Способ получения производных 6-ациламино-спиро (пенам-2,4 - пиперидин)-3-карбоновой кислоты

Способ получения производных 6-ациламино-спиро (пенам-2,4 - пиперидин)-3-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЗРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 24. 06. 80 (21) 2936854/23-04 (23) Приоритет - (32) 25 ° 06 ° 79 (3l ) 7922055 (33) Великобритания

Опубликовано 15 .02 . 83. БтоллетеиьМ 6

Дата опубликования описания 15.02. 83

Союз Советских

Социалистических

Республик

„,>997609 (5l) NL. Кл.

С 07 а 499/ВМ

6.1 К 31/43

Гасударственные комитет

СССР (Б3) УДК547. 789.. .61. 07(088. 8)

/ т|о делам изооретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Людов .к Родригез, Жак Леклерк, и Эрик Коссман (Бельгия) Пь р Икманб . ".// б б.

/ б ббб т

Иностранная фирма

«10ЦБ, С.A. (Бельгия) (71) Заявитель т (54) СПОСОБ 11ОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-АЦИЛАМИНО- СПИ РО (ЕНАМ-2, 4 " ПИ ПЕР ИДИ Н)-;3- КАРБОНО ВОЙ

КИСЛОТЫ

-3, I

3:Х „

Изобретение относится к способу получения антибиотиков пенициллинового ряда, а именно производных 6- ацил амино- спиро(пенам-2, 4 - пи перидин1-3- карбоновой кислоты, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Известен способ получения биологически активных производных 6-аципамино-2, g,5,6 -тетрагидроспиро1пен м-2,4 - 4Н) f тио)ттиран)-3-карбоновой кислоты ацил|рованием 6" амино-2 ., 3,5,6 -тетрагидроспиро(пенам-2,4 - 4Н)(тио) пи ран) - 3" карбоновой кислоты при -10-10 С в среде полярного апротонного растворителя в присутствии акцептора кислоты, если ацилирование осуществляют галоидангидридом кислоты, или в присутствии карбодиимида, если ацилирование осу ществляют свободной кислотой, и в случае получения сложного эфира его превращают в свободную кислоту гидрогенолизом в присутствии палладие2 ваго катализатора под давлением водорода 2-4 кт/см (11.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм и усиление их бактерицидного действия.

Указанная цель достигается тем, то |то согласно способу получения производных 6-ациламино-спиро(пенам-2,4

-пиперидин)-3-карбоновой кислоты формулы Г где В - метил, фе4итт или бвнзил! к - 2-фенилацетил, 2-амино-2-фенилацетил или 2,6-диметоксибензоил, 99 76

3 слоеный эдир 6 >мино-спиро(пенам-!. f

-2, 4 - пи пер иди н - 3- карбоно вой ки слоты формулы Д где R< имеет указанные значения, вводят во взаимодейатвие с соединением формулы Щ

15 где R> имеет указанные значения

У - атом хлора или оксигруппа, при - 10-20 С в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, когда У. означает атом хлора, или карбодиимида, когда У означает оксигруппу, затем полученный эфир превращают в соответствующ>ую кислоту путем гидрогенолиза в спиртовой среде с помощью палладиевого катализа- тора под давлением водорода 2-4 кг/см и полученный целевой продукт выделяют.

Соединения формулы 1, а также их нетоксичные пригодные для фармацевтического использования .соли используют в качестве бактерицидныМ препаратов, диетических добавок к пище животных и терапевтических средств для животных, а также для борьбы с инфекционными заболеваниями у людей> вызы-" ваемыми грамположительными и грамот" рицательными бактериями.

Примеры серии Т. Получение 6-(2-фенилацетамидо)-спиро пенам-2,4 -пиперидин) -3- карбоновых кислот.

П р и и е р T. 1. Получение 1 -метил-6- (2- фенилацет амида) -спиро Гпенам-2,4 -пиперидин1-3-карбоновой кислотн. а) . Бен зил 1 - метил-6- (2- фенилацет-

> амидо) -спиро пенам-2,4 -пиперидин)- 3- карбоксилат.

8,5 г (О >01" моль) ди-п-толуолсуль.

4 фоната бензи -6-амино- 1 -метил-скира(пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбокси- Ю лата переводят в свободное основание при растворении в 200 мл дихлор-. метана и добавления 2,44 г(0,024 моль) триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до - 10ОС и обрабатывают од- ы новременно раствором1,86 г (0,012 моль) фенилацетилхлорида в 40 мл дихлормета на и раствором 1,24 r (0,012 моль) 09 4 триэтиламина в 40 мл дихлорметана (продолжительность введения реагентов составляет 1 ч), Перемешивание продолжают 2 ч, причем температура поднимается до 0 С, после чего раствор промывают последовательно водой на" .

f сыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова водой.

После выпаривания досуха получают .4,4 г бензил 1 -метил-6-(2-фенила ет/» амиде) -спиро(пенам-2;4! -пиперидин >1

-З-карбоксилата, Выход 76,24 т .пл . 124- 125 С.

ИК-спектр (КВr), см :,3318 (NH), 1800 (бета-лактам), 1740 (сложный эФир), 1670 (амид), 690, 740 (монозамещенный фенил).

Спектр ЯМР (CDC1 -ТЧС):Н .синглет

4,52 ппм, НВ . дублет 5,47 ппм, Н . дублет 5,65 ппм, Н и Н спаренные, !

=4,1 Гц. Масс-спектр: М м/е=479 ° б) . 1 -Метил-6- (2-фенилацетамидо)-спиро1пенам-2,4 -пиперидин)-3-кар! боновая кислота, При давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии 4,4 r палладия на активированном угле (103) подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра

1 ч раствор 4,4 г (0,091 моль) бензил 1 -метил-6" (2-фенилацетамидо)f

- спиро(пен ам-2, 4 - и иперидин)- 3- карбоксилата, полученного согласно примеру Х. 1а), в 800 мл этилового спирта. Реакционную смесь фильтруют и греют на медленном огне полученный остаток в g,5 л смеси метанол - вода (9: 1) l ч.

После выпаривания досуха получают

1,6 г 1 -метил-6" (2-фенилацетамидо)- спи ро (пенам" 2, 4 - пиперидин 1-3- карбоновой кислоты. Выход 44,83, т.пл.189.

190 С с разложением.

ИК-спектр: (КВг): 1770 см (беталактам) .

Масс-спектр: M-44 (CO2 ) м/е=345 °

Вычислено, 4: С 58,59, Н 5 95 и 10,78; S 8 23

С„ н,у 0,.1Б (мол.аес. 389, 483) ,Найдейо, 4: С 56,7; Н 6,1 М10,20;

5 7,20

Пример 1.. 2. Получение 1

-бен вил-6- (2-фенилацет амидо) -епиро (пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты .

/ аэ, Бензип 1 -!>знамо-6-(2-Зенилацетамидо)-спиро1пенам-2,4 ",пиперидин) -З-карбоксйлат.

9926

7,82 г (0,01 моль) ди-п-топуоп-, сульфоната бензип 6-амино-1"-бензил- спиро(пенам-2,4 - пи периди н) - 3- кар оксилата переводят в свободное ос- нование в результате растворения в

120 мп дихпорметана и добавления

2,023 г (0,02 моль) триэтиламина, после чего полученный раствор охлаждают до -10 С и одновременно медленно обрабатывают его раствором

1,55 r (0,01 моль) фенипацетипхлорида в 40 мп дихпорметана и раствором

1,01 г (0,01 моль) триэтипамина в

40 мп дихпорметана. Перемешивание раствора продолжают еще 2 ч, температура поднимается до 0 С, после чего раствор последовательно промывают водой, насыщенным раствором,кислого карбоната натрия и снова водой.

После выпаривания досуха и кристаллизации остатка из цикпогексана получают бензил 1 -бензип-6-(2-фенилацетамидо)-спиро(пенам-284 -липе7 ридин)-3-карбоксилат, который затем используют на стадии Т,2б). Выход

714, т.пп. 130-131 С.

ИК-спектр (KBr), см : 1792 (беталактам), 1750 (сложный эфир), 701740 (монозамещенный фенил), Масс-спектр: М м/е=555, Й-33 (SH)36 ,M/е=522, М-91 (С1Н >): м/е=464.

Вйчислено, Ф: С 69,-16; Н "5, 99, НЦ!1а.04S (моп. вес. 555,706) аидено, Ж: С 71,72; Н 5,87; N 8,01 б/. 1 -Бензил-6-(2-фенилацетамидо)

-спиро пенам-2,4 -пиперидин)-3-карt боновая кислота.

-Е-;

При давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии 4 r палпадия на активи. рованном угле (103) подвергают гидрогенолизу .в аппарате Парра 1,$ и, .М раствор бензил 11-бензил-6- (2-фенилацетамидо)-спиро(пенам-2,4 -пипери(„ дин)-3-карбоксилата полученного согласно лримару !.2а1, е 800 мл етиловогд спирта. Реакционную смесь филь- з3 труют, выпаривают фильтрат в вакууме досуха и обрабатывают остаток в изо пропиловом спирте.

09 4

Пог!учают 1 -бензил-6- 2-фенилацетамидо- спиро(пенам-2, 4- пиперидин )-: . -3-карбоновую кислоту с выходом 713, т . пл . 170- 171 С с разложением.

Спектр ЯИР (ДМСО-ТМС):Н qò "инглет

4,2 ппм

:синглет 3,87 ппм

/ K пН g > .синглет 5,81 ппм.

° °

Масс-спектр: отсутствие М+, М-18 (Q0): м/е 447, М-44 (СО ): м/е=421.

Вычислено, 3: С 64,49; Н 5,84;

N 9.02

Щ М,,0 5 (мол. вес.=465, 581) .

Н аидейо, 3: С 62, 19; Н 6,0 3; и 8,57, Пример I. 3. Получение t -феиил-6- (2- фенилацетамидо) - спи ро(пенам-2,4 -пиперидин|-3- карбоновой кислоты °

8 . Бенаил 1 -ренин-6-(2-фенилацетамидо -спиро1 пенам-2,4 -пиперидин1f

"3- карбо ксил ат .

К суспензии 1,53 г (0,002 моль) ди- и-толуоп суп ьфоната бензил-6-ами« но-1 -фенил-спиро(пенам«2,4 -пипе-! 4 ридин)-3-карбоксилата в 100 мп безводного дихлорметана добавляют сразу 404 мг (0,004 моль) триэтиламина в 10 мп дихлорметана.

Раствор охлаждают до 0-(-5) С и добаыяют по каплям одновременно раствор 340 мг (0,022 моль) фенилацетилхлорида в 30 мл дихпорметана и раствор 220 мг (0,022 моль) триэтиламина в 30 мп дихпорметана (продолжительность введения реагентов составляет 1 ч). Перемешивание р™ак" ционной среды. продолжают при 15 С еще 3 ч, после чего раствор поспе8 довательно про8ывают водой, насыщен" ным раствором кислого карбоната натрия; и снова водой, После выпаривания досуха и первкристаплизации остатка из смеси этияацетата с гексаном (l:3), получают 950 мг бензил1"-фенил-6-(2"фенилацетамидо)-спироГпенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоксилата. Выход 883, т.пп. 120-)21 С.

Спектр ЯМР (CDClg -7MG):3 фениль- ных протона:мультиплет 7,55."6,65 ппм, Н: дублет 5, 78 ппм, Н: дуплет 5,45 ппм р

-BROOCH -фсинглет 5, !8 ллм, !!8:син7 9976

1 гпет е, е/ ппм, OI© -CH

ИК-спектр, (КВг), см : 3300 (МН), 1754, 1728, 1635 (СО) - s

Вычислено, Ф: С 68,74; Н 5,77.

N 7 76

Н М 045 (мол.свес 541, 65) . айдено, 4: С 68,80; H 5,59;

N 7,50, )е б), 1 -Фенил-6- (2-,фенилацетамидо)у

-спиро пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновая кислота.

Раствор 470 мг (0,000869 моль) бензил 1 -фенил-6-(2-фенилацетамидо)-1% спиро(пенам-2,4 "пиперидин)-3-карбоI ксилата, полученного согласно примеру

1. 3а), в 200 мл абсолютированного этилового спирта подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра 2 ч в присут-щ ствии. 500 мг палладия на активированном угле (103); при комнатной температуре и давлении водорода 3,5 кг/см

Реакционную смесь затем фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и извле- 2$ кают остаток эфиром. Осадок фильтруют и проиивают эфиром.

Получают 310 мг 1 — фенил-6-(2-фенилацетамидо)-спиро(пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты. Выход зе

79 т.пл. 153-154 С с разлс нением, ИК-спектр: фВ r), см - 1770, (СО бета-лактама), 1645 (CO амида) .

С пектр Я ИР (ДИСО-ТИС): МН: мул ьтиплет S 95-8,70 ппм, 2 фенильных протона: мул ьтиплет 7,5-6,6 ппм, Н< и Н : мультиплет 5,6-5,3 ппм H>. синглет 4,46 ппм, /1 "СН СОМН-: син глет 3,57 ппм.

Вычислено, Ж: С 63,84; H 5,58

N 9,3I (ду,ОДАБ (мол. sec. 451,53)

Ьаидено, 4: С 61,60; Н 5,36; м

N 8,52

I.

Примеры серии . Получение 6-(2,6> - диметоксибейз амидо) - спиро) пенам-2 .4

-пиперидин)-3-карбоновых кислот.

Пример Т, 1. t îëó÷åíèå 6М

- (2,6-диметоксибензамидо) -1 -метилФ»

-спиро1пенам-2,4 -пиперидин)-3-кар1 боновой кислоты. а). Бензил 6-(2 6-диметоксибензЭ

И

° амидо)-1 -метил-спиро1.пенам-2,4 -пиперидин1-3-карбоксилат.

).;и-и-толуолсульфонат бензил 6-ами 1 Ф но-1 -метил-спиро пенам-2.,4 -пипери09 8 дин1-3-карбоксилата(4,94 r, 0,007тмоль) переводят в:.свободное основание в результате растворения в 80 мл дихлорметана и добавления к полученному раствору 1,42 г (0,014 моль) триэтиленамина. Раствор затем охлаждают до -10 L и обрабатывают одновременно при введении по каплям растворами

1,40 г (0,007 моль) 2,6-диметоксибензолихлорида в 20 мл дихлорметана и 0,71 г (0,007 моль) триэтиламина в 20 мл дихлорметана (продолжительность введения реагентов составляет 1 ч) . Реакционную смесь продолжают перемешиват 2 ч, причем температура повышается до 0 С, после чего промывают раствор последовательно водой, раствором кислого карбоната натрия и снова водой. После выпаривания досуха и кристаллизации остатка из этилацетата получают 2,:5 r бензил 6-(2,6-диметоксибензамидо - 1 f

-метил-спиро(пенам-2 4 -пиперидин))

Ф о

-3-карбоксилата. Выход 68, т. пл. 97 С с разложением, -1

ИК-спектр: (КВr): 1792 см (бетaлактам), Спектр ЯИР . (CDC Т -TMC):Н: синглет 4,61 ппм, H+. дублет 5,25 ппм, Н . 2 дублета 5,996 ппм, NH: дублет

6,60 ппм, Н . и Н6 спаренные, Э =

=4,1 Гц, Н - амина и Н6 спаренные, 3 =8 Гц.

Масс-спектр: И+ м/е=525.

Вычислено, 3: С 61,70;.Н 5,94;

М 7,99

СН,,М О 5 (мол.вес. 525,635) ! найдено, Ф: С 60,85; Н 6,29;

N 7,38 б). 6-(2,6-Диметоксибензамидо)-1

-метил-спиро пенам-2, 4 - пи пери ди н)-3-карбоновая кислота, Под давлением водорода 3,2 кг/см в присутствии 1,5 r палладия на активированном угле (104) подвергают гидролизу в аппарате Парра 1 ч раствор 2 г (0,0038 моль) бензил 6-(2,6-диметоксибензамидо)"1 -метил-спиро (пенам-2,".1"пиперидин)-3-карбоксилата, полученного согласно примеру П. 1.а), в 700 мл этилового спирта. Реакционную смесь затем фильтруют, выпаривают фильтрат досуха .и проьывают остаток небольшим количеством этилового спирта.

Получают 1,2 г 6-(2,6-диметоксибензамидо)-1 -метил-спиро(пенам-2,4-пиперидин)-3-карбоновой кислоты.

997609

9 ,Выход 60,4 о, т.пл., 193 194 С с раз ложением.

-(ИК-спектр (KB r): 1779 см (бета-лак. там) . ° !

Спектр ЯМР (ДИСО-ТИС):Н: синглет

3,96 ппм NH: дублет 8,92 ппм, Н амина и Н спаренные, 3=7,3 Гц. вычислено, В: С 55,16 Н 5,18;

N 9,64

С Н и 06S (мол.вес. 435,510)

Пайдейо, 3: С 51,06, Н 6,51; н йрг

Примеры серии Щ. Получение 6- О(-).

-(2-амино-2-фенилацетамидо))-спиропенам-2,4 -пиперидин 1-3-карбоновых

Ф кислот.

Пример 3. 1. Получение 6-(О(-) -(2-амино-2-фенилацетамидо))4 (-1- -метил- спи ро (пенам-2, 4- - пиперидин)-3-карбоновой кислоты. 20 а). Бензил 6-(О(-)-(2-бензилоксикарбонилами но-2-фенилвцетамидо)1 -1

-метил-спиро пенам-2,4 -пиперидин1-3-карбоксилат.

Ди-и-толуолсульфонат бензил-6t

Ф

-амино-1. -метил-спиро(пенам-2,4 -пи перидин)-З карбоксилата (9, г

0,0127 моль) переводят в свободное основание в результате растворения в 120 мл дихлорметана и добавления

2,57 r (0,025 моль) триэтиламина, после чего к реакционной смеси до.бавляют 3,71 r (0,013 моль) N- бензилокеи карбонил) - D(- ) -2-фенил глицина и 4 r диизопропилкарбодиимида. зю

По истечении 24 ч раствор фильтруют и выпаривают в вакууме избыток растворителя и реагентов. Остаток подвергают разгонке на колонке, заполненной силикагелем (60-Иерк) элюируя вещество вначале хлороформом, а затем ацетоном. Из полученйого таким способом ацетонового раствора выпаривают досуха растворитель, извлекают

45 остаток хлороформом, фильтруют полученный раствор и вновь выпаривают досуха.

Пбсле кри ст алли э ации остат ка и э ацетонитрила получают 0,9 г бенэил

6-(D(-)-(2-бензилоксикарбониламино" ч (-2-фенилацетамидо) g-1 -метил-спиро .1„пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоксилаI та, в котором содержится примесь 1,3-ди зопропилмочевины,т.пл.141-141,5 С

И

ИК-спектр (КВг), см 3325 (NH)

1790 (бета-лактам), 695, 745(монозамещенный фенил) ..10

Сп ктp ЯМР (CLCI -ТМС): N-СН

I синглет 2,21 ппм, -СООСН -: син" глет 5,08 ппм, -СООСН " сии глет

5,15 ппм, НЗ. синглет 4,54 ппм t 5 дублет 5,2 ппм, Н дублет 5,7 ппм. б "(6-Ct)-(-) -(2-Амино-2-Фенил(ацет- амидо)) -1 -метил-спиро пенам-2,4-пиперидин)-3-карбоновая кислота.

При давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии 1,2 г палладия на акти вированном угле (103) подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра 3 ч раствор 1,15 г (0,0018 моль)бензил

6- (D (- ) - (2-бензилокси карбониламино.—,2-фенилацетамидо}) -1 -метил-спироI пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоксилата, полученного согласно примеру

Ш 1 а, в 600 мл этилового спирта.

После выпаривания,.досуха и кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 0,5 г 6- О(-)-(2-ами но-2-фенилац тамидо)) -1 -метил-спиро (пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбокс - новой кислоты. Выход 67,33. т .пл. 185 С, с разложением. -1

ИК-спектр (KBr) см: 3412 (NH )

1780 (бета-лактам), 1680 (амид), 1615 (СОО) .

Спектр ЯМР (ДИСО-ТМС): 2П, 2Н

2Н5 и 2Н6. мультиплет 1,5-3, ппм.

1 синглет 3,96 ппм, Н +1!6. мультиплет 5,1-5,7 ппм, 5lt Фенильной группы: мультиплет 7,35 ппм, NH: широкий пик 9,05 ппм.

Пример g. 2., Получение 6-(О(-)-(2-амино-2-ФенилацетаиидоЦФ

-1 -бенэил-спиро пенам-2,4 -пиперидинj-3-карбоновой кислоты. ( а). Сенэил 1 -бензил-6-$0(-)-(2-бензилоксикарбониламино-2-Фенилацетамидо)1"спиро(пенам-2,4 -пиперидинj З-карбоксилат.

Ди-и-толуолсульфонат бензил 6-амино-1 -бенэил-спиро пенам-2,4 -пипе(( ридин -3-карбоксилата (9,93 г (0,0127 моль) переводят в свободное основание в результате растворения в 200 мл дихлорметана и добавления 2,57 г (0,0254-моль) триэтил" амина, после чего к полученному раст вору добавляют 3,70 г (0,013 моль)

М-(бензилоксикарбонил)-О(-)-2-фенилглицина и 7 г диизопропилкарбодиимида. Спустя 24 ч раствор фильтруют и

- О N

g()()g / синглет 5,15 ппм, О

/ 1 Щ-QQ —,: синглет 5,43 ппм. + и (Г

СООСН .м/е=361

О

:м/е=362

Масс-спектр: М м/e=704-, СН и \)) "О м/е 381, ОООЙ .

:м/е=305. 11 99760 выпаривают фильтрат досуха в вакууме.

Остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем (Мерк-60), и спол ьэуя в качестве элюента хлороформ. 5

После двух циклов пропускания через колонку и концентрирования элюента досуха получают 1,2 г бенэил

1 -бензил-6-(D(-)-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо))-спиро . 1Е

1 пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоксилата, т,пл. 72-73 С.

ИК-спектр (#Br) см : 1793 (бета" лактам), 1737, 1749 (сложный эфир);.

1685 (вмид), 698,742 (монозамещенный фвнил), — r

Спектр ЯМР (СОС1 " ТМС): ) N-С синглет 3,41 ппм, Н: синглет 4,46ппм 20

0000+ и сиигпет 5,05 ппм, -33/рй/: м/е 347.

Вычислено, Ф: С 68,27; Н 5,72;

N 7,94, 440@S- (мол. вес. 704,858)

Найдено, : С 68,17," Н 5,60;

N 8.26 б), 6-10(-) -(2-Амино-2-фенилацет"

) амидо))-1 -бензил-спиро(пенам-2,4-пиперидин1-3- карбоновая кислота. 2.

Под. давлением водорода 3 кг/см

° в присутствии 1 r палладия на акти5 вированном угле (10 ) подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра 3 ч ра" створ 1,2 г (0,0017 моль) бенэил 1"

9 12

-б ензил-6-1 О(-) -(2-бенэилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо) 1-спи ро

1"пенам-2,4 "пиперидин)-3-карбоксилата. полученного согласно поимеру

И.2а), в 250 мл этилового спирта.

Затем полученный раствор фильтруют и выпаривают фильтрат досуха.

Получают 0,3 r 6- О(")-(2"амино-2"фенилацетамидо -1 -бензил-спиро1 паФ нвм-2,4 -пиперидин 3-карбрновой кислоты, т.пл. более 195оС с„разложением.

ИК- спектр (KB r), см: 3415 { и,}, 1785 (бета-пактам), 1680 (амид), 16 5 (СОО ), 700, 750 (монозамещенный фенил).

Масс-спектр метилового эфира (после этерификации с диазометаном)

M: м/е=494, (М+Н) м/е=495; (М-Н) м/е=493; М-33 (SH): м/е=461, М-599 (C00CH y): м/е=435 ", Вычислено, Ф: С 62,47, H 5,87; и 11,66 Н 048 (мол..вес 480,597) айдено, Ф: С 56.76," Н 5,90; и 9,40

Пример Й. 3. Получение 6- p)(-) -(2-амино-2-фенилацетамидоQ-1 -фенил-спиро(пенам-2,4 -пиперидин)

-3-карбоновой кислоты. а) . Бенэил 6-10(-) - (2-бензилоксикаибонилами но.-2-фенилацетамидо) -1 .l

-фенил-спиро1.пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоксилат.

К суспензии 1,53 r (0,002 моль) ди-и-толуолсульфоната бенэил 6-ами« но-1 -фенил-спиро(.пенам-2,4 -пипери/ С дин)-3-карбоксилата в 50 мл дихлорметана добавляют при комнатной тем.Н М

OK где R имеет указанные значения, вводят по взаимодействие с соединением формулы Щ -М где В имеет указанные значения.

У.- атом хлора или оксигруппа, при -10 - 20 С в полярном апротон". ном растворителе в присутствии акцептора кислоты, когда У означает атом хлора, или карбодиимида, когда

-У означает оксигруппу, затем полученный эфир превращают в соответствующую кислоту путем гидрогенолиза в спиртовой среде с помощью палладиевого катализатора под давлением

v водорода 2-4 кг/см и полученныи целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР М 791245, кл. С 07 О 499/82, 1977.

Тираж 4!6 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

l 3 9976 пературе 0,404 г (0,004 моль) триэтиламин а в 5 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до 0- -5 С и добавляют последовательно 0,630 г (0,002 моль) й-(бензилоксикарбонил)-О(- )-2-фенил- % глицина в 10 мл дихлорметана и раствор 0,460 г дициклогексилкарбодиимида а 30 мп дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 50С, после чего в течение ночи - при комнат- в ной температуре. Реакционную смесь фильтруют, промывают фильтрат последовательной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова водой, после чего сушат и выпаривают досуха.

Из:остатка после перекристаллиэации из смеси этилацетата с гексаном (1:3) получают 1,36 г бенэил 6-(О-(-)-(2-бензилоксикарбониламино-2- 20

-фенилацетамидо)» -1 -фенил-спиро(пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоксилата.

Выход 993, т.пл. 167-t68 С.

ИК-спектр (КВг), см ": 3320 (ИН), 1765, 1730, 1664 (СО).

Спектр ЯИР (CDC1 -ТМС):4 фенильных протона: мультиплет 7,55-6,55 ппм, Н, Н < и 2 -СООСН- ; мультиплет

36

5,55-5,00 ппм, Н . синглет 4,56 ппм.

Вычислено, В: С 67 80 Н 5 54;

М 8,11

C>/gal< 0

Проводят гидрогенолиз при комнат40 ной температуре в аппарате Парра

4 ч при давлении водорода 3,5 кг/смв присутствии 1 г палладия на активированном угле (101) раствора 690 мг бвнзил 6-(О(-)- (2-Сензилоксикарбонил, амино-2- фенилацетамидо)1 -1 "фенип4$

-спиро(пенам-2,4 -пиперидин)-3- карбоксилата, полученного согласно ЯЬ3а), в 200 мп абсолютированного этигового спирта. Реакционную смесь фильтруют, промывают фильтрат этиловым

М спиртом и выпаривают фильтрат досуха.

Остаток извлекают эфиром, фильтруют и выделяют 120 мг 6-PD(-)-(2-амино-2-фенилацетамидо)3-1 -фенил-спи-

ВНИИПИ Заказ 96&/79

09 14 ро1пе ам-2,4 -пиперидин1-:3-карбоновой кислоты. Выход 263, т.пл. 18718,3 С с разложением.

ИК-спектр (КВг), см : 1765 (СО бета-лактама), 1675 (амид).

Вычислено, В: С 61,78 Н 5,62, М 12,01

ЩД ОдЯ (мол.вес. 466,55)

11айдено, Ж:. С 57,90; Н 5 81

10,07 формула изобретения

Способ получения производных 6-ациламино-спиро1пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты формулы где Я„ - метил, фвнил или бензил, R - фенилацетил, 2"амино-2"фв2 нилацетил или 2,6"диметокси" бензоил, о т л и ч а а шийся тем, что сложный эфир б-амино-спиро пенам-2,4

-пиперидин)-3-карбоновой кислоты, формулы Д