтриалкиламмо ния.

Н качестве окислителя используют перекись водорода, перйодаты и гипогалогениты шелочных и щелочноземельных металлов, органические надкислоты. Реакцию проводят в растворителе, таком как низшие алифатические карбоновые кислоты, галогеноуглеводороды, низшие алифатнческие спирты или их смеси.

Пример 1. 5-Фтор-2-метилинда иол-3-уксусная кислота.

Раствор 390 мг (1,8 моль) 5-фтор-2 метилинданон-3-уксусной кислоты. в

6 мл изоцропилового спирта делают основным добавлением 2,5 М гидроокиси натрия до значения рН 9-10. К этому раствору добавляют 100 мг боргидрида натрия (2,6 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 80 мин и при 60оС - 45мин. Раствор выливают в 2 М соляную кислоту н экстрагируют метилендихлоридом. Органический слой сушат и концентрируют.

Получают 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусную кислоту, Аналогично, когда берут эквивалентное количество боргидрида лития или калия, вместо боргидрида натрия в указанном примере, получают те же результаты.

Пример -2. 5-Фтор-2-метилинданол-3 уксусная кислота.

К раствору 390 мг (1,8 ммоль) 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты в 6 мл изопропилового спирта добавляют 250 мг окиси платины. Гидрирование проводят в аппарате Паара при комнатной температуре при 2,8 атм до окончания реакции (30 мин). Раствор отфильтровывают, сушат и концентрируют. Получают 5-фтор-2-мет илинда нол-3-уксусную кислоту.

Аналогично, когда применяют эквивалентное количество никеля или палладия, вместо окиси пластины в указанном примере, получают одинаковые результаты.

Пример 3. 5-Фтор-2-метилинд»

-1-ен-3-уксусная кислота.

Раствор 387 мг 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусной кислоты в 10 мл бензола, к которому добавляют 50 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают при температуре кипения 85 мин, причем за это время отгоняют 3 мл растворителя. Раствор охпаждают, разбавляют метилендихлоридом и промывают водой. Органичес кий раствор сушат и концентрируют.

Получают 5-фтор-2- м етилинд-1-ен-3-уксусную кислоту.

5 -,.6М

Аналогично, когда применяют эквива- .=лентное количество соляной кислоты, сер ной или метансульфокислоты, вместо и-толуолсульфокислоты в указанном примере, получают одинаковые результаты.

Л р и м е р 4. 5«Фтор-2-метилинд-2-ен-уксусная кислота.

Раствор 390 мг 5-фтор-2-метилинданол-3-уксусной кислоты в 10 мл воды, к которому добавляют 400 мг гидроокиси16 калия, нагревают при температуре кипе-— ния 5 ч. Раствор охлаждают, подкисляют

2 н.соляной кислотой и экстрагируют метилендихлоридом. Органический раствор сушат и концентрируют.

Получают 5-фтор-2-метилинд-2-ен-3-уксусную кислоту.

Аналогичным образом, когда применяют эквивалентное количество гидроокиси. натрия или этила1а натрия, вместо гид- 26 роокиси калия в указанном примере, получают одинаковые результаты.

Пример 5. 5-Фтор-2-метил-1-(и-метилтиобеиз илиден}-инденнл-3-уксус-. ная кислота. 25

К 0,01 моль 5-фтор-2-метилинд-1-енЗ-уксусной кислоты и 0 Ol моль п:-ь етилтиобензальдегида добавляют 2 экв.

25%-ного метанольного метоксида натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, нейт-Зп рализуют уксусной кислотой и разбавляют всдой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, который- промывают водой и концентрируют до получения сырого продукта.

Аналогично, когда применяют эквивалентное количество гидроокиси натрия, калия, гидрида натрия, калия, этилата натрия или гидроокиси бензилтриметиламмония, вместо метилата натрия в ука- о занном примере, получают те же результаты..

Пример 6. 5-Фтор-2-метил-1-{ п-метилсульфинилбензилиден)-инденил-3-уксусная кислота.

85 мл тригидрата метаперйодата натрия (0,0422 моль) в виде водного рас.твора добавляют к 5-фтор-2-метил-1,-(и-метилтиобензилнде н) -инде нил-3-ук сус— ной кислоте (0,01 моль) в 240 мл ме-. танола и 10 мл ацетона при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют, разбавляют .водой: и отфильтровывают.. Осадок промывают водой и сушат на воздухе.

Аналогично, при использовании экви55 валентного количества перекиси водорода, гипогалогенита или органической надкислоты, такой как надуксусная или моно70 В 4 перфталевая кислота, вместо метаперйодата натрия в укаэанной реакции, полу- чают такие же результаты.

Пример 7. 5-Фтор-2-метил-1-(п-метилсульфинилбензилиден) -инценил-3-уксусная кислота.

Раствор 0,01 моль 5-фтора 2-метилинданон-3-уксусной кислоты в 6 мл изопропилового спирта делают основным добавлением 2,5 М гидроокиси натрия до значения рН 9-10. К даннбму раствору добавляют 0,015 моль боргидрида на рия. Раствор перемешивают при комнатной температуре 80 мин и при 60 С45 мин..Раствор делают кислым добавлением 6 М соляной кислоты до значения рН 2 и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают и подщелачивают гидроокисью

\ . натрия до значения рН 13. К раствору добавляют 0,01 .моль и-метилсульфинилбензальдегида и 2 экв. гидроокиси нат рия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, ней трализуют уксусной кислотой и разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют этилапетатом, который промыва« ют водой и концентрируют до образования сырого продукта..

Аналогично, когда. эквивалентное количество боргидрида калия или лития применяют вместо боргидрида натрия, или эквивалентное количество серной кислоты, и-толуолсульфокислоты или метансульфокислоты применяют вместо соляной киотюты, или же эквивалентное количество гидроокиси калия применяют вместо гидроокиси натрия, получают те же резуль таты.

Формула изобретения

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(п-метилсульфинилбензилиден) индеиил-3 уксусной кислоты, включающий окисление 5-фт ор-2-метил-1-(п-метнлтиобензилицен) ннценил-3-уксусной кислоты, о т-» л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусную кислоту восстанавливают боргидридом щелочного металла или подвергают каталитическому гидрированию в 5-фтор-2-метили нда нол-3-уксусную кислоту, которую дегидратируют действием минеральной или органической кислоты при кипячении, или щелочи, или алкоголята щелочного металла при 60-100 С, и полученную при этом 5-фтор-2-метилинденил-3-уксусную кислоту конденсируют

Источники информапии, ринятые во внимание при экспертизе

1. Патент США N9 3732292, кл. С 07 С 147/00, 1973 (прототип).

7 995705 с 1а-м етилтиобензальдегидом в присутствии сильного основания в органическом рас- и творителе при 0 - 100 С с последуюшим окислением.

Составитель Т. Левашова

Редактор Н. Швьщкая Техред Ж.Кастелевич Корректор А. I Pn eH D

Заказ 679/50 Тираж 41 6 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4