5,6-диоксим-2-п-метоксифенацилтетрагидро- 3,4,5,6-пиразинон- 3, обладающий противовоспалительной активностью

5,6-диоксим-2-п-метоксифенацилтетрагидро- 3,4,5,6-пиразинон- 3, обладающий противовоспалительной активностью

Реферат

 

5,6-Диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро -3,4,5,6-пиразинон-3 формулы обладающий противовоспалительной активностью.

Предлагается новое соединение, а именно 5,6-диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинон-3 формулы I, обладающему противовоспалительной активностью, которое может быть использовано для создания лекарственных препаратов с противовоспалительным действием. Ближайшим аналогом соединения указанной формулы по структуре является 2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пирази- -нон-3 формулы 2, обладающий противовоспалительной активностью и анальгезирующей активностью. Однако в литературе отсутствуют количественные данные по противовоспалительной активности этого соединения. Целью изобретения является изыскание нового соединения, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигается 5,6-диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразином-3 формулы 1, обладающим противовоспалительной активностью. Данное соединение получают нагреванием 5-n-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с диаминоглиоксимом в диоксане в течение 2 ч. Реакция идет по следующей схеме: + NH-H₂ П р и м е р, 5,6-Диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинон-3. К раствору 1,02 г (0,005 моль) 5-n-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл абсолютного диоксана добавляют 0,59 г (0,005 моль) диаминоглиоксима, смесь кипятят в течение 2 ч и получают 0,8 г (56%) продукта, т.пл. 271-272^оС (диоксан). Найдено, С 51,27; Н 3,91; N 18,40. С₁₃Н₁₂N₄O₅. Вычислено, С 51,31; Н 3,94; N 18,42. ИКС, ваз.масло см^-1, 1700 (С=0), 1635 (С=0), 3100-3430 (2NН, 20Н). ПМР, м(СD₃₎2SO, м.д.): 3,78 (3Н, с, ОСН₃); 6,88 (1Н, с. СН); 7,08-8,15 (4Н, м.С₆Н₄); 11,55 (3Н, ш.п. 2NН, ОН); 12,55 (1Н, с. ОН). Соединение представляет собой желтый кристаллический продукт нерастворимый в воде, трудно растворимый в спирте и диоксане, хорошо растворимый в диметилсульфоксиде. Острую токсичность определяли по Керберу при внутрибрюшинном введении соединения крысам. Противовоспалительную активность изучали на модели агарового воспаления с субплантарным введением 0,1 мл 1%-ного раствора агара и 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина в заднюю лапу крыс. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 0,1 ЛД₅₀ (при каррагенине дополнительно 0,05 ЛД₅₀) в 1%-ном растворе крахмальной слизи за 1 ч до флогогена. Острая токсичность испытуемого соединения составляет более 1000 мг/кг, что одинаково с таковой структурного аналога, тогда как у фенилбутазона, взятого в качестве эталона, острая токсичность равна 215 мг/кг, те. почти в 5 раз выше. Экспериментальные исследования показали наличие у соединения формулы 1 противовоспалительной активности при агаровой модели воспаления (см.табл.1). Фенилбутазон в дозе 60 мг/кг, составляющий 36% от его ЛД₅₀, подавляет использование в качестве модели агаровое воспаление на его пике на 39% тогда как соединение формулы 1 оказывает практически такой же эффект (подавление воспаления на 37%), при дозе 100 мг/кг, составляющей всего 10% от его ЛД₅₀, что говорит о значительной широте терапевтического эффекта соединения формулы 1. Соединение формулы 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и при каррагениновом отеке (см.табл.2). Как следует из табл.2, в дозах, адекватны. ЛД₅₀, соединение I по сравнению с фенилбутазоном в 2 раза сильнее подавляет экссудацию, значительно превосходя последний по выpаженности флоголитической активности. Экспериментальные исследования не выявляют у соединения формулы 1 противосудорожного, противотреморного и анальгетического действия в отличие от структурного аналога. Таким образом, соединение формулы 1 не только не уступает по противовоспалительной активности фенилбутазону, а в два раза превосходит его, поэтому оно может быть основой для создания лекарственных препаратов. У соединения формулы 1 отсутствует по сравнению с аналогом анальгетическое, противосудорожное и противотреморное действие, возрастает противовоспалительная активность пропорционально испытуемой дозе, что позволяет предположить его возможную специфичность.

Формула изобретения

5,6-Диоксим-2-n-метоксифенацилтетрагидро -3,4,5,6-пиразинон-3 формулы обладающий противовоспалительной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1