Способ получения гетероциклических соединений или их солей

Способ получения гетероциклических соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы (Г) где две соседние группы Rr-, Кб, и Rg образуют цепь CZC(G)f:,(G)-l-, в которой один из G и Gj. означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает СбОН, каждая группа Z означает кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z означает кислород. R. и R и группа из Rg-, R, R7 и Kg могут быть одинаковые или различные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил , -OR, -5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТУ 5

Е R

R к, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2838414/23-04 . (22) 30.10.79 (31) 42679; 20760 (32) 31.10.78; 14.06.79 (33) Великобритания (46) 23 ° 04.83. Бюл. V 15 (72) Дэвид Кокс, Хью Кейрнс, Найджел

Чадвик и Джон Луис Сушицки (Великобри.тания) (71) Фиэонз Лимитед (Великобритания) (53) 547.812.07(088.8) (56) 1.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. И., "Мир", 1973, ч. 2, с. 228.

2. Физер Л., физер М. Реагенты для органического синтеза. И., "Мир",1978, т. 7, с. 636. ф (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения гетероциклических соединений общей формулы где две соседние группы К, К ь, R и R> образуют цепь CZC(G<)=C(G )- -, в которой один из G< и Gz означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает ОООН, каждая группа Z означает кислород или 2 в цикле означает серу, а другая Z означает кислород.

К4, и К и группа из R5-, R+ К.у и Rg могут быть одинаковые или раэ„„SU„„1014476 . А

ЗЮ0 C 07 D 491/04; С 07. 0 215/00;

C 07 D 239/72//A 61 К 31/35 личные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил

Б(О)иК3 р где позначает 0,,1 или 2;

R< и К g - одинаковые или различ ные и каждая означает водород, низший алкил, CONHR>, фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или R< и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;

Рy - водород, низший алкил, низший алкенил или фенил, один или два из атомов а, Ь, с и d являются атомами азота, а остальные являются атомами углерода, причем R q не имеет O значения, если две из групп а, Ь, с е и d означают азот, при условии, что а) если а, b и с являются атомами углерода, d означает атом азота, Ь) Е С находится в орто-положении по отношению атому азота, с) К означает: водород, d) 6 означает водород, а G2 означает группу Е, е) К, R, К., и R каждый означают водород, окси, низший алкил, галоген, низший 4 алкенил, алкокси и НК„ К, f ) каждый

Z означает кислород,,то К4. не явля" фЬ ется группой ОН в пара"положении по вфла отношению к атому азота, 3 или их солей, э а к л ю ч а ю щ и и - фф с я в том, что гидролизуют или окисляют с помощью реактива Джонса соединение общей формулы О ) 101 где Й, К6, К-> и Йe имеют те же значения, что и группы Й, R, R и Rg, за исключением того, что две соседние группы Rt, RP> R> u Rg означает цепь

СЕС(3.1) С(Эд) "Zгде одна из группы 3< и э означает водород, а другая группу D, одна или обе группы из 0 и Оо означает группу, которая может быть гидролиэо вана в группу COOH или окислена, а другая означает группу СООН, а,, в, с, д, К и R имеют указанные значения, и.выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

4 >76

31.10.78 - каждыи R К2> R3» Й4»

R, Йь, Й, Rs и R9, когда они содер жат углерод, содержат его до 8 атомов углерода; цепь -CZC(GV) С(62)-Z присоединена в положениях R и R причем часть цепи находится в положении Йт» цепь -CZC(G ) C(Gg)-Zпредставляет собой -СOCH C(COOH)-0-;

R - водород и R - алкил; d - азот; группа Е находится в положении, примыкающемк атомуазота кольца;группыЕ являютсяодинаковыми ипредставляют собой-COON, R находится впарэ-полонениипо отношениюк единственномуатому азотав положенииQ;К отличен от ЛН.

14.06.79 - один из а, Ь, с и d -азота

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений общей формулы 1:. где две соседние группы Rp, Й, Кт и Rg образуют цепь СЕС(6„)=С(6 )-Z-, в которой один из 61 и G 2означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает -СООН, каждая группа Z - кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z - -кислород;

rpynna и Рр могут быть одинаковые вили раз-. личные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил йК R » -OR» 5(0)и R3» где и означает 0 1 или 2;

R и К2 - одинаковые или различные 25

1 и каждый означает водород, низший алкил, CONHR, фенил, не замещенный или замещейный алкилом или галогеном, или R 1 и R 2 BMGcTe c BTQHQM азота ° к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;

R - водород, низший алкил низший алкенил или фенил, один или два из атомов а, b с и сЬ являются атомами азота, а остальные являются атомами углерода, причем К не имеет значения, если две из групп а, Ь, с и d означают азот, при условии, что а) если а, Ь и с являются атомами углерода, а d означает атом азота, Ь) Е находится в орто-положении по отношению атому азота; с) К означает водород, d) G< означает водород, а

G означает группу Е, е) Й,. R Й.т и К 8 каждый означает водород, окси, низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и Nk< R2> Г) если каждый Z означает кислород, то Й+ не является группой OH в пара-положении по отношению к атому азота, или их солей, которые обладают фар" макологической активностью, и .могут найти применение в медицине.

Известен способ получения карбоновых кислот гидролизом нитрильной группы 1).

Известен также способ окисления при помощи реактива Джонса в ацетоне 2(.

Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы 1, которые обладают фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы l, основанным на известной в органической химии реакции, и заключающимся в том, что гидролизуют

П Е

+ 9 i (II)

Р а а

3 10 14 или окисляют с помощью реактива Джон" са соединение формулы а а g

1О где R5. Кь,йт и RS имеют те же значения, что и указанные группы К

R>, R и КВ, за исключением того, что две соседние группы К, R, Кт и К8 означают цепь CZC(3g)=C(3 )-Z, где одна из групп J„ 3 означает водород, а другая означает группу 0, одна или .обе группы D и 0 означает группу, которая может быть гидролизована в группу СООН, или окислена, а другая означает группу СООН и d, Ь, с, а, R и Ко имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Предлагаемый гидролиз групп 0 и D > g которые могут быть например, группами сложного эфира, галоидангидрида, амида или нитрильной группой, проводят до образования групп СООН., Гидролиз можно осуществлять обычными способами, например в щелочных условиях, используя карбонат натрия, гидрат окиси натрия, бикарбонат натрия, либо в кислотных условиях, например, используя бромистый водород в уксусной кислоте. Если группа 0 и/или 01 означает группу сложного эфира, то предпочтительно проводить гидролиз в щелочных условиях, например; используя гидрат окиси натрия о в алканоле, например в метаноле. Гидролиз можно проводить при (-5) (120)о С.

Фармацевтически допустимую соль получают посредством обработки свободной кислоты формулы I или сложного эфира, например сложного эфира низшего алкила, подходящим основанием, например гидратом окиси щелочно-земельного или щелочного металла, либо их карбонатом или бикарбонатом в водном растворе, либо реакцией обмена с соответствующей солью.

Il р и м е р 1. Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-.g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

55 (0) . Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2-карбоксилат.

476 4

К перемешиваемому раствору этил-4-6-диоксо-8-метоксикарбонил-1Опропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксилата (1 r) в безводном бензоле (20 мл) добавляют по каплям при перемешивании хлористый фосфорил (1,32 мл). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, промывают водой, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, получив светло-коричневое твердое вещество, которое очищают хроматографически на колонке. Получают целевое соединение (0,62 г) в виде светлокоричневого кристаллического твердого вещества. T. пл. 176-170 С.

Элементый анализ.

Найдено,4: С 59,5; Н 4,8; М 3,4;

Сб 8,5

С о Н 8 С МОь

Вычислено,l: С 59,5; Н 4 5; 1 3>5>

С 8,8 °

ЯИР-спектр подтвердил получение названного соединения. (Ь). 6-Хлор-4-оксо-10-пропил-4Н-. пирано(3,2- 1)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2-карбоксилат (1,313 г) суспенди-. руют в нагреваемом с обратным холодильником метаноле (300 мл) и добавляют по каплям при перемешивании

0,1 M раствор гидрата окиси натрия (65 мл). Всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение десяти минут, охлаждают, выливают в воду и подкисляют. Осажденный продукт экстрагируют в эгилацетат, промывают водой, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, получив 1,05 г неочищенного целевого. соединения в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в растворе бикарбоната натрия, отфильтровывают .и фильтрат подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, получив

0,77 г названного соединения.

T. пл. 340ОС.

Элементный анализ.

Найдено, : С 56,0; H 3,7; N 3,87

Вычислено,:: С 56,4; H 3,3; N Зф87

ЯМР-спектроскопия подтвердила по" лучение названного соединения. (<). Динатрий-б-хлоро-4-оксо-10-пропил"4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8" дикарЬоксилат. S б-Хлоро-4-оксо-10- пропил-4Н- пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (0,62 r), суспендированную в воде, обрабатывают бикарбонатом натрия (0,292 r) и перемешивают до полного растворения. Раствор отфильтровывают, а затем обрабатывают ацетоном.

Осажденный продукт собирают фильтро" ванием и высушивают. Получают 0,6 r названного соединения.

Элементный анализ.

Найдено,Ф: С 46,6; Н 2,9; N 3,0; Л 0,2

С„„ Н„ СЕИа О 7,4 Н,о

Вычислено,< С 46,6; Н 3,1; М 3,1; о се 7, 1.

ЯМР-спектроскопия подтвердила Ro лучение названного соединения.

Пример 2. Динатрий"6-метоксиИ

-4-оксо- 10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (0). Этил-6-метокси-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-0)хинолин-2-карбоксилат.

0,053 г гидрида натрия (503-ная дисперсия в масле) суспендируют в безводном эфире, а затем в безводном диметилформамиде (10 мл) в атмосфере сухого азота. Этил-8-метоксикарбонил" з

-4,6-диоксо-10-пропил-4Н, 6Н-пирано (3,2-у)хинолин-2-карбоксилат (0,39 г) растворяют в безводном диметилформамиде (20 мл), а затем добавляют по каплям при перемешивании к указанной суспензии гидрида натрия, Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов, добавляют по каплям йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение еще двух часов. Всю смесь затем выливают в воду, экстрагируют B этилацетат, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, выделив желтое твердое вещество, которое затем перекристаллизовывают из смеси циклогексан/дихлорэтан, получив 0,2 г названного соединения. Т.пл. 180182 С. (Ь) 6-Метокси-4-оксо-10-прэпил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота °

476 6

Продукт стадии 0 (2,355 г) суспендируют в метаноле (400 мл) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником, и по каплям добавляют

10 М раствор гидрата окиси натрия (122 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 5 минут после добавления, охлаждают, а затем выливают в воду (500 мл) и подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 1,7 г А с-кислоты, которую суспендируют в воде (100 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (0,8 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием, получив 1,2 r натриевой соли. Соль очищают с помощью жидкост„ ной хроматографии высокого давления с обратной фазой, используя в качестве элюанта смесь метанол/водный ацетат аммония. Продукт, полученный в виде раствора аммониевой соли, обра" батывают соляной кислотой и осажденную дис- кислоту собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, получив 0,488 г целевого продукта.

Т.пл. 273 С (с разложением). (c). Динатрий-6-метокси-4-оксо-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

0,408 г продукта стадии 4 растворяют в воде (80 мл), содержащей бикарбонат натрия (0,192 r) Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием, Получают 0,425 г названного продукта.

Элементный анализ, Найдено,i: С 46,1; Н 4,59; и 2,5

ф ̈́, На НО, 14,63 Н О

Вычислено,i: С 46,1; Н 4,4; N 3 0.

Пример 3. 6-Метиламино- 4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-a)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (а), Диметил 1-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенил)-аминофумарат.

4-Амино-2-окси-3-пропилацетофенон (19 г) и диметилацетйленкарбоксилат (14,5 мл, 16,8 г) в этаноле (200 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель удаляют выпариванием, чтоЬы получить 36,4 r продукта в виде масла. Структура подтвержденаЯМР- имасс-спектрометрически. (8) . Метил-6-ацетил-7-окси-8 пропил-4-оксо-4Н "хинолин-2-карбоксилат.

30 г продукта стадии O. добавляют к дифениловому простому эфиру (300 мл) 1п144

7 нагревают с обратным холодильником в течение еще 5 минут после добавления, охлаждают и выливают в большой объем петролейного эфира при 60-80 С.. Осажденный продукт собирают фильтрованием,5 промывают петролейным эфиром и высушивают, получив 20 r коричневого твердого вещества ° Перекристаллизация из большого объема циклогексана дает матер .ал, имеющий т. пл. 169-170О С.

10 (с ) . Метил-6-ацетил-4-хлор-7-окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилат.

3 г, 0,0099 моль продукта стадии растворяют в безводном бензоле (50 мЛ), обрабатывают хлористым фосфо >5 рилом (2,5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют простым эфиром, который затем промывают водой и высу- 20 шивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают; остается 2,8 r желтовато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из циклогексана дает желтые иглы, имеющие т.пл. 16325

164 С. (d). 6-Ацетил-7-окси-4-метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоновая кислота.

8,9г продуктастадии обрабатывают

333-ным (вес/аес) растворомметиламина З0 в этаноле (100 мл) и нагревают s авто" клаве при 100 С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают. Получают 9,0 r N-метил-7-окси-4-метиламино-6-((1-метилимино)-этил -8-пропилхинолин-2-карбоксамида.

Имид (7,0 г) обрабатывают 70 -ной серной кислотой (350 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение

3/4 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный аммиак при ледяном 45 охлаждении до рН 7. Желатинообразный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают. Получают 6,4 г названного соединения. (Я). Этил-6-ацетил-7-окси-5-метил50 амино"8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

6,4 r неочищенного продукта стадии с1 в этаноле (500 мл), который предварительно насыщают газообразным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в

55 течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают нашатырным спиртом и экстрагируют этилацетатом, пос76 8 ле чего ее промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием. Получают

8,0 г остаточного желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,8 г Желтых игл, имеющих т.пл. 219-220 С. ($). Диэтил-6-метиламино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

3,6 г продукта стадии 8 и диэтилоксалат (1,4 r), растворенный в безводном диметилформамиде (150 мл), добавляют при перемешивании в атмосфере азота к промытому эфиром 504-ному гидриду натрия в масле (2,3 r), суспендированному в безводном диметилформамиде (120 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем выливают в воду, подкисляют ледяной уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, получив масло, которое растворяют в этаноле (300 мл), предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают водным аммиаком и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают.

Получают 4,1 r продукта. Перекристаллизация из этанола дает 2,9 г кристаллического продукта, имеющего т.пл. 235-237 " . (g). динатрий-6-метиламино-4-оксс-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

1,932 r продукта стадии f перемешивают в метаноле (200 мл) с обратным холодильником при добавлении по каплям 1 И раствора гидрата окиси натрия (9,38 мл). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником еще 2 ч, охлаждают, отфильтровывают и выпаривают фильрат досуха. Остаток растворяют в воде (100 мл), отфильтровывают и фильтрат обрабатывают большим объемом ацетона чо завершения осаждения,до с -натриевую соль собирают фильтрованием и высушивают. Получают 1,55 г продукта.

Элементный анализ.

Найдено,б: С 49,7; Н 4, >, N 6,4

С В Н1 NdpNy0r» 0» 0; Н О

Вычислено .: С 49, Н 4 1; N 64

1014

Пример 4. 6-Этилтио-4-оксо-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-0)хинолин"2,8-дикарбоновая кислота. (д ). Метил-6-ацетил-4-этилтио-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси- 8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 r) в безводном диметилформамиде (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору тиоэтилата натрия, приготовленного путем добавления этантиола (0,773 г) к 50 ь-ному гидриду натрия в масле (0,6 г) в безводном диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Пурпурный раствор перемешивают в течение 2 ч, выливают в этилацетат и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяют, промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя дает

0,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из циклогексана, получают 0,52 r желтых игл, имеющих т.пл. 193-195 С °

25 (13). Этил-б-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2"g )хинолин-2-карбоксилат.

2,7 г продукта стадии Ct превращают в названное соединение - бледно-желтое твердое вещество (2,35 г) - способом примера 3 f. Структура подтвержденная ЯМР- и масс-спектрометрически. (C). Динатрий-7-этилтио-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц )хинолин" з5

-2,8-дикарбоксилат.

1,958 r продукта стадии t) превращаютв-названное соединение (1,3 r) по способу примера 3 q.

Элементный анализ. . „ 40

Найдено,З: С 51,1; Н 4,1; N 2,9;

6,9

С1 Н,5 Na

Вычислено,3: С 50,8; Н 3,8; N 3,1;

Пример 5. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси-350

-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавляют к промытому эфиром 50 -ному гидриду натрия (0,65 г), суспендированному в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота пои перемейивании.

Реакционную смесь перемешивают в те-. чение 5 ч при комнатной температуре, 476 E0 выливают в этилацетат, добавляют водную уксусную кислоту и отделяют органический слой, который хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в безводном диоксане (100 мл). Затем через раствор в течение 20 мин пропускают газообразный безводный хлористый водород. Реакционную смесь выливают в этилацетат, хорошо промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем снова . водой и высушивают. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют с на-. гретым до 40-60 С петролейным эфиром.

Получают 0,9 r названного продукта.

Структура подтверждается ЯМР- и массспектрами. Продукт превращают в свободную кислоту и двунатриевую соль, используя способы примеров 1 Ь и С

Пример 6. 6-Бромо-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Названную кислоту получают по спо-, собу примера 2с

Найдено,Ф: С 49,1; Н 3,15; N 3,37

С1 Н ВгНОь « Н2.0

Вычислено,б: С 49,0; Н 3,4; N 3,05

Пример 7. Динатрий-6-метил--4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (С1). 2-(4-Ацетил-3-окси-2-пропил) -фениламино-4-оксо-пентановая кислота.

4-Амино-4-окси-3-пропил-фенилэтанон (37,2 r) расплавляют на паровой бане и добавляют к нему Е-4-оксопент-2-енойной кислоты (20,0 г). Затем смесь нагревают на паровой бане в те" .чение t5 мин. Выделяют неочищенное названное соединение (53 г), 1-граммовый образец которого перекристаллизовывают из .этилацетата и высушивают при пониженном давлении и 70 С в течение пяти часов. Выделяют 0,2 г названного соединения, имеющего т.пл. 146-148 С. (3). 6-Ацетил-7-окси-4-метил-8-нропилхинолин-2-карбоновая кислота.

К 50,0 r мелкоизмельченного продукта стадии с добавляют при интенсивном перемешивании полифосфорную кислоту (500 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение пятнадцати минут, затем выливают в смесь ледяной воды/этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а затем промывают насыщенным раствором би11 1014476 карбоната натрия. Бикарбонатный раст- см вор подкисляют и экстрагируют в этил- ле ацетат, высушивают сульфатом магния, че отфильтровывают и летучий материал ра удаляют под вакуумом, выделив 16,5 г > из неочищенного названного соединения. 80

1-граммовый образец перекристаллизо- со вывают из этанола. Получают 0,7 г чистого названного соединения в виде -и оранжевых игл, имеющих т.пл. .125127 С. (С). Этил-6-ацетил-7-окси-4-метил-8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

6,5 г продукта стадии Ъ растворяют 15 в безводном этаноле (500 мл). Затем в этот раствор барботируют безводный газообразный хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет насыщенным. Этот раствор нагревают на паро- 2о вой бане l 5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют в эфир. Эфирный слой промывают водой, .насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и отфильтровывают.. При ?5 частичном удалении растворителя из раствора выкристаллизовывается желтое твердое вещество, которое отфильтровывают. Получают 1,1 г названного соединения, имеющего т.пл. 150-!51 С. Зо (д). Диэтил-6-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Металлический натрий 40,8 г) добавляют к безводному этанолу (100 мл)

35 и затем нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не закончится, Суспензию 4,9 г продукта стадии и диэтилоксилат (8,5 мл) в безводном этаноле (250 мл) быстро добавляют к полученному раствору этилата натрия, Нагревание продолжают 15 мин, затем смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой, высушивают сульфатом магния отфильтроt 45 вывают и удаляют под вакуумом летучий материал, получив масло.

Насыщенный раствор этанольного хлористого водорода (250 мл) добавляют к маслу и смесь нагревают с обратным

50 холодильником в течение тридцати минут, затем ее выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучий материал под вакуумом. Получают оранжево-коричнеSS все твердое вещество, которое очищают хроматографически, используя силикагель в качестве неподвижной фазы и

12 есь 1:1 нагретых до 40-60"С петройного и диэтилового эфиров в кастве элюента. Полученный таким обзом продукт перекристаллизовывают петролейного эфира, нагретого до

-100 С. Получают 0,8 r названного единения, имеющего т.пл. 165-168 С. (Р). 6-Метил-4-оксо-1О-пропил-4Нирано(3,2-а)хинолин-2,8-дикарбоноя кислота.

К перемешиваемому раствору 0,9472 г продукта стадии с в этаноле (200 мл) на паровой бане добавляют 0 105 M

МаОН (48,8 мл). Нагревание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь отфильтровывают и летучий материал удаляют под пониженным давлением. Полученное масло растворяют в дистиллированной воде (50 мл) и добавляют избыток ацетона, что приводит к осаждению с3ос-натриевой соли. Соль растворяют в воде, подкисляют и экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровы" вают и удаляют летучие вещества под пониженным давлением. Получают 0,3 г чистого названного соединения, имею" щего т.пл. 252-254 С. (Х ). Динатрий-6-метил-4-оксо- 10-пропил-4Н-пирано(3,2-у)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

1,0 г продукта стадии с превращают в 0,75 г названного соединения способом примера

Элементный анализ.

Найдено,Ф: С 52,4; H 3,9; N 3,4

С18 Н„г ййа Ое 1,5. моль Н О (6,63)

Вычислено,/: С 52,4; Н 3,9; и 3,4

ЯМР-спектр подтвердил образование названного соединения.

Пример 8. 4,6-Диоксо-10-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,7дикарбоновая кислота. (a ) . Диэтил-4,6-диоксо-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-а)хинолин-2,7-дикарбоксилат.

Смесь этил-7-амино-4-оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата (1,5 г., 0,00545 моль), диэтилэтоксиметиленмалоната (1,17 г, 1,1 мл, 0,00545 моль) и безводного толуола (20 мл) - еремешивают и нагревают на паровой бане в теченйе 16 ч. Затем добавляют следующую равную порцию диэтилэтоксиметиленмалоната (0,5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

20 ч. Летучие компоненты удаляют выпариванием и остаток добавляют в те13 10144 чение 5 мин к предварительно нагретому дифениловому эфиру (40 мл) при

25 С. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, оставляют остывать и выливают в 40-60 С

Ф петролейный эфир. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают 4060 С петролейным эфиром, кипятят с эфиром и закристаллизовывают из этанола. Получают названное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,38 г), имеющего т.пл. 232-234 С. (Ц. 4,6-Диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоновая кислота.

2,95 г, 0,0074 моль раствора продукта стадии с1 и 473-ной водной бромистоводородной кислоты (25 мл) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) на- гревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставляют остывать, чтобы получить целевой продукт двумя порциями в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,29 r)

25 которое сушат под вакуумом, чтобы удалить оставшуюся уксусную кислоту.

ЯМР- и масс-спектроскопия подтверждают структуру продукта. (с ). Динатрий-4,6-диоксо-!О-пропил

-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоксилат.

1,5 r, 0,00437 моль продукта дикислоты стадии b превращают в двунатриевую соль в виде желтовато- 35 коричневого порошка 1,22 г способом примера 1с.

Элементный анализ.

Найдено,1: С 50,0 ; Н 3,7;. N 3,2

Вычислено,4: С 50,0; Н 3,3; и 3,4

Пример 9. Динатрий"6-хлоро-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (С!). .Диэтил-4,6-диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксипат.

4,6-Диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (3,9 r) превращают в 3,0 г названного соединения в виде желтого порошка (т.пл. 211-213 C) по способу примера 60, используя этанол. (Ь), Диэтил-4-оксо-6-(проп-2-енилокси)-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)xuS5 нолин-2, 8-дикарбоксилат.

Продукт стадии > (3,0 г), безводный карбонат калия (Y,6 г) и бромис76 14 тый аллил (1,26 г, 0,902 мл) в безводном диметилформамиде перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат, чтобы получить 3,0 r бледно-желтого продукта, имеющего т.пл. 151-153 С. (С). Диэтил-4,6 -диоксо-7-(2-пропенил)-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии Ь (0,5 г) в диэтиланилине (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 60-80 С петролейный эфир, осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают петролейным эфиром и сушат, Перекристаллизация из этанола дает 0,14 r желтых кристаллов, имеющих т.пл. 137-139 С. ((3). Диэтил-4,6-диоксо-7,10-дипропил-4Н,6Н, пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии С (0,5 г) раство- . ряют в этаноле (50 мл)обрабатывают

Я-ным Pd /С (0,1 r) и гидрогенизуют при давлении 3 атм до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха.

Получают 0,4 г целевого продукта. Перекристаллизация из водного этанола дает материал, имеющий т,пл. 127130 С. (e). Диэтил-б-хлоро-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии с (1,8 г)в безводном бензоле (100 мл) обрабатывают хлорокисью фосфора (1,12 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают этилацетатом и хорошо промывают водой. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают растворитель, получив 1,7 r остатка, Перекристаллизация из 60-80 С петролейного эфира дает 1,16 г целевого о продукта, имеющего т,пл. 145-!47 С. (Х). 6-Хлор-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

0,1 г раствор гидрата окиси натрия (28,9 мл) добавляют при перемешивании в течение 15 мин по каплям к диэфирному продукту стадии (0,646 г) в кипящем. с флегмой метаноле (100 мл). Реакционную смесь на30

15 1014 гревают с обратным холодильником .и перемешивают еще в течение 3 ч, раствор отфильтровывают и выпаривают.

Остаток растворяют в воде .(100.мл). и подкисляют. Осажденную кислоту со- S бирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 0,4 r целевого продукта. Пврекристаллизация из этилацетата дает 0,24 г. Т.пл. 204 С (с разложением).

1О (g). Динатрий 6-хлоро-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2- )хинолин-2,8-дикарбоксилат

Продукт стадии Х превращают в

0,668 г целевого продукта способом примера 3g

Элементный анализ.

Найдено,ь: С 49,08; k 4,27; и 2,96; се 7,24

С2оН„БСРМИа20ь 8,533 Н О ло

Вычислено,4: С 49,03; H 4,22;

N 2,86; СВ 7,25

Продукты стадий Ь, с и d можно гидролизовать в свободные кислоты.

Пример 10.7-Хлоро-5-метокси- 25

-4-оксо-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,9"дикарбановая кислота.

Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.

Элементный анализ.

Найдено,б: С 43,3; Н 2,04; М 3,2; се 8,4 с„н„сец,но, 5,26æ H o

Вычислено,4: С 43,3; Н 2,1; N 3,4;

СЕ 8,5. 33

ЯМР-спектроскопия подтвердила по.лучение названного соединения.

Il р и м е р 11. 6-Хлоро-4-оксо-10-(проп-2-енил)4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8"дикарбоновой кислоты. 0

Названную кислоту и ее двунатриевуюсоль получаютпо способупримера 1.

Элементный анализ.

Найдено,4: С 48,53; Н 2;44; l4 3,04 се 8,4 с1 н се t4Na 2 О 6 3, 994 н20

Вычислено,r: С 48,59; Н 2,34;

N33; се 8,7.

ЯМР-спектроскопия подтвердила наИ личие названного соединения.

Пример 12. 4-Хлоро-10-оксо"10Н-пирано(2,3-п)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Эту кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.

Теоретически для 9,753 Н О:

Найдено,4: С 40,4; Н 2,75; N 2,7;

СЕ 7,2

476 . 16

Вычислено : 40,8; H 2,48; N 2,75;

Се 7,3.

Пример 13. N-(2-Окси-2-(4-окси-3-оксиметилфенил)-этил)-1,1-диметилэтиламмонийнатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2-,8-дикарбоксилат.

N- (2-Окси-2-/ 4-окси-3-оксиметил-, фенил/-атил) -1, 1-диметиламин (0,284 r), чистый бикарбонат натрия (0,0997 г) и 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-g)xHHQJlHH-2,8-дикарбоновую кислоту, содержащую 5,24 воды (0,452 г), смешивают в фармацевтически чистой воде (20 мл) и перемешивают до полу" чения полного растворения. Раствор отфильтровывают и высушивают вымораживанием, чтобы выделить названное соединение в виде желтого твердого вещества (0,6 г).

Элементный анализ.

Найдено,4: С 54,27; Н 5,72;

N 4,63; СЕ 6,0 с э Й+2се и2 N àÎ 9 6, 47 н2 О

Вйчислено,1: С 54,3; Н 5,27>

N 4,22; се 5,4

Пример 14. Кальция 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-у)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,5 г) растворяют в воде (1-мл) и добавляют раствор безводного нитрата кальция (0,05 г) в метаноле (5 мл). После перемешивания в течение одного часа осадок собирают и хорошо промывают водой . Сушка в вакууме при 50 С дает названное соединение (0,27 г) в виде желтого твердого вещества. !

Элементный анализ.

Найдено,g: С 41,57; H 4,03; N 3,13;

СЕ 7,1., С„, Н, СаСЕИО 5 Н О

Вычислено,i: С 41,57; Н 4,12;

И 2 85; СЕ 7 2.

Пример 15. 6-Этилсульфинил (и 6-этилсульфонил)-4-оксо-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (o ).. Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2-карбоксилат (0,9 г) экстрагируют в дихлорметан (50 мл) .и обрабатывают метахлоробензойной кислотой (2,5 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней суспендированные твердые вещества

1014476 18

30 удаляют фильтрованием и раствор хоро" шо промывают насыщенным раствором бисульфита натрия, сушат и выпаривают, чтобы получить коричневый оста" ток (0,68 r), который разделяют на компоненты жидкостной хроматографией высокого давления. Выделяют две основные фракции: (i) сульфоксид (0,38 г); (Й ) сульфон (0,22 г).

Два материала идентифицированы с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии. (Ь). Динатрий-.б-этилсульфинил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3 (-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт 1 стадии с1 (0,36 г) гидро лизуют способом примера 3с чтобы выделить названное соединение (0,18 г)..

Структура подтверждена с помощью

ЯМР- и ИК-спектроскопии. (с-). Динатрий-6-этилсульфонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3;2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт н указанной части сг гидролизуют таким же образом, как и в Ь, чтобы выделить названное соединение (0,12 г). Структура представлена с помощью ЯИР- и ИК-спектроскопии.

Пример 16, 2-Окси-9-оксо-5"

-пропио-9Н-пирано(3,2-д)хиноксалин-3,7-дикарбоновая кислота. (С1). 1-(4-Яцетиламино-2-окси-5-нитро-3-пропилфенил)-этанол.

1-(4-Ацетиламино-2-окси-3-пропилфенил)-этанол (58,75 r) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (750 мл) 35 и суспензию обрабатывают смесью ледяной .уксусной кислоты (250 мл), уксусного ангидрида (48 мл) и концентрированной азотной кислоты (19,2 мл) при интенсивном перемешивании. Че- 40 рез 18 ч нерастворимый материал собирают и сушат под вакуумом, чтобы выделить названное соединение (29,1 г)

Структура подтверждена с помощью

ЯИР- и масс-спектрометрии. 4S ($) ° Метил-7-амино-6-нитро-4-оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат.

Натрий (11,5 г) растворяют в этаноле (500 мл). К нему добавляют продукт указанной стадии а (28 r), а затем после перемешивания в течение

5 мин вводят диэтилоксалат (31,5 г), Реакционную смесь нагревают в течение

3 ч с обратным холодильником, затем охлаждают и выливают в интенсивно перемешиваемую смесь хлороформа (2 л), воды (400 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический раствор сушат и выпаривают, а остаток экстрагируют в этанол (400 мл), содержащий концентрированную соляную кислоту (4 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем добавляют 100 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще в течение 18 ч. Этанол удаляют под вакуумом и остаток нагревают в .смеси ледяной уксусной кислоты (150 мл), концентрированной соляной кислоты (200 мл) и воды (150 мл) с обратным холодильни" ком в течение- 3 ч.

После охлаждения осадок собирают и сушат, затем суспендируют в безводном метаноле (500 мл). Эту суспензию нагревают с обратным холодильником в течение одного .часа, пока пропускают газообразный хлористый водород.

Растворитель удаляют под вакуумом, остаток экстрагируют в этилацетат и сушат над карбонатом калия. Удаление растворителя дает целевой материал (15,l r). Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество, l 60 1 614 C. (с ), Метил-.6, 7-диамино" оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран 2-карбоксилат, Продукт указанной стадии (0,5 г) растворяют в этилацетате (150 мл), содержащем ледяную уксусную кислоту (5 мл). Смесь гидрогенизируют над 54

Pd/С (0,1 г) при давлении 3 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через бумагу из стекловолокна в атмосфере азота, Растворитель удаляют сначала при 40 С, а потом при 50 С. Остаток растворяют с хлористым метиленом, нерастворимое твердое вещество собирают и сушат. Получают коричневое твердое вещество (0,125 r), имеющее т.пл. й21222 С.

ЯМР- и масс-спектрометрия подтвердили получение названного соединения. (j3 ). Этил-2-окси-7"метоксикарбонил-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано(3,2-g) хиноксалин-8-карбоксилат.

Продукт указанной стадии С (0,6 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и добавляют диэтилкетомалонат (0,328 г).

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч полученный осадок собирают (0,29 г) и идентифицируют как названное соединение с помощью ЯИР- и масс-спектрометпии.

10144

19

« дмсо: 1,0 (ЗН, t); 1 4(3Н, с) i

1,6(гн, m); 3,0(гн, t); 4,0(3H, s);

4,4(2Н, g); 6,95(1H, S); 8,2(1Н, S);

М+2 386, ВР 283. (6). Динатрий-2-окси-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано(3,2-ц)хинолин-3,7-дикарбоксилат.

Продукт указанной стадии «3(0,498 г) . суспендируют в перемешиваемом, нагреваемом с обратным холодильником ме 1 таноле (200 мл). К нему по каплям добавляют 11/10 М раствор NaOH (25,8 мл). Через 18 ч метанол удаляют под вакуумом и водный остаток охлаждают во льду. Полученный осадок удаляют. Водный раствор разбавляют ацетоном (200 мл), появившийся осадок собирают и сушат. Затем его повторно растворяют в небольшом количестве воды и сушат вымораживанием, чтобы выделить красно"коричневый порошок (0,25 r).

Элементный анализ.

Найдено,3: С 42,85; Н 3,65; N 5,81

С„6 Н„N

Вычислено,3: С 42,85; Н 3,74;

М 6,25.

ЯМР-спектр подтвердил структуру названного соединения.

Пример 17. 10-Хлор-1-оксо- ЭO

-1Н"пирано(3,2-т)хинолин-3,8-дикарбоновая кислота. (Разложение 253 С), ЯМР (d+ ДМСО)

К 8,48; 8.,13;