Способ получения производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров

Способ получения производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соватскик

Социалистических

Республик (ii>999972 (61) Дополнительным к патенту(22) Завалено 28,12,78 (21) 2704252/23-04

{23) Приоритет - (32) 29.12.77 (31) С1-1794 (ЗЗ) ВНР

Опублмковамо 23.0283, бюллетень Ио 7 (5!)М. Кл.э

С 07 0 471/04 //A б 1 К 31/50 5

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.859. ,1,07(088,8) Дата опубликования описания 23,02.8

Иностранцы

Иштван Хермец, Золтан Месарош, Теор Вра Д1(риац, нйандор Вираг, Лелле Вашвари Агни.Хоцврт „габор На аттила Ианди, Тамаш Сюч, Иштван Вифер и дьюла ИМ бештье (ВНР)

Иностранное предприятие :

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети ТермЖек.-Дьяк РТ" (ВНР ) «

P2) Авторы изобретеимв

P1) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИЦО-(1 2- )ПИРИИИДИНЛ

ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКЙ

АКТИВНЬИ ИЗОМЕРОВ

3, Изобретение относится к способам получения новых производных пиридо(1;2-а)пиримидина, которые могут най-, ти применение в медицине. $

Известен способ получения производных гидразина взаимодействием диазосоединений с соответствующими соеди- . нениями, содержащими активные метиленовые группы (1).

Целью изобретения является способ получения новых биологически актив-. ных соединений, которые могут найти " прчменение в медицине.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных пиридо-(1,2-а)пиримидина общей формулы где R — атом водорода.или С -С -ал( кил,,ф

R — атом водорода или С -Са-ал Х 4 кил; 30

R — атом водорода, Ст -Сл-алкил, фенил, карбоксил, низший ап- коксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, гидразидогруппа карбоновой кислоты, группа -СМ, -СНО, -соей- н - с(сн.,)

- (С Н,у)„н- C 00 RQ, где R 8 - атом водорода нли низший алкил, m = 1 или 2;

R — фенил, который может быть замещен 1-5 идентичными или различными заместителями, выбранными из группыг атовея галоидов, низшие алкилы, нитрогруппы, карбоксильные, гидроксильные группы, трифторметил, алкокси-, сульфо. сульфонамидогруппа, ацетил, фенил, феноксигруппа, циано или метилендиоксигруппа, или к означает нафтил, возможно замещенный карбоксигруппой, или бенйоил, или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров.

999972 присутствии кислотосвязывающего вещества, например ацетата натрия.

В качестве реакционной среды выбирают преимущественно обычную водную среду, используемую при реакциях с солями диазония.

Соединения общей формулы I можно выделять известным способом из реакционнбй смеси или же осаждать из реакционной смеси в виде его солей или гидратов, которые можно отделить с помощью фильтрации или центрофугирования. Если реакцию проводят в водной среде, то конечный продукт экстрагируют из реакционной смеси подходящим органическим растворителем, например бензолом, хлороформом, простым эфиром, и выделяют, упаривая органический экстракт. ЕСли реакцию проводят в среде органического растворителя, то соединение общей Формулы I выделяют благодаря удалении растворителя. Полученные соединения общей Формулы I можно очистить и перекристаллизацией или хроматограФическим- crrocoeoM.

Карбоксильную группу, стоящую в качестве заместителя, можно зтерифицировать известным способом до алкоксикарбонил-, арилоксикарбонилили аралкилоксикарбонилгруппы, Этери. фикация может происходить, например, путем превращения с соответствующим спиртом или фенолом в присутствии кислого катализатора или обработки с диазоалканом, например диазометаном, диазоэтаном.

Карбоксил соответствующего производного можно декарбоксилировать нагревая его, причем возникает соответствующее производное, содержащее на месте карбоксильной.группы водород. Декарбоксилирование целесообразно проводить в присутствии кислоты, например Фосфорной.

Способ заключается в том, что соединение формулы

В2

Ц В

I или его оптически активные изомеры, . где К вЂ” атом водорода или Формил, )0 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Содержащее карбоксильную группу производное можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином в замещенный в данном случае амид кислоты. Замещенные амиды кислоты получают известным способом через активный сложный эфир, например активный эфир, образованный с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты

Эфирную группу, содержащуюся в качестве заместителя, можно подвергнуть взаимодействию при нагревании с избытком соответствующего спирта.

Сложный эфир формулы I кислотой или щелочной обработкой можно превратить в соответствующую карбоновую кислоту общей формулы I. Щелочной гидролиз проводят нагреванием с гидроокисью щелочного металла в водной или спиртовой среде, из образующейся соли щелочного металла кислоту высвобождают благодаря подкислению. При гид° ц О

Процесс можно проводить или добавлением соединения общей формулы . I!.к кислому раствору соли диазония, или наоборот. Компоненты реакции 60 берут преимущественно в эквимолярном соотношении, однако мбжно работать также с небольшим избытком одного или другого из компонентов. Реакцию проводят в данном случае в 65 где К имеет указанные значения, при 0-50 С, предпочтительно при 0-20 С о 0 с последующим выделением целевого

;продукта или омылением полученного сложного эфира, или превращением его в амид или гидразид кислоты, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, или в виде оптичес- 25 ки активных изомеров.

Низший алкил или низшая алкоксигруппа - это нормальные или разветвленные алифатические насыщенные группы углеводородов с 1-б, преимущественно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, -пропил, изопропил, Н-бутил, вторичный бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, К -гексил и т .ц

Соединения общей формулы 1, содер35 жащие карбоксил или сульфокислоту, могут образовать с физиологически переносимыми основаниями сули, например соли щелочных металлов, такие как натриевая и .калиевая соли, а

40 также соли, образованные с органическими аминами, такие как соли триэтиламина, этаноламина и т.д.

Изобретение распространяеется также на оптические и пространствен- 45 ные изомеры и туатомеры соединений общей формулы I.

В качестве соли диазония можно, например, использовать соединение общей Формулы 50

999972

0,54

Из приведенных данных видно, что соединения формулы I действуют также при бральном использовании. При внут65 ривенном введении соединения формулы ролизе с минеральными кислотами получают непосредственно свободную карбоновую кислоту. -.

Сложный эфир общей формулы I путем реакции с аммиаком в водно-спиртовой среде может быть превращен в соответствующий амид кислоты Формулы обработкой гидраэином в необходимом случае замещенным (например, гидраэи. ном, метил-,нли Фенилгидраэином) на соответствующий гидразид общей форму. лы. I.. .Соединения общей Формулы можно известным способом высвободить иэ со. лей, образованных ими с кислотами или щелочами, Из основных соединений общей формулы I можно благодаря взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами образовать соединения аддитивные. Солеобразование проводят известным способбм, вводя соответствующее соединение общей формулы вместе с используемой в эквивалент- ном количестве или в избытке кислотой, в инертный органический растворитель.

Соединения общей формулы !, содержащие кислые группы (карбоксил или сульфокислоту), можно подвергнуть взаимодействию с основанием (например, гидроокисью щелочного металла, гидроокисью щелочноземельного металла, органическими аминами) в соли, образуемые с основанием.

Те соединения общей формулы 1, которые содержат в качестве Rg отличные от водорода заместители, имеют центр ассиметрии и могут существовать в качестве оптически активных соединений или рацемата.Оптически активные соединения общей Формулы могут, например, получать, используя оптически активные исходные вещества общей Формулы II или разделяя раце- матное соединение общей формулы на его оптически активные антиподы. Зто можно осуществлять известным способом. Соединения общей формулы .!, содержащие карбоксильные группы, мож- . но, например, разделить на оптические иэомеры, подвергая взаимодействию рацемат с оптически активным основанием, например трео-1- П -нитрофенил)-2-аминопропан-1,3-диолом.

Члены образующейся пары диастереоизометрических солей отделяют друг от друга на основе их различающихся. физических свойств и отделенные друг от друга оптические антиподы общей .Формулы высвобождают из соли обработкой сильным основанием.

Соединения общей формулы I обнаруживают многие Фармакологические действия: они являются противоспалительными, болеутоляющими, антиатеросклеротическими, снижают агрегацию тромбов, регулируют кровеносную систему и функции сердца, действуют на центральную нервную систему,.обладают транквилиэирующим действием, Ру-антигоничтнческим, антибактериальным и противогрибковым действиями, а также противоязвенным действием.

Поэтому соединения общей формулы применимы в ветеринарии и медицине.

Особо следует отметить их активность

10 против аллергии и астмы.

Аллергические реакции, возникающие вследствие взаимодействия анти-: генов и антител, проявляются в различных органах и тканях очень, раз15 личным образом. Одной из часто встречающихся Форм аллергии являетея аст- ма. В качестве средства против астмы распространен динатрийхромоглиКат (1,3-бис-(2-карбоксихромон-6-ил-окси).

2® 2-окси-пропан-интал R), который не применяют орально, а используют лишь в виде ингаляций при применевия сложных вспомогательных средств (Spin"

haIer). В настоящее время обнаруже25 но, что. соединение общей формулы I как при оральном или внутривенном введении, так и в виде ингаляции дает положительные результаты при лечении аллергических симйтомов.

Действенность соединений I доказана с помощью стандартных тестов, служащих для определения антиаллергического действия. При PGA-тесте в качестве вещества для сравнения используют динатрийхромогликолят.

Тесты проводят на крысах. Результаты приведени в табл. 1.

При pGA-тесте (Е0 мМ/кг внутривенно) следующие соединения проявляют такую эффективность:

9-!.(2-КарбоксиФенил)-гидрази о-g-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо).(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновая кислота . 0,48

9- ((4-З ток си Фенил ) -гидр аз ино-Д-6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)- иримидин-2-карбоновая кислота

49

9- (4-хлорфеи. л ) -еилрее ли о) б-метил-4-oxco-6, 7, 8, 9тетрагидро-4Н- иридо(1,2-а)-пиримидии-3-карбо-

55 0,53

9-(3-Пиридилгидразино-)6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиридимин-3-кар60 боновая кислота

999972

I также более действенны, чем известные контрольные соединения. Токсичность соединений формулы I незначительна, определена на крысах и мьпаах и составляет при 0 Ъ 500 мг/кг перорально. о

Соединения общей формулы I можно испольэовать в фармации в форме препаратов, содержащих активное вещество, а также твердые или жидкие, неорганические или органические вещест- 10 ва — носители, Препараты изготавливают обычным при производстве лекарственных средств способом.

Препараты можно выпускать в форме, пригодной для орального и паренте- 15 рального введения, или в виде ингаляций, например, в виде таблеток,, драже, капсул, шариков, порошкообразной смеси, в виде аэрозоли, водной суспензии или раствора, инъек- 20 ционного раствора или сиропа. Препараты могут содержать пригодный твер-. дый наполнитель, носитель, стерильный водный растворитель или нетоксичный органический растворитель, 25

К предусмотренным для орального применения препаратам можно добавлять сахарин и обычные вкусовые добавки.

Орально применяемые таблетки могут содержать в качестве носителя, например лактозу, цитрат натрия, карбонат кальция, а также связующие вещества, например крахмал, альгиновую кислоту, вещества, придающие скользко=ть, например тальк, лаурилсульфат натрия, стеарат магния.

Материалом для изготовленчя капсул может быть лактоэа и полиэтиленгликоль. Водные суспенэии могут содержать эмульгирующие и суспе%дирующие вещества. Суспензии, приготовленные с .помощью органических растворителей, могут содержать в качестве растворителя этанол, глицерин хлороформ и теде

Препараты, пригодные для паренте рального введения и для ингаляций, являются растворами или суспензиями .активного вещества, приготовленными в пригодной среде, например арахи совом, кунжутном масле, полипропиленгликоле или воде. Инъекционные препараты можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно.

Инъекционные растворы готовят преимущественно с водной средой, устанавливая необходимое значение рН среды. Растворы при необходимости можно готовить в виде изотонического солевого раствора или раствора глю- 60 козы.

Для эечения астмы препараты мож но также вводить в организм в ниде ингаляции с помощью ингалятора или аэроэольного устройства. 6S

Содержание активного вещества в препарате может изменяться в шире. ких пределах и лежит в интервале

0,005-90Ъ.

Ежедневная доза в пересчете на активное вещество может изменяться в широких -пределах и зависит от возраста, веса и состояния больного, а также от лекарственной формы препарата и активности действующего активного вещества, При оральном применении ежедневная доза составляет в общем случае 0,05-15 мг/кг, в то время как при внутривенном введении и ингаляции ежедневная доза., разделенная на несколько частичных доз, лежит в интервале 0,001-5 мг/кг.

Эти даннйе носят ориентировочный характер, в отдельных случаях и в зависимости от предписаний врача они могут отклоняться в сторону увеличения или уменьшения дозы.

Пример 1. К смеси 18,6 (0,2 моль) акилина и 100 мл 1:1 разбавленной водной соляной кислоты при

0-5 C и перемеиивании медленно добавляют по каплям 13,8 r (0,2 моль) нитрита натрия в 100 мп воды. Затем к смеси медленно и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям раствор 47,2 (0,2 моль) этилового эфира б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин3-карбоновой кислоты в 100 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают при

0-5 С в течение 2-3 ч и затем оставо ляют в холодильном шкафу на ночь.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и проьывают небольшим количеством воды. К субстайции добавляют 500 мл воды и 500 мп хлороформа и устанавливают добачлением 5%-ного водного раствора карбоната натрия рН водчой фазы рйвный 7. Органический слой отделяют, водный слой встряхивают дважды с 500 мп хлсроформа. Очищенный органический слой сушат над прокален-ным сульфатом натрия, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. В качестве осадка остается масло красного цвета, которое кристаллизуют из двух-, трехкратного количества этанола. Получают 48,7 г (63,0%) продукта, который плавится при 8687 С.

Соединение кристаллизуют с 1 моль этанола, этанол можно удалить сушкой при 90-100 С в вакууме над фосфорd ным ангидридом. Высушенный этиловый эфир 9-(Фенилгидраэоно)-б-метил-4оксо-6,7,8,9-тетрагюдро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты плавйтся при 138-139 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 63,51, H 5,92, и 16,45, r„qS оз

999972

Найдено, Ъ: С 63 53; Н 6 03;

М 16,60, Пример 2. Работают способом, описанным в примере 1, с той разницей, что вместо анилина используют

Р -броманилин, Полученный этиловый эфир 9-(п-бромфенилгидраэоно)-6-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло1 э ты имеет т. пл. 188-189 С.

Элементный анализ. (0

Рассчитано, Ъг С 51,69, Н 4,34, М 13,39, В r 19,10.

СщН,щй403R r

Найдено, %! С 51,84, Н 4,54, N 13,26, 8r 19.13. 15

Пример 3. Работают способом, описанным в примере 1, с тем отличием, что вместо анилина используют м -толуидин. Полученный этиловый эфир

8-метил-9-(и-метилфенилгидразоно)-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты имеет т. пл. 159-160 С, Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 64,39, Н 6,25, 25 и 15,80.

Найдено, Ъ: С 64,30, Н 6,22, М 15,85.

TI р и м е р 4. К смеси (0,02 моль) 30 !! -хлоранилина и 10 мп 1:1 разбавленного водного раствора соляной кислоты при перемешивании медленно по каплям добавляют 1,4 г (0,01 моль) нитрита натрия в 10 мп воды. Затем к 35 смеси несколькими порциями добавляют

12,0 r твердого ацетат натрия и затем при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют 4,7 (0,02 моль) этилового эфира б-метил- 40

4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты. Реакционную смесь при 0-5 С в течение 2-3 ч перемешивают и затем оставляют стоять на ночь в холодиль- 45 ном шкафу. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Перекристаллизацией из этанола получают 4 2 г (56,0%) этилового эфира 9-(!!-хлорфенилгидразоно)- б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро50

4Н-пиридо-(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 177-178 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 57,67; Н 4,30, и 14,90; С! 9,45. 55

С Н„й40,С!

Найдено, Ъ: С 57,35,. Н 4,40, и 15,04, С! 9,57.

Пример 5. К смеси 2,9 г (0,02 моль) моногидрохлорида и-толу- 60 идина и б мл 1:1 разбавленногб водно-. го раствора соляной кислоты при перемешивании и 0-5 С медленно прикапывают раствор 1,4 г {0,02 моль) нитрита натрия в 10 мл воды. Яалее работают способом, описанным в примере 3. получают 4,0 г (56,4%) этилового эфира 6-метил-9-(й -метилфенилгидраэоно)-4-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-) (1 2-а )пиримидин-3-карI

Сй боновой кислоты, т. пл. 147-149 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 64,39; Н 6,25;

N 15,80, С М40

Найдено, Ъ: С 64,05" Н 6,34, и 15,71, В примерах 6-11 работают способом, приведенным в примере б, однако в качестве исходного вещества выбирают другие амины.

Пример б. Исходя иэ 2,6-дихлоранилина, получают этиловый эфир .9-(2,6-дихлорфенилгидраэоно)-б-метил4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 153-154 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 52, 82; Н 4,43

13 68г С! 17с32 ° ДН Вйа0 С! д.

Найдено, %: С 52,52, Н 4,47;

N 13,75, С! 17,26.

Пример 7. Исходя из р -толуидина, получают. этиловый эфир б-метил-9-(-метилфенилгидраэоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоI о ты, т. пл. 185 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 64,39, Н 6,25, М 15,80, Сj "pe 03

Найдено, %: С 64,45, Н 6,01,;

N 15,75.

Пример 8. Исходя из 3,4-метилендиоксианилина, получают этиловый эфир б-метил-9,,3,4-метилендиоксифе нилгндразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетра .. гидро-4Н-пиридо--(1,2-а)пиримидин-, 3-карбоновой кислоты„ т. нл. 172173 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 58,02, Н 5, 38, N 14,23.

@ 4Ú

Найдено, Ъ: С 58,22; Н 5,39, М 14,35.

П р и м s p 9. Исходяиэ,0 --нитроанилина, получают этиловый эфир .б.метил-9-.(0 -нитрофенилгидраэоно)-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-.4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, т.п. 190-192 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, % ° С 56,10, Н 4,96;

N 18,17.

С Н М 0

Найдено, %: С 56,12; Н 5;04, N 18,12

Пример 10. Исходя из в -иитроанилина, получают этиловый эфир

999972

K 208,2 r (1,0 моль) б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты добавляют 500 мл воды, и 35

10Ъ-ным водным раствором карбоната натрия доводят РН раствора до 7.

Этот раствор при интенсивном перемешивании медленно прикапы!вают к предварительно пРиготовленному раст- 49 вору соли диазония. Реакционную смесь при 0-5 С перемешивают в течение 2-3 ч и оставляют стоять на ночь в холодильном шкафу. Выпавшие кРисталлы отфильтРовывают и промы- 45 вают небольшим количеством воды.

Сырой продукт растворяют в водном натровом щелоке и раствор осветляют активированным углем. Затем раствор подкисляют и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 293,0 r (93,8%) 9-(фенилгидраэоно)-б-метил4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло1

О ты, т. пл. 255-256 С. (После перекристаллизации из диметилформамида т. пл. 267-268 С).

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 61,53, Н 5,16, N 17,94.

С4. %ьМФОЗ

Найдено, %: С 61,62; Н 5,26

N 18,10э

Пример 13. К раствору 0,6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия в

25 мл воды добавляют 3,4 r (0,01 моль)65

5О б-метил-9- (л -нитрофеннлгидразоно)4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло- . ты, т. пл. 218-219 С, Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 56,10, H 4,.96;

N 18,17.

С В1 9й- n„:

Найдено, %! С 55,98; Н 4,80, и 18,03.

Пример 11. Исходя из сульфо- !О намида, получают этиловый эфир 9 п-(амино-сульфонил)-Фенилгидразоно)б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который в форме его моногид- 15 рата имеет т. пл. 210-213 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 49,42, Н 5,30;

N 16,01.

QgН и 05 На.О 2()

Найдено, %: С 49,01; Н 5,11;

N 15,74.

Пример12. К смеси 93,1 г (1,0 моль) анилина и 480 мл (1;1) разбавленного водного раствора соля- 75 о ной кислоты при перемешивании и 0-5 С медленно прикапывают раствор 68,9 г (1,0 моль) нитрата натрия в 500 мл воды. Затем реакционную смесь медленно смешивают с 65,0 r твердого ацетата натрии. этилового эфира 9-(фенилгидразоно)б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 50-60 С в течение 4-5 ч, причем все переходит в раствор. Разбавленной 1:1 водной соляной кислотой устанавливают РН раствора Равный 2 °

Выпавшие кристаллы отФильтровывают и промывают небольшим количеством води. Получают 2,7 r (86,4Ъ) 9-(Фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл„

267-268 С, который не имеет различия в температуре точки плавления с продуктом, полученным в примере 12, В примерах 14-21 работают по описанному в примере 12 способу, однако исходят из других аминов.

Пример 14. Исходя из П -броманилина, получают 9-(П -бромФЕнилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3карбоновую кислоту, т, пл. 250-252 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 49,12; Н 3,86, и 14,32; Вr 20,43

С Н М 0 ь4 Г

Найдено, Ъг С 48,90; Н 3,86, М 14,36; Br 20,66.

Пример 15, Исходя из антраниловой кислоты, получают 9-(O-карбоксифенилгидразоно)6-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а). пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 266-268 С, Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 57 30", Н 4,53, N 15,72 °

Ъ Н бй4 06

Найдено, %: С 57,87; Н 4,40, и 15,6 .

Пример 16. Исходя из В:-хлоранилина, получают 9-(й-хлорфенилгид-. разоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетра. гидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-8карбоновую кислоту, т. пл. 262-264 С.

Элементный анализ, Рассчитано, %: С 55,42, Н 4 36; и 16,16, С1 10,22.

@ОкС!

Найдено,, %| С 55,40; Н 4,2, N 16,02 С1 10,21.

Пример 17. Исходя из О -толуидина, получают 6-метил-9-(o-метилфенилгидразоно)-4- оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а) пиримидин3-карбоновую кислоту, т. пл. 221223о С

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 62,57; Н 5,56, и 17,17, С Н и о

Найдено, %: С 62,83; H 5,55, и 16,83.

999972

Пример 18. Исходя из 2 б-диметиланилина, получают 6-метил-9(2,6-диметилфенилгидразоно)-,4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирндо-(1,2-а) циримидин -3-карбоновую кислоту, т, пл, 192-193 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, С 63,14, Н 5,88 и 16,36, вн20й4 OF

Найдено, Ъ: С 63,14, Н 5,93, и 16,15, Пример 19. Исходя из 2,4,5триметиланилина, получают 6-метил9-(2,4,5-триметилфенилгидразоно)-4оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- 15 (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, которая плавится при 224-226 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 62,78; Н 6,28, и 15,81.

С Н,,й40Ъ

Найдено, %: С 62,43, Н 6,07, и 15,32.

Пример 20. Исходя из 2,4,6триметиланилина, получают б-метил9-(2,4,б-триметилфенилгидразоно)-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло- ту, т. пл. 195-197о С.

Элементный. анализ. 30

Рассчитано, %3 С 62у78i Н б р26, и 15,81.

С Н,,09

Найдено, Ъ: С 63,29, Н 6,17, и 15,68.. 35

Пример 21, Исходя из З-амино. пиридина, получают б-метил-9-.(3-пиридингидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 236- 40

237 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 57,50; Н 4,82; и 22,35 °

c qP o%, Найдено, %: С 57,81; Н 4,85," и 22,27.

П р м е р 22. В смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 1,1 мл концентрированной серной кислоты раст-" воряют 1,8 r (0,01 моль) 2,4-динитро- 0 анилина. Раствор охлаждают до 10-15 С и при перемешивании по частям смешивают с 0,7 r (0,01 коль) нитрита натрия. Соль диаэония выделяют эфиром, декантируют и растворяют в 1015 мп ледяной воды. Далее работают по способу примера 12, но к смеси не добавляют ацетат натрия. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,8 г (20,0%) б-метил- 60, 9-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 257-258 С.

Элементный анализ. 65

Рассчитано, Ъг С 47,88; Н 3,26, N 20,94.

9е "в"е

Найдено, Ъ: С 47,74; Н 3,39;

N 20,66.

JI р и м е р 23. Раствор 1,9 r (0,01 моль) сульфаниловой кислоты, 0,8 г (0,01 моль) гидрокарбоната натрия и 0,7 r (О;01 моль) нитрита натрия в 10 мп воды при 0-5 С и neped мешивании добавляют по каплям в 5 мл

1:1 разбавленного водного раствора соляной кислоты. Далее работают по описанному в примере 12 способу.

Сырой продукт перекристаллиэовывают из 75Ъ-ного водного метанола. Получают 0,3 г (7,6%) 6-метил-4-оксо-9(II-сульфофенилгидразоно)-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримиднн-3-карбоновой кислоты, т. пл. выше 290оС

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 48,98, Н 4,11, N 14,28, 5 8,17.

4 4ей4065

Найцено, %: С 49,11; Н 4,10, N 14,21," 5 8 25, Пример 24. В суспензию

34,0 r (0,14 моль) 9-гидразоно-бметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Чпиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты в 700 мл безводного этанола при 10-15 С и перемешивании вводят о сухой хлористый водород. После насыщения раствора его оставляют стоять на ночь в холодильном шкафу, На следующий день растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл воды, раствор нейтрали зуют 5%-ным водным содовым раствором и экстрагируют 4х100 мл хлороформа..

ОбъЕдиненные органические фазы. сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают 18,0 г (48,6 г ) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридино-(1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 199-200 С.

Элементный анализ..

Рассчитано, %: С 54,54, Н 6,1Ь; и 21,20. . Н й40У

Найдено,- Ъ: С 53,88; Н 6,20 ; и 21,10. . Пример 25. Суспензию 2,0 г . (7,57 моль) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой .кислоты и 20 мп этанола до« водят до кипения и по каплям .смеши« ,вают с 4 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата, После 15-минутного кипения получают раствор, из ,которого при охлаждении начинают .вы падать кристаллы. Сырой продукт пе999972

p".êðèñòàëëèýoâHâàèT иэ метанола. Получают 1,0 кг (52,8% ) 9-гидразоноб-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а ) пиримидин-3-карбогидразина, т. пл, 219-220©С.

Элементный анализ.

Рассчитано, В: С 47,99, Н 5,64;

N 33,58. (6 Н44Ц6 0 2

Найдено, %: С 48,43, Н 5,67;

N 23,59 ° 1О

Пример 26. 100 г (003моль этилового эфира 9- (фенилгидразоно )б-метил-4-оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро4Н-пиридо- (1, 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты при нагревании раство- 1I5 ряют в 30 мл этанола. К раствору при перемешивании прикапывают 40 мл концентрированного водного раствора аммиака. Реакционную смесь оставляют стоять на один день, затем от- 2О

Фильтровывают выпавшие кристаллы.

Сырой продукт перекристаллизовывают из нитрометана. Получают 5,0 г (53,5% ) 9-(фенилгидразоно )-б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-оксо- 25

6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т пл. 246-247оС

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 61,73; Н 5,50, и 22,49.

С ЬНпМЮО .

Найдено, Ъ: С 61 51 Н 5,58, и 23,17.

-Пример 27. К смеси 0,9 35 (.0,01 моль) анилина и 5 мл 1:1 разбавленного водного раствора соляной кислотки при 0-5 С и перемешивании о медленно прикапывают раствор 0;7 г (0,01 моль ) нитрита натрия в 5 мл во 40 ды. Затем в реакционную смесь по частям вводят 6,0 r твердого ацетата натрия, затем при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют раствор 2,5 г (9,01 моль ) этило- 45 вого эАира 9-кормил-б-метил-4-оксо1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) ° пиримидин 3-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Реакционную смесь при 0-5 C nepeaeeamsa в течение 3-4 ч и затем при пониженном давлении отгоняют ацетон..Оставшийся водный раствор встряхивают с Зх10 мл хлороформа..

Объединенные органические фазы основательно,встряхивают с 30 мп воды.

После отделения органическую Фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат в вакуумном сушильном шкафу при

90-100 С над ФосФорным ангидридом.

Получают 0,7 r (20,6% ) этилового эфира 9-(Фенилгидразоно )-б-метил-4-оксо6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты ко0 торый плавится при 138-139 С и не 65 имеет отличия в температуре точки плавления от продуктов, полученных по примеру 1.

Пример 28. Работают по описанному в примере 12 способу, но вместо анилина используют и -Фенилэтадин. Получают 7,6 г (53,3% ) 9-( этоксифенйлгидразоно )-б-метил4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2.-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая плавится при 213-219 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ| С 60,67; Н 5,66; и 15,72.

У С Е эй4 04

Найдено, %1 С 60,52, Н 5,73; и 15,74, Пример 29. Работают по описанному в примере 1 способу, однако исходят из (- )-б-метил-4-оксо-б,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты 4Q =

113,7, (c 2, метанол). Выход

Zl (- )-9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а ) пиримидцн-3-карбоновой кислоты равен

91%. Кислота плавится при 258-259 С. Д 0 = -407,5 (с 2, диметилформаМИЦ Р.

Элементный анализ.

Рассчитано, % С 61,53, Н 5,16;

М 18,94.

С Н@М4 0q

Найдено, Ф С 61,48, Н 5,04;

М 17,82, Пример 30. Работают по описанному в примере 1 способу, однако исходят из (+ )-б-метил-4-оксо-б,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-И)пиримидин-3-карбоновой кислоты, .

=+110®(с = 2, метанол ). Выход + )-9- фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-.4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты равен

92,5%. Кислота плавится при 255-256 С.

Я Ло = +407,5 (с = 2, диметилформад1.

Элементный анализ.

Рассчитано, % С 61,53, Н 5,16;

N 17,94, Cjg g6NP 0.

Найдено, %> С 61,72, Н 5,22, N 18,01.

П р и м. е р 31. Работают по способу примера 1, однако в качестве исходного вешества используют 7-метил-4-оксо-6 7,8,9-тетрагидро-4Нниридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновую кислоту. Получают 9-фенилгидразоно7-метил-4-оксо«б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а )пйримидин-3-карбоновую кислоту „т. пл. 255-256 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 61,53 Н 5,16; и 17,9.

Найдено, %: С 61,27, Н 5,17; и 17,78.

999972

Пример ы 32-55 (общее описание ), 0,03 моль приведенного в табл. 2 производного акилина растворяют в 14,4 мп 18Ъ-ного раствора соляной кислоты, Раствор охлаждают до

О-5 С и .по каплям смешивают с раствором 2,1 r нитрита натрия в 15 мп воды. К реакционной смеси добавляют

18 г ацетата натрия. К полученному таким способом раствору диазония при температуре ниже 5 С по каплям добавляют смесь 0,03 моль б-метил-4.оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, 30 мп воды и 7 мл 10Ъ-ного водного раствора едкого натра. Реакцион- 15 ную смесь при. О-У С перемешивают в течение 3 ч. Затем отфильтровывают выпавшие кристаллы, проьывают водой и перекристаллизовывают из приведен- . .ного в. табл. 2 растворителя. 20

Пример 96. 7,8 r (0,02 моль) ,этилового эфира 9-фенилгидразоно-бметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо-(1;2-а )пиримидин-З-карбоновой. кислоты растворяют в 100 мп этанола.

Раствор смешивают" с 6,0 мп 98Ъ-ного ,гидразингидрата и затем два часа кипятят с флегмой. При охлаждении начи нают выпадать кристаллы, которые от- . фильтровывают H промывают этанолом. 30

Получают 5,4 г (82,7Ъ ) 9-фенилгйдразоно-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )пчримидин-3-карбогидразида, т. пл.- 205-207 вС.

Элементн и ан из ., 35

Рассчитано р Ъ! С 58 89 Н 5 r 56; и 25,75.

C H Ng 0

Найдено, Ъ: С С 58,06; Н 5,47 и 2-5 52.

Пример 57. По способу примера 12 получают.9-фенилгидразоноб-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновую кислоту, в реакционную смесь добавляют ацетат натрия. Выход со- 45 ставляет 75%. Продукт плавится при

256-257. С и не имеет отличия в температуре точки плавления от продукта, полученного по примеру 12.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъз С 61,53, Н 5,16;

N 17,94, Ъ Ю6МД Ъ

Найдено, Ъ: С 61,48, Н 5,01, N 17,80.

Пример 58. Из анилинаи этилового эфира 7-метил-4-оксо-б,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты по criocoбу примера 4 получают с 60Ъ-ным вы- 60 ходом этиловый эфир 7-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4 H-пир идо- (1, 2- а )пирймидин-3-к арбоновой кислоты, т. пл. 165-167 С.

Элементный анализ. 65

Рассчитано, Ъ! С 63,51, Н 5,92;

N 16,45.

Cg Np 03

Найдено, Ъ: С 63 24 Н 5 80, М 16,35.

Пример 59. Из анилина и этилового эфира 8-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты по способу примера 4 получают с 61,5Ъ-ным выходом этиловый эфир 8-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1 2-"а )пиримидин-3-кару боновой кислоты, т. пл. 108-110 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 63,51; Н 5,92

М 16,45 .

C„8 N4O q

Найдено, Ъ: С 63,63; Н 6,01, и 16,52.

Пример 60. Из анилина и прйготовленного с диметилсульфоксидом раствора 2,б-диметил-4-оксо-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоноамида по описанному в примере, 4. способу получают с 49,2Ъ» ным выходом 9-фенилгидразоно-2,6диметил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо(1,2-а )пиримидин-3-карбо» : ксамид, т. пл. 235-237вС.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 62,76, Н 5,89, и 21,52, Q H yNg0u

Найдено, Ъ С 62,84; H 5,77 и 21,51.

Пример 61. К смеси 0,45мл (0,005 моль ) анилина и 2,5 мл смеси

1:1 водной соляной кислоты медленно добавляют при 0-5вС раствор 0,3 г (0,005 моль ). нитрита натрия в 2,5 Эав . воды. К реакционной смеси добавляют вначале 3,0 r твердого ацетата натрия, а затем - растврр 1,2 г (0,005 моль ) этил- б-метил-4-оксо6,7,8,9- тетрагидро-4Й-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-ил)-ацетата в 2,5 ми воДи при медленном введении в интенсквиом перемешивании. Реакционную смесь пе ремешивают в течение 2-3 ч при.0-5. б, в после чего оставляют на ночь в холо-М дильнике. Водную фазу декантирую1, а вязкий остаток желтого цвета перекристаллизовывают из метанола, получая таким способом 0,5 г (25,9Ъ ) этил, 9-(фенилгидразон )-б-метил-4-оксоб 7 8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-ил -aцeтaтa. Полученный продукт содержит моль-эквивалент крис- -. таллизованного метанола. T. пл. 100-

1020 С, Элементный анализ;

Рассчитано, t t С 62, 16; Н 56,78; и 14,50. н м4 ОэснэОн

Найдено, Ъ С 62,34, Н 6,69, и 14,73.

19

999972 ЗО

Пример 62. Проводят те же операции и в той we последовательности, что в примере 61, за тем исклю-. чением, что в качестве исходного вещества используют g6-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-ил -уксусную кислоту.

Полученный неочищенный продукт разбавляют десятикратным количеством воды и поддерживают рН около 8 при помощи раствора гидрата окиси натрия, 1О после чего подкисляют образовавшийся раствор до рН 3 соляной кислотой.

Таким способом получают((9-(фенилгидразон )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )пиримидин-3- 35 ил уксусную кислоту с выходом 59,5Ъ, т. пл. 160-162 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 62,57, Н 5,56; и 17 17. 2О

С„Н 8й,у 0з

Найдено, Ъ: С 63,11, H 5,49; и 16,98 °

Пример 63. Проводят те же операции в той же последовательнос- 25 ти, что и в примере 61, за тем исключением,.что в качестве исходного материала используют 6 метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пнридо-(1,2-а )пиримидин-4-он. Таким, способом получают

9-(фенилгидразон)-6-метил-6,7,8,9,тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-4-он с выходом 52,2Ъ, т. пл. 163165 С.

Элементйый анализ.

Рассчитано, Ъ: С 67,15, Н 6,01, 3->

20ю.88 °

Сф й4 о,з

Найдено, Ъг С 66,92, Н 5,98 и 21,00.

Пример ы 64-71. Соединения 4О общей Формулы t, перечисленные в табл. 3, получают согласно способу, описанному в примерах 32- 55.

Пример ы 72-84. Соединения, представленные в табл. 4 и 5, полу- 45 чают как в примерах 32-35.

Пример 85. К 20 мл ацетона прибавляют 0,5 r 9-(фенилгидразино )б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбо гидразида. Реакционную смесь кипятят в течение 3 ч при энергичном ) перемешивании. После этого смесь охлаждают, осадившиеся кристаллы отфильтровывают,и промывают ацетоном. Получают 0,35 г и -изопропилиден-9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-8-карбогидразида, плавящегося при 293-295 С после перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола, 6О

Элементный анализ °

Рассчитано, Ъ! С 62,29 Н 6,05; и 22,93, с9нйо

Найдено;Ъ|С 62,29,Н 6,14,N 23р10. 65

Пример 86. К смеси, состоящей из 0,9 r (0,01 моль ) анилина и 5 мл 1 1 раствора соляной кислоты в воде, прибавляют по каплям раствор

0,7 r (0,01 моль ) нитрита натрия в

5 мл .воды при 0-5 С перемешивании.

После этого к реакционной смеси небольшими порциями прибавляют 6,0 г твердого ацетата натрия, после чего по каплям прибавляют раствор 2,5 г (0,01 моль ) метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3карбоновой кислоты в 20 мл метанола при энергичном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 3-4 ч при 0-5 С, после чего прибавляют

20 мп воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и