Способ получения производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров

Способ получения производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ о 999973 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 180380 (21) 2704252/

/2893651/23-0 (23) Приоритет 281278 (32) 291279 (51)М. Кл.з

С 07 0 471/04

A 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) С1-1794 (33) ВНР (53) УДК 547. 859. . 1. 07 (088. 8) Опубликовано 2Ы283.бюллетень 14о 7

Дата опубликования описания 2302.83

Иностранцы

Иштван Хермец, Золтан Месарош, Тиб ур: Брайнй??г »,.с»

Шандор Внраг, Лелле Вашвари, Агнеш„. хорват?.р;., Габор Надь, Аттила Манди, Тамаш 1?юч, Иштван Биттер и Дьюла Шебештфн ":" ;.:, .„ .«4 (ВНР) з,(., /

Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети . Термекек Дьярй (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(1,2-С1) ПИРИМИДИНА

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСК?1 ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к получений новых .производных пиродо (1, 2-а) пиримидина, которые могут найти применение в медицине. 5

Известен способ получения производных гидразина взаимодействием эамещенных гидразинов с соответствующими галоген — или окси-производны- . ми 1).

10.

Целью изобретения является способ. получения новых биологически активных производных пиридо(1,2-а)пиримидина.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных пиридо(1,2-а)пиримидина общей формулы б 5

И 20

И

О где й„ - атом водорода или низший алкил, R — атом водорода или низший алкил

R — карбоксил, низший алкоксикарбонил, карбамоил, карбо гидразидогруппа, группа

-СойНй=с(СН )2, или группа

- (с н,1 ) т,- с 00 R 8, . где и 8- атом водорода или низший алкил, а m=1 или 2;

R - атом водорода, ни эший алкил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми заместителями, вы бранными иэ группы, состоящей из атомов галоидов, низших алкилов, нитро-, карбоксильной, гидроксильной группы,.трифторметила, алкокси, сульфокислоты, сульфонамидогруппы, низшего алканоила, фенила, фенокси, циано- или метилендиойсйгруппы, или нафтил, возможно замещенный карбоксильной группой,, или бензоил;

R — водород или R и R вместе с атомом аэот4, с которым они соединены, образуют пи- перидиновую.группу или группу (СН ) С=Й-, или ,-Н,, 999973 группу -й=СВ R, где R eogsopost he низший алкил, Ry — низший алкил, фенил, или ди(низший)алкиламинофенил, или их,фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров.

Способ заключается в том, что соединение формулы !

О

2 и

О 15 или его таутомерные формы, или оптически активные изомеры, где пунктирные линии - возможная дополнительная связь 20

К„-RЭ имеют укаэанные значения; галоген, гидроксильная, или п-толуолсульфонилоксиаминовая группа, подвергают взаимодействию с соедине- ?5 нием общей формулы н,н- и 4 (щ), R

899 г где R4 и R< имеют указанные значения. Зр . Ыелевой продукт выделяют или омыляют полученный сложный эфир, или полученную кислоту подвергают последующему превращению в соответствующий сложный эфир, амид или гидраэид, З5 или проводят последующее бензоилирование полученного соединения формулы Х, где R4 - водород, или проводят последующее взаимодействие полученного соединения формулы Е, где 40 и и - атомы водорода, с соединением общей формулы О С R< R7, где

R и и имеют ухазанныЕ значения. ((елевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармацевти- 45 чески приемлемых солей (физиологически переносимых солей, гидратов, стереоиэомеров, оптически активных и пространственных изомеров и тауто; меров соединений общей формулы I). . Низшие алкилы, а также низшая алкоксигруппа — это нормальные или разветвленные алифатические, насыщенные группы углеводородов с 1-6, преимущественно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, н -пропил, изопропил, и-бутил, вторичный бутил, третичный бутил, и -пентил, неопентил, н -гексил и т.д. Низшая алканоилгруппа - кислотный остаток алканкарбоновых кислот с 1-6, преиму-60 щественно 1-4 атомами углерода, например формил-, ацетил-, пропионил-, бутирилгруппа.

Взаимодействие соединения общей формулы IX с соединением общей фор- 65 мулы III проводят обычно в присутствии кислотосвязующих веществ, в качестве которых используют преимущественно карбонаты щелочных металлов (карбонат калия или натрия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат калия или натрия), соли слабых органических кислот со щелочными металлами (например, ацетат натрия) или избыток исходного соединения формулы III.

Реакцию можно проводить в инертном растворителе. В качестве реакционной среды находят особое применение ароматические углеводороды, например бенэол, толуол, ксилол, или эфир, например этилацетат, спирты, например метанол или этанол или диметилформамид. Реакцию можно проводить в интервале 0-200 С, предпочтительно при комнатной температуре, однако можно также проводить при .нагревании или в точке кипения реакционной смеси.

В качестве промежуточного продукта в реакции возникает, вероятно, соединение общей формулы

4 5

I

HH где К - R .и связь, обозначенная пунктирной линией, имеют указанные значения, содержащееся в реакционной смеси, которое при воздействии кислорода воздуха при комнатной температуре или нагревании, в, результате которого происходит окисление, превращается в соединение формулы I.

Если используют исходное вещество общей формулы 11, в котором (. — гидроксил, то реакцию целесообразно проводить в присутствии связывающего воду вещества, например дициклогексилкарбодиимида.

Соединения общей формулы 1 можно выделять известным способом из реакционной смеси. Во многих случаях соединение общей формулы I осаждают из реакционной смеси в виде его солей или гидраток, которые можно отделить с помощью фильтрации или центрофугирования. Если реакцию проводят в водной среде, то конечный продукт экстрагируют из реакционной смеси подходящим органическим растворителеМ, например бензолом, хлороформом, простым эфиром, и выделяют, упаривая органический экстракт. Если реакцию проводят в среде органического растворителя, то соединение общей формулы I выделяют благодаря

999973 удалению растворителя. Полученные

° соединения общей формулы I можно очистить их перекристаллиэацией или хроматографическим способом.

Полученное соединение общей формулы Х можно по желанию перевести в . другое соединение общей формулы Ъ, произведя превращения в группах R и/или R4, которые осуществляют известным способом. при обычных для такого вида реакций условиях.

Карбоксильную группу, стоящую в качестве заместителя R> или Ry, можно этерифицировать известным способом до алкоксикарбонил-арилоксикарбонил- или аралкилоксикарбонил- 5 группы. Этерификация может происхо.дить, например, благодаря превращению с соответствующим спиртом или:фенолом в присутствии кислого катализатора или обработкой диаэоалканом, например диазометаном, диазоэтаном.

Карбоксил соответствующего производного можно декарбоксилировать,-нагревая его, причем возникает соответствующее производное, содержащее на месте карбоксильной группы водород. Декарбоксилирование целесообразно проводить в присутствии кислоты например фосфорной.

Содержащее карбоксильную группу ЗО производное можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином в ."амещенный в данном случае амид кислоты. Замещенные амиды кислоты получают известным способом через ак-35 тивный сложный эфир, например активный эфир, образованный с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты..

Эфирную группу, содержащуюся в качестве заместителя R> или R< сост- 4g ветственно,, можно подвергнуть взаимодействию при нагревании с избытком сЬответствующего спирта. Сложный эфир общей формулы 1 кислой или щелочной обработкой можно превратить-в 45 соответствующую карбоновую кислоту общей формулы 1. Щелочной гидролиз проводят нагреванием с гидроокисью щелочного металла в водной или спиртовой среде, из образующейся сали щелочного металла кислоту высвобождают благодаря поцкислению. При гидролизе с минеральными кислотами получают непосредственно свободную карбоновую кислоту.

Сложный эфир общей формулы Х путем реакции с аммиаком в водно-спиртовой среде может быть превращен . в соответствующий амид кислоты формулы I обработкой гидраэином, в необходимом случае замещенным (напри- 60 мер гидразином, метил- или фенилгидразином) в соответствующий гидразнд общей формулы 1.

Соединения общей формулы Т, содержащие водород в качестве Кя, 65 путем бензоилирования могут бйть превращены в соответствующие соединения общей формулы I, содержащие в качестве заместителей R бенэоиль- ную группу. Ацилирование проводится известным уже образом соответствующей кислотой или ее реакционноспособными производными.

Соединение общей формулы 1, содержащее в качестве R4 .и В водород, можно благодаря конденсации с альдегидом переводить в соответствующее соединение общей формулы 1, содержащее вместо -HR4R< группу общей формулы -N= C R6 Rg . Реакцию конденсации проводят в среде инертного растворителя (например, бензола, толуола) при .нагревании или комнатной температуре. Образующуюся в результате реакции воду можно удалить, используя метод азеотропной дистилляции или связывающие воду вещества.

В качестве альдегида можно применять„ например ацетальдегид или бензальдегид.

Из соединений общей формулы 1 можно образовать с физиологически переносимыми кислотами соли, напри- мер гидрохлориды, гидробромидЫ, гидройодиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, малеаты, сукцинаты, ацетаты, тартраты, лактаты, фумараты, цитра" ты и т.д.

Из соединений общей формулы I, содержащих карбоксил или сульфокислоту, можно образовать с физиологически переносимыми основаниями соли, например соли щелочных металлов, такие как натриевая и калиевая соли, а также соли, образованные с органическими аминами, такие как соли три- этиламина, этаноламина и т.д.

Соединения общей формулы 1 можно известным способом выделить из солей, образованных ими с кислотами или ще- лочами. Из основных соединений общей формулы I можно благодаря взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами образовать соединения аддитивные. Солеобразование проводят известным способом вводя аоот-ветствующее соединение общей формулы Х вместе с используемой в эквивалентном количестве или в избытке кислотой в инертный органический растворитель.

Соединения общей формулы Х, содержащие кислые группы (карбоксил или сульфокислоту), можно подвергнуть взаимодействию с основанием (например, гидроокисью щелочного, щелочноземельного металла, органическими аминами) в соли, образуемые с основанием.

Те соединения общей формулы Х, которые содержат в качестве й4 отличные от водорода заместители, име

999973 ют центр асимметрии и могут сущест новать в качестве оптически активных соединений или рацемата. Оптически активные соединения общей формулы могут, например, получать исI пользуя оптически активные исходные вещества или разделяя рацематное соединение общей формулы 1 на его оптически активные антиподы. Это можно осуществить известным способом.

Соединения общей формулы 1, содержа- 10 щие карбоксильные группы, можно, например, разделить на, оптические иэомеры, подвергая взаимодействую рацемат с оптически активным основанием, например, с трео 1- (и -нитрофенил) — 15

-2-аминопропан-1,3-диолом. Члены образующейся пары диастереоиэометрических солей отделяют друг от друга на основе их различающихся физических свойств и отделенные друг от дру--20 га оптические антиподы общей формулы 1 высвобождают из соли обработкой сильным основанием.

Соединения общей формулы I обнаруживают многие фармакологические 25 действия: они являются противовоспалительными, болеутолящими, антиатеросклеротическими, снижают агрегацию тромбов, регулируют кровеносную систему и функции сердца, действуют на центральную нервную систему, обладают транквилизирующим,Рб -антагонистическим, антибактериальным, противогрибковьим, а также противо зненным действием. Поэтому соединения общей формулы 7. применимы в ветеринарии и медицине. Особо ценно их действие против аллергии и астмы.

Аллергические реакции, возникающие вследствие взаимодействия антигенов и антител, проявляются в раз- 40 личных органах и тканях. В качестве средства против астмы распространен динатрийхромогликат (1,3- бис-(2-карбоксихромон-б-ил-окси)-2-оксипропан, интал R), который не принимают 45 орально, а используют лишь в виде ингаляций при применении сложных вспомогательных средств. Соединения общей формулы I как при оральном или ннутривенном введении, так и 50 в виде ингаляций дают положительные результаты при лечении аллергических симптомон.

Действенность соединений формулы 1 была. доказана с помощью стан- 55 дартных тестов, служащих для определения антиаллергического действия.

Тесты проводили на крысах. Результаты приведены в таблице, 1

Применение Р Ф-теста, ЕОао,0M/кг 60 при внутривенном введении дало следующие результаты:

9- (2-Карбоксифенил)-гидразоно) -б-метил-4-оксо65

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновая кислота 0,48

9-(.(4-Этоксифенил)-гидраэоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновая кислота

9- (4-Хлорфенил)—

-гидраэоно )-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-.3-карбоновая кислота 0,53

9-(3-Пиридилгидразоно)—

-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновая кислота 0,54

Иэ приведенных данных видно, Iro соединения формулы I действенны также при оральном использовании.

При внутривенном введении соединения формулы .1 также более действенны, чем известные контрольные соединения.

Токсичность предлагаемых соединений незначительна, определена на крысах и мышах и при 1 Обо) 500 мг/кг перорально.

1,0

Соединения общей формулы I можно использовать в фармации н форме препаратов, содержащих активное I.euqecrво, а также твердые или жидкие,, неорганические или органические вещества-носители, Препараты изготовляют обычным при произнодстве лекарственных средств способом. ф

Содержание активного вещества препарате может иэменяться в широких пределах и лежит в интервале 0,005904.

Ежедневная доза в пересчете на активное вещество может изменяться н широких пределах и зависит от возраста, веса и состояния больного, а также от лекарственной формы препарата и активности действующего ак— тинного вещества. При оральном применении ежедневная доза составляет

0,015-15 мг/кг, в то время, как при внутривенном введении и ингаляции ежедневная доза, разделенная на несколько частичных доэ, лежит в интервале 0,001-5 мг/кг. Эти данные носят ориентировочный характер: в отдельных случаях и в зависимости от предписаний врача могут отклоняться в сторону увеличения или уменьшения дозы.

Ю

Пример 1. 6,3 г (0,02 моль) этилового эфира 9-бром-б-метил-4-< кcG-б,7,8,9-тетрагидро-4H — пиридо (1,2-а)пиримидин-3-нарбоновой кисл<>ты растворяют в 30 мл безводного этанола и добавляют к раствору 4,3 кш

999973

10 (0,044 моль) фенилгидразина. После 4-часового кипячения отгоняют при пониженном давлении растворитель.

К остатку добавляют 30 мл воды и

15 мл хлороформа, затем при леремешивании добавлением 10%-ного водного раствора соляной кислоты устанавливают рН водной фазы равным 2-3.

Органическую фазу отделяют, водную фазу- дважды экстрагируют 15 мл хлороформа. Очищенные органические фа- 10 зы сушат над прокаленным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остается масло красного цвета, которое выкристаллизовывают из двух-, трехкратного ко. — 15 личества этанола. Получают 5,3 r (68,6%) продукта, который плавится при 86-87о С.

Соединение кристаллизуют с 1 моль этанола. Этанол удаляют сушкой при 2-0

90-100 С в вакууме над фосфорным ангидридом. Высушенный этиловый эфир 9-(фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты плавится при 138-139 С.

Пример 2. 2,5 r (0,01 моль) этилового эфира 9-окси-б-метил-4-оксо-б, 7-дигидро-4Н-пиридо (1, 2- а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 7,5 мл безводного этанола. К раствору добавляют 1,2 мл .(0,12 моль) фенилгидразина. После получасового кипячения реакционную смесь можно охладить. Осаждаются кристаллы оранжевого пвета. Нх выход

3,5 r (90,6%), т.пл. 86-874 С. Соединение выкристаллизовывают с 1 моль этанола, который можно удалить сушкой при 90-100 С в вакууме над фосфорным ангидридом. Высушенный этило- 40 вый эфчр 9-(фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты плавится.при 133-139 С и не имеет различия в температуре точки плавления продукта, получаемого в примере 1.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Этиловый эфир.б-метил-9-(14-метилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тет-, рагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 159160оС

Этиловый эфир 9-(ф-хлорфенилгид разоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 177178 С.

Этиловый эфир б-метил-9-(tl-метилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тет- 60 рагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 147 149 С.

Этиловый эфир 9-(2,б-дихлорфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9- Я тетрагидро-4Н-лиридо(1,2-з)лиримидии-3-карбоновой кислоты, т.пл. 153154 С.

Этиловый эфир 6-метил-9- (o-метилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 185 С.

Этиловый эфир б-метил-9.-(3,4-метилендиоксифенилгидразоно)-4-оксо-б, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 172-173 С.

Этиловый эфир 6-метил-8-(O-нитрофенилгидразоно)-4-оксо-б;7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 190192 С.

Этиловый эфир 6-метил-9-(Q-нитроФенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридино(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 218219 С. этиловый эфир 9-t.11 — (амнносульфокил)фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 210-213 C.

9-(М-Бромфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрнгидро-4Н-пиридо(1,2-а)пнримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 250-252 С.

9-(о-Карбоксифенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо(1,2-а)пнримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 266-268 C.

9-(и-Хлорфенилгидразоно)6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири- . до(1 2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл..262-264 С.

6-Метил-9-(О-метилфенилгидразоно)

-4-оксо-б,7,8,9.-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 221-223 С. б-Метил-9-(2,б-диметилфенилгидра зоно)-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-ниридо(1,2-а)пиримидин-Ç-карбьновую кислоту, т.пл. 192-193 C.

6-Метил-9-(2,4,5-триметилфенилгидразоно)-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагид ро-4Н-пйридо(1,2-а)пиримидин-З-карбо новую кислоту, т.пл. 224-226оС. б-Метил-9-(2,4,6-триметилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 195-197®С.

6-Метил-9-(2,4-динитрофенилгидра« зоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидинЗ-карбоновую кислоту, т..пл. 257-258 С.

6-Метил-4-оксо-9-(И-сульфофенилгидразоно)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. выше 290аС

9-(5-Этоксифенилгидразоно);б-метил-4-оксо-6;7,8-9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)Ъйримидин-3-карбоно..-й=

Р вую кислоту, т.пл. 218-219 С.

999973

1О (-)-9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 258-259 С. (+)-9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-б,7,8 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С.

9-Фенилгидразоно-7-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С.

9-(2-Фторфенилгидраэоно)-б-метил -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Ч-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 216-217о С. 15

6-Метил-9 — (2, 4-дихлорфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 242-244 С, 6-Метил-9-(3,4-дихлорфенилгидраэоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(.1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 248-250ЭС.

9-(2-Оксифенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8.9-тетрагидро-4Н-пиридо;(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло-. ту, т.йл. 252-254оС б-Метил-9-(3-нитрофенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидрс-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 268-270оС., 6-Метил-9-(2-нитрофенилгидразоно}

-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую. кислоту, т.пл. 270-274оС. 9-(3-Хлорфенилгидразоно)-б-метил- 35

-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,?-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 263-265 С.

9-(4-Иодфенилгидразонс9-б-метил-4-оксо-б,7,8,9.-тетрагидро-4Н-пири- 4О до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 245-246 С, б-Метил-9-(1-нафтилгидразсно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло Q5 ту, т.пл. 240-242оС

9-(4-Карбоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 280-281 С. 5О б-Метил-9-(2-метил-6-хлорфенилгидраэоно);4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-nHpmo(1,2-a)пиримидин-3-карбс-, новую кислоту,. т.пл. 205-207ОС. б-Метил-9-(3-метилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 242-244о С.

9-(2-(Трифторметил)-фенилгидразсно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбо-60 новую кислоту т.пл. 268-269 С.

9-(3-(Трифторметил)-фенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидрс-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 273-274ОС.

9-(2iб-Лизтилфенилгидразонс)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пйридо(1,2-а)пиримидин-З-карбсновую кислоту, т.пл. 160-163"С.

9-(4-Фторфенилгидраэонс)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)лиридин-3-карбонсвую кислоту, т.пл. 246-248оС.

6-Метил-9-(4-метилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 242-244 С.

9-(4-Оксифенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридс(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 240-242+C.

9-(2,6-,Дихлорфенилгидразонс)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 230-232 С.

Гидрат-б-метил-9-(3,4-метиленди-оксифенилгидразоно) -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 226227оС.

9-(4-Ацетилфенилгидразоно)-б-меФ тил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 245-247оС.

6-Метил-9-(2-метоксифенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридс(1,2-а)ниримидин-З-карбонсвую кислоту, т.пл. 216-218 С. б-Метил-9-(4-метоксифенилгидразсно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидрс-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбсновую кислоту, т.пл. 212-214оC.

9-(4-Бром-2-хлорфенилгидразоно}-, -б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пирижидин-З 1карбоновую кислоту, т.пл, 245-247 С.

Этиловый эфир 7-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пкридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 165-167QC.

Этиловый эфир 8-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 108-110 С.

9-Фенилгидразсно-2,6-диметил-4-оксо- 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,-карбоксамид, т.пл. 235-237аС.

Этил-9-фенилгидразоно-б-кетил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-411-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-ил-ацетат, т.пл. 100-102 С.

9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирйдо(1,2-a} пиримидин-3-ил-уксусную кислоту, т.пл. 160-162 C..

9-Фенилгидразоно-б-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-4-он, т.пл. 163-165 С.

Этиловый эфир Г9-(фенилгидразонс}-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридил(1,2-а)пиримидин-3-ил)-пропионовой кислот,, т.пл. 102 (..

9-(Фенилгидразоио)-8-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 234-236 С.

6-Метил-9-(4-нитрофенилгидразо- 5 но)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 242-244 С.

Моногидрат 9-(2-карбокси-5-хлорфенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-б,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 275"276 С.

9-(Фенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 15 (1,2-а)пиримидин-3-(N-метилкарбоксамид), т.пл. 153-154 С.

2- 6-Метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо(1,2-а)пиримидин-9-.

-илиденгидразоно)-бензойную кислоту, т.пл. 170-172аС.

3-(б-Метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-илиденгидраэоно)-бензойную кислоту, т.пл. 260-262 С.

9-(4-Бифенилгидразон)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 160-162 C.

9-{4-Феноксифенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 220-222 С.

9-(2-Нафтилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-a)пиримидин-3-карбоновую 35 кислоту, т.пл. 172-174 С.

9-(21-Карбокси-3-нафтилгидраэоно)-б-метил- Г-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 260-262 С. 40

9-(4-Этилфенилгидразоно)-б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кис- лоту, т.пл. 208-210 С.

9-(4-Цианофенилгидраэоно -б-ме- 45 тил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирйдо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 223-225+C.

9-{2-Рцетилфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 245-246 С.

9-(3-Ацетилфенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагйдро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 238-240 С. 55

6-Метил-9-(4-трифторметилфенилгидраэоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 238-240 С.

9-(2-Хлорфенилгидраэоно)-6-метил- 60

-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 260-262 С.

9-(2-Бромфенилгидразоно)-б-метил.

-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири- 65 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 265-267 С.

9-(3-Бромфенилгидраэоно)-: б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 260-262 С.

9-(2-Йодфенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(!,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 246-248 С.

9-(3-йодфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо— (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 258-260 С.

9-.(3-Карбоксифенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 263-265 С.

9-(2-Этоксифенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 225-227 С.

9-(3-Этоксифенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 210-211аС. (+)-9-(4-Этоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 208-209 С. (+)-9-(2-Карбоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 260-261 .С. (-) -9- (2-Карбоксифенилгидраэоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н -пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 261-262аС. ()-9-(4-Хлорфенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С.

II p и м е р 3. K 780 мл метанола добавляют 80,0 г (0,28 моль) 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидровЂ.4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, затем быстро добавляют к суспенэии 15,5 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. Pe." акционная смесь нагревается и переходит в светлый раствор. Раствор при комнатной температуре перемешивают в течение 2-3 ч, затем отфильтровывают выпавшие кристаллы. Отделенную смесь гидразония растворяют в 400 мл воды и добавлением эквивалентного количества гидросульфоната калия высвобождают кислоту. Выпав« шие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и затем сушат. После перекристаллизации из 50%-ного водного этанола получают 40,2 г (60,3%) 9-гидраэоно-б-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирщХо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, которая плавится пра

202-203вС.

16

999973

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 50,84; Н 5,12;, N 23,72.

Сщ Н р М4 Оэ

Найдено,%: С 50,46; Н 5,30;

И 23,68.

Пример 4. К раствору 4,0 r (12,73 ммоль) этилового эфира 9-бром-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20. мл этанола при 1О перемешивании по каплям добавляют

8 мл 50%-ного водного раствора гидраэингидрата. Раствор при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим коли,чеством этанола и затем сушат. После перекристаллизации из этанола получают 1,6 r (50,2%) 9-гидраэоно-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-пиридо -1;2-а)пиримидин-3-карбогидраэида, который плавится при 219220о,C

Пример 5. 10,0 r (34,95 ммоль) 9-бром-б-метил-4-оксо- 25

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирро(1,2-.а) пиримидина-3-карбоксамида при нагревании растворяют в 150 мл метанола.

К раствору осторожно, при перемешивании, в течение 10 мин прикапывают

20 мл гидразингидрата. Реакционную смесь кипятят 40 мин и затем отгоняют в вакууме метанол. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем перекристаллиэовывают иэ .воды

Получают 3,8 r (46,5%) 9-гидразоно-

"б-метил-4-оксо-б,7,8„9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который плавится при 2482509 C ° Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 51,06; Н 5,57;

Й 29,77.

Cfo Нв 5-02

Найдено, %: С 50, 59; Н 5, 46; и 29,85. - 45

Пример б. К приготовленному с 20 мл метанола раствору 2,9 г (0,01 моль) 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-.тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)(5О пиримидин-3-карбоксамида добавляют

0,025 моль П -(N,N-диаметиламино)—

-бенэальдегидгидразона. Смесь при перемешивании кипятят в течение

1-3 ч. Получают 6-метил-9 (4- (й, М-диметиламино)-бензилиденгидраэоно) -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид, который плавится при 220-222"С.

Элементный анализ. 66

Рассчитано,%: С 62,28 .Н 6,05;

И 22,98.

С,Е Н . Мб 0

Найдено,%: С 62,12; Н 6,00, И 22,87. 65

Пример 7. Работают по описанному в примере 6 способу, однако в качестве производного гидразина используют метилгидразин. Получают

40%-ный выход б-метил-9-метилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который плавится при 228-230 С.

Элементный анализ, Расчитано,%: С 53,00; Н 6,06;

N 28,09.

C+f Н,ц™ 0 у

Найдено,%: С 52,57 Н 6,03; и 28,00.

Пример 8. Работают по способу примера б; однако исходят от

2-капролактамгидразона. Получают

55%-ный выход 9-(2-аэепинилиденгидразона)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоксамида, который плавится при 228-230оС.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 58,16i Н 6,71»

N 25,43.

С б Н 2йб 0 2

Найдено,%: С 58,12; Н 6,57 и 25,41.

Пример 9. К приготовленному с 20 мл метанола раствору 2,9 r (0,01 моль) 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты добавляют 0,025 моль метилгидраэина. Реакционную смесь при перемешивании кипятят 1-3 ч. Получают 25%-ны -: выход б-метил-9-метилгидразоно-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло,ты, которая плавится при 216-218 С.

У ф

Элементный анализ.

Рассчитано,%| С 52,79; Н 5,62; и 22,38.

Ъ 144 N4 0 З

Найдено,%: С 51,99; Н 5,49;. и 22,28.

Пример 10. Работают по описанному в примере 9 способу, однако исходят из 8-капролактангидразона.

Получают 40%-ный выход .9-(2-азепинилиденгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая плавится при 166-170аC.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 57,99; Н 6,38; и 21,13.

С„б Н „И о

Найдено,%: С 57,82; Н 6,29; и 21,10.

Пример 11, 5,7 г(0,2моль) (9-бром-6 метил-4-оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в

30 мл безводного этанола и добавляют 4,3 мл 30,044 моль фенилгидраэина. Реакционную смесь нагревают

999373 с обратным холодильником при переме- шивании в течение 4 ч, после чего отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и промывают ик этанолом. Таким способом получают 4,7 r (75,2%)

9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2"а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 258-260 С. После перекристаллизации иэ диметилформамида температура плавления повышается до 267- 10

268 С.

Пример 12. Проводят те же операции в той же последовательности, что и в примере 11, но используют (-)-9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9- 15

-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-8-карбоновую кислоту LQ) = -45 (съ1, метанол) . Таким способом получают (+)-9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-2О (1,2-а)пиримидин 3-карбоновую кислот . Выход 76,0%, т.пл. 256-257 С, 1.д-3 = + 407,50(с=2, диметилформ" амид).

Пример 13. В соответствии с примером 2, но с заменой фенилгидразина,N-аминопиперидином, с выпариванием реакционной смеси в вакууме, растворением остатка в метаноле и прибавлением 0,15 мл 70%-ной по весу хлорной кислоты, с конечным фильтрованием для выделения кристаллов, промываемых метанолом, получают перхлорат 6-метил-9-(1-пиперидиноимино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой 35 кислоты, плавящийся при 167-178 С.

Выход составляет 53,7%.

Элементный анализ.

Рассчитано,В: С 44,51; Н 5,23; и 13,84; С8 8,78. 40

C g H N @0 .. Н С 6О

Найдено,Ъ: С. 44,20; Н 5,21; и 13, 81у CP. 8,91.

Пример 14. Согласно примеру 2, но заменяя фенилгидразин на

2-гидразинопиридин и перекристаллизовывая сырой продукт из ацетонитрила получают 6-метил-9-(2-пиридилгидразон)-4-окси-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а.)пиримидин-3-карбокислоту, т.пл. 233-234 С. Выход O 50

66,2%.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 57,50 Н 4,83; и 22, 35.

С Н16 и оЪ

Найдено,В: С 57,83; Н 4,86; и 22,05.

Пример 15. К раствору 0,6 r (0,015 моль) гидроокиси натрия в

25 мл воды добавляют 3,4 г (0,01моль 60 этилового эфира 9-(фенилгидразойо)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 50-60 С в течение 4-5 ч, Я причем все компоненты переходят в раствор. Разбавленной 1:1 водной соляной кислотой устанавливают рН раст- вора равный 2. Выпавшие кристаллы oòôèëüTðoâûâàþT и промывают небольшим количеством воды. Получают 2,7 r (86,4Ъ) 9-(фенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая плавится при 267268оС.

Пример 16. В суспенэию

34,0 г (0,14 моль) 9-гидраэоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты в. 700 мл безводного зтанола при 10-15 С и перемешивании вводят сухой хлористый водород.

После насыщения раствора его оставляют стоять на ночь в холодильном шкафу. На следующий день растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мп воды. Раствор нейтрализуют 5%-ным водным содовым раствором и экстрагируют 4 100 мл хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллиэовывают из метанола.

Получают 18,0 г. (48,6Ъ) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 199-200 С.

Элементный анализ..

Рассчитано,%: С 54,54; Н 6,10; и 21,20.

С.12 н й4 оз

Найдено,В: С 53,88; Н 6,20; и 21,10.

Пример 17. Суспензию 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9- гидраэоно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримиднн-3-карбоновой кислоты и 20 мл этанола доводят до кипения и по каплям смешивают с 4 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. После

15-минутного кипения получают раствор, иэ которого при охлаждении начи. нают выпадать кристаллы. Сырой продукт перекристаллиэовывают из метанола. Получают 1,0 г (52,8%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида, который плавится при 219-220 С.

Элементный анализ.

Рассчитано,В: С 47,99; Н 5,64; и 23, 58.

С40 Н44% 02

Найдено,В: С 48,43; Н 5,67; и 23,59.

Пример 18. К раствору 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-320

19

999973

-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлороформа добавляют 1,6 мл ,(11,35 моль) триэтиламина и 1, 3 мл (11,35 ммоль) бензоилхлорида. Смесь кипятят в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и основательно встряхивают с 20 мл воды.

Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 10 мл хлороформа.

Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают 1,5 г (53,8%) этилового эфира 9-(бензоилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 209-210 С.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 61,96; Н 5,471 и 15,20. .. С 19 H йД О4, Найдено,%: С 62,02; Н 5,58;

М 15,61.

Пример 19. К 12 мл диметилсульфоксида добавляют 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-йиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию смешивают с 1,2 мл (11,88 ммоль) бензальдегида. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 4-6 дней,.причем эа это время образуется раствор. Раствор ра бавляют 20 мл воды и встряхивают

3к10 мл бензола. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остается масло темного цвета, из которого при добавленни 25 мл диэтилового эфира выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира. Получают 2,0 г (75,0%) продукта. Конечный продукт является смесью изомеров.. Изомеры разделяют методом препаративной тонкослойной хроматографии на пластине со