Способ получения октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )- изохинолинов или их солей

Способ получения октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )- изохинолинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения октагидро -1Н-бензо-

СС1ОЭ СОВЕТСНИХ

СОЦ ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ-, Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2824002/23-04 (22) 01.10.79 (31) 948038; 054447 (32) 02.10.78, 09 ° 07.79 (33) США (46) 07.12.83. Бюл. Р 45 (72) Энгелберт Сиганен (США) (71) Е.И.Дюпон де Немур знд Компани (США) (53) 547.831.7.07(088.8) (56) 1. Бацуро К,B. Именные реакции в органической химии. М., "Химия", 1976, с. 177.

2.Гейлорд Н. Восстановление комплексными гндридами металлов. М., "ИЛ", 1959; с. 639. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРО-1Н-БЕНЗО- (4, 5 )-ФУРО- 3, 2-е $-ИЗОХИНОЛИНОВ И ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения октагидро-1Н-бензо- (4., 5 )-фуро- (3, 2-е 1-изохинолинов общей формулы й

К2 Н3 ВФ где К„-Н, С„-cio-алкил, CH2R6 йийИ-©-В7 или {Си,) „си,или ti=1-3;

R - И ОН С -С -алкокси или

° 1 2

С -С 2-ацилокси алкановой

12 кйслоты;

R - Н, ОН, СН, С -С2-алкокси, С -С -ацйлокси алкановой

2 12 кислоты F или N

Н или Г; R3и R — Н или вместе — метилен или

3 4 кетогруппа;

Н, ОН, ОСОСН или ОСН»

$1 и

R .

R — С С -циклоалкил или д» . с Ь

М 9

„.Я0„„10601 A

3(51) С 7 491 04 / А 61 К 31 47

R — С„-С -алкнл, OCH CI Бг или 1;

Наи Кз — н, сн, С1, или их солей, отличающийся тем, что

aL-пиронкарбоксамид общей формулы

В1

С11 СН - -y

R . где И„и R имеют указанные значения, О 0

1 иЛи о

В подвергают внутримолекулярной реакции по Дильсу-Альдеру при 150-500ОС и полученный циклогександиенлактам ую каталитически гидрируют в жидкой фа- Ъиив

1 зе при 20-100 С с последующигл восстановление л полученного соединения g в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействия с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2 ° Способ по п.1, о т л и ч а ю — аР щ и и с я тем, что с -пиронкарбок- ливий самид растворяют в инертном раствори теле и выдерживают в жидкой фазе при

150 300оС.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что раствор

К-пиронкарбоксамида содержит свободный радикал как ингибитор полимериза ции.

4. Способ по пп.1-3, о т л и ч ам шийся тем, что с -пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при

300-500 С..

Приоритет по признакам:

02.10.78 при К -Н, Ci-СЬ-алкил, CHeRe, йиНи @-В,или (CII )„CN, 1060114 где n-=1-5;

R4

R и R4

Rg., 5

Й3 и R4

К

Н6

Н, OH С -С -алкокси или С -С -ацилокси ал2 12 кановой кислотыу

Н ОН СН С 1 С2 алкок

С 2-8 12-ацйл „>кси кановой кйслоты, Г или N3, Нили Г;

Н или вместе — метилен или кетогруппа;

Н, ОН, ОСОСН» или ОСН;

Иэооретение относится к способу .,получения новых производных изохинолина общей формулы

2i.Зг З5B где 1Ь)-Н, С1-С1р -алкил, CH 2-R6 Н, ©, или (СН,) „CN, где

n=-1 -3;

R2 — Н, ОН, С, Ñ2-алкокс и и

С 2 С 12 ацилОкси а лкановой кислотыр

Н, ОН, СН, С 1-С2-алкок си С -С -ацилокси ал.2 12 кановой кислоты, F

Нили F;

Н или вместе — метилен или кетогруппа;

-, Н ОН; ОСОСНЗ или ОСНЗ>

С>-С -циклоалкил или

6 8 сц=с, + 9

R " C -C -алкил, ОСН,СХ ч

Br или F;

Rg H R9 Нр СН, Cl, или их со лей, оказывающих антагойистическое действие в отноыении обезболивающих и наркотических средств, а также в качестве промежуточных продуктов.

Известна реакция Дильса-Альдера для образования циклических, ациклических и гетероциклических соединений ).1 Д.

Известно также восстановление нитрила .до амина с помощью алюмогидрида лйтия (2 ).

СЗ-С,-циклоалкил или

СН= С 9

С -C - алкил, Cl, Br или

КВ и К вЂ” Н. СН5,СХ

09. 07. 79 при Й1 — С -С 2 -алкил;

R 0CÍ остальные радикалы имеют укаэанные значения.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается

5 способом получения октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро- (3,2-е)-иэохинолинов указанной формулы(Ц, заключающимся в том, что соединение общей формулы

З

10 ) г г

-О

R» где К 1 и Й2 имеют укаэанные значения, ипи

20 подвергают внутримолекулярной Реакции по дильсу-гальдеру,при 150-500 С и полученный циклогександиенлактам каталитически гидрируют в жидкой фазе при 20-100 С последующим восстановлением полученного соединения в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействия с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в

30 виде соли.

Преимущественно с -пиронкарбоксамид растворяют в инертном растворителе и выдерживают в жидкой фазе при

150-300 С, раствор с ;пиронкарбокса35 мида содержит свободный радикал как ингибитор полимеризации, или о(,-пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при 300-500 С.

Пример 1. 3-Метил- 2,3,4а, р,5,6,7,асЬ-октагидро-1Й-бензо-(4,5)—

-фуро- (3, 2-е )-изохинолин (VI, R =Me; к -н). а) 3-Бенэофуранзтанол (l; R .=Н ) .

Смесь иэ 1,1 г З-бензофуранона, 210 r карбометоксиметилентрифенил45 фосфорана"и 300 мл толуола в течение

1060114

8 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют, остаток перемешивают с эфиром и фильтруют.

Фильтрат концентрируют и остаток в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником с 300 мп метанола и

300 мл 15Ъ-ного раствора гидроокиси натрия. Охлажденную смесь разбавляют водой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. После подкисления водяного слоя и экстракции хлористым метиленом получают 88,3 г сырой 3-бензофурануксусной кислоты.

Продукт растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 r боранметилсульфидного комплекса. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре избыток реагента уничтожают, медленно добавляя 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь подщелачивают, несколько раз экстрггируют хлористым метиленом и продукт подвергают молекулярной перегонке (температура ванны

110 С, давление 1 мкм 1, причем получают 65,8 r (76Ъ ) 3-бензофуранэтанола., ЯМР-спектр (в С11СР 1: i 2,3-3,0 (м 5);6,2 (т36 Гц 2 : 7,1 (т, Д=

=б Гц, 2) и 7,3 (c, 1). б) И-метил-3-бенэофуранэтиламин (II, R =Ме, R =11) .

Раствор из 5;03 г 3-бенэофуранэтанола и 8 r n-толуолсульфохлорида в

20 мл пиридина в течение недели выдерживают в холодильнике. Большую часть пиридина удаляют под вакуумом, остаток растворяют в эфире и последовательно промывают 5Ъ-ной хлористоводородн кисло-ой, водой и 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, затем сушат. После удаления растворителя получают 5,93 г cevoro 3-бензофуранэтанола, и -толуолсульфоната, который в течение 4 ч с 8 г метиламина в

25 мл тетрагидрофурана нагревают до 100 С. Смесь концентрируют, подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный сырой амин подвергают молекулярной перегонке (ванна

120еС, давление 0,5 мкм ) и получают

3,17 r (59Ъ выхода) N-метил-3-бензофуранэтиламина.

ЯМР-спектр (в СПСР>) i 2,4-3,0 (м, 5) 7,2 (с, 4); 7,6 (c 3) и

9,0 (c, 1) . в) N- (3-бенэофуранэтил) -N-метил-б-cL-пиронкарбоксамид (I I I, 1 =Ме; 2-Н) °

Смесь иэ 1,05 r б-К;пиронкарбоновой кислоты, 7 мл тионилхлорида и одной капли диметилформамида в течение 20 мин нагревают с обратным холодильником. Избыточный реагент удаляют под вакуумом, остаток растворяют в толуоле и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (6-пиронкарбонилхлорид) растворяют в 3 мл хлористого метилена и раствор медленно добавляют к перемешиваемой смеси из

1,34 r N-метил-3-бензофуранэтиламина, 2 мл пиридина и 3 мл хлористого метилена, поддерживая температуру ниже 20 С ° Смесь 1 ч размешивают при комнатной температуре, добавляют толуол и раствор толуола последовательно промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, водой и 50%ным раствором бикарбоната натрия.

После удаления растворителя получают

2,04 г (91% выхода) III (К =Ие; Rz=

15 =П); SIMP-спектр (в CDC 7.3): V 2,2-4,0 (м, 8), 6,3 (т,J =7 Гц, далее расщепленный, 2), 7,0(с, 3) и 7,1 (т,j = 7 Гц, далее расщепленный, 21. г) З-Метил-2,3-дигидро-1Н-бензо— (4, 5-) -фуро- (3, 3-е )-изохинолин-4 (7a11) -он (1 Ч; R Må; R>=) I) .

Восстановленный раствор из

1,72 г III (К,= le; R =Н) в 50 мл толуола в эвакуированной за1паянной

75 трубке в течение 8 ч нагревают до

?25 С. После-удаления растворителя и кристаллизации остатка иэ толуола получают 0,66 r IV (Rz=ffe; Rg=ff), содержащего приблизительно 20% загрязнений (в том числе толуол 1

220 МГц ЯМР-спектр (в CDCR ):, 2,53,5 (м + д, /=6 Гц, 5); 4,0 (д/д/д, 3=10/6/2/ Гц, 1); 4,2 (д/д, Д =10/

/3 Гц, 1), 4,6 (узкий т, 5 2 Гц, 1);

6,5 (т/д, =13/4 Гц, 1); 6,8 (д/д/Ai

g =13/6/2 zц, 1 )6,9 (с, 3); 7,8 1т/

/д, J =13/6 Гц, 1) и 8,1 (д/д/д, 3 =

=1 3/4/2 Гц, 11 . д) 3-Метил-2, 3, 5,6, 7, 7ad.— гексагид40 ро-1Н-бензо- (4, 5 1-фуро-(3, 2-е )-изохинолин-4- (4а Н)-он (V; Й.,=11е; R 2=11) .

Раствор иэ .0,76 r IV (!, „=11е; R2=

=rf) в тетрагидрофуране перемешивают под водородом в присутствии паллади-.

45 рованного угля в качестве катализатора, пока не завершится полностью насыщение двух двоиных связей. После удаления растворителя иэ фильтрованной смеси получают 0,72 г V (1, =Ие;

R =H), чистота примерно 90%, 220 МГц;

ЯМР-спектр (в CDC t >): Т 2, 8-3, 3 (и, 4);

5, б (д/д, .1=8/б Гц, 1); 7, 1 (с, 3) и 6,5- 8,9 (м, О) .

1 е) 3-Метил-2, 3, 4,4а d, 5, б, 7аЫ.-октагидро-1- бензо- (4, 5)-фуро- (3, 2-е )-из охинолин (V I, К,=Ме; 112=11) .

Смесь из 0,72 г сырого Ч (к =Ме;

R =П), 7 мл тетрагидрофурана и

0,7 мл боран-метилсульфидного комплекса в течение ночи нагревают с об60 ратным холодильником. Избыточный баран уничтожают, медленно добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту к охлажденной смеси, которую затем подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт, полу1060114!

Получают его из 7-метокси-3-бензофу анэтанола согласно способу, описанному в примере 1б, ЯМР-спектр 40 (н CDCR3): . 2,3 (узкий м, 1), 2,5 — 31 (м, 3); 5,8 (с, 3), 6,9 (узкий м, 4); 7,3 (с, 3) и 8,0 (с, 1). в) 9-Метокси-3-метил-2, 3-дигидро-1H-бензо (4,5 l-фуро- 1.3,2-е 1- 45

-изохинолин-4- (7аН) -îí (I V, Р„=Ме; R2 =МеО) .

7-Метокси-N-метил-3-бен зофуранэтиламин согласно примеру 1н обрабатывают б-Ыпирокарбонилхлоридом и 50 полученный N-(9-метокси-3-бенэофуранэтил), N-метил-6-e(-пиронкарбоксамид (III, 1<=Ие, R 2=МеО) в течение 12 ч нагревают в растворе толуола до

215 С, как это описано в примере

1г. Кристаллизацией из толуола получают IV (R<=Me; R>=MeO) в 20%-ном ныходе, т.йл. 175-176 С после сушки при 110 С/1 мкм. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCVq): 3,1 (д, 5=6, Гц„ 1);

3,3-3,5 (м, 2); 3,6 (д/д, 3=6,5/ /2,5 Гц,1); 4,1 (д/д/д;ф=10/б/2 Гц,1);, (д/д/,Д =10/2 Гц, 1); 4, 7 (уэкий м, 1 );

6,3 (c, 3); б,б (т/д, =12,5/4 Гц, 1); 6,9 (д/д/д; 3 =12,5/6/2 Гц, 1); ченный после удаления растворителя, в течение 5 ч нагревают с обратным ,холодильником с 5 мл уксусной кисло„ ты. Продукт разделяют на нейтральные и основные фракции посредством толуола и разбавленной хлористоводородной кислоты, и основная фракция, восстановленная иэ кислого раствора посредством гидроокиси натрия и хлористого метилена, сублимируется (0,5 мкм, температура ванны 120140 С), причем получают 0,24 r VI (Rz=l1e; К2=И); 220 МГц ЯМР-спектр (в СБСХg): Т. 2,6 (д/д, 3=8,2 Гц, 1);

2,9 (т/д, 8/2 Гц, 1); 3,2 (м 2);

5, 7 (кривой триплет, 35 Гц); 7, 7 5 (с, 3) и 7,9 (м, 13).

Пример 2. 9-Метокси-3-метил2,3,4-4а -5,6,7,7ас&октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е)-изохинолин (VI; R. =Me; и =ОМе). 20

a) 7-Метокси-3-бенэофуранэтанол (I; К2=мео).

7-Метокси-3-бензофуранон (полученный иэ о-ванилата метила согласно способу, приведенному н примере

1а согласно примеру 1а превращают в 7-метокси-3-бензофуранзтанол. Продукт (общий выход 79%) подвергают молекулярной перегонке (температура ванны 140-180"С, давление 0,5 мкм);

ЯМР-спектр (в CDC23);, 2,7 (узкий м, 1); 3,1"3, б (м, 3); 6,2-6,6 (с+ г, =6,5 Гц, + широкий с, 6) и 7,4 (т, 3 =6,5 Гц, 2). б) 7-Метокси-N-метил-3-бензофуран35 этиламин (I I, R =Ме; R2-MeO) (общий выход 75Ъ) .

7,7 (c, 3); 8,0 (r/ä, Q =12,5/6 tIl, 1); и 8 „3 (д/д/д; g =12,5/4/2 ГЧ1.

Рассчитано: С 72, 06; Н 6, 0 5, N 4,94

С11 1H,II1NO 3, Найдено: С 71,60; Н 5,98, N 4,90 г) 9-Метокси-3-метил-2,3,4,4ас,5, 6,,7,7ас -октагидро-1Н-бензо— (4, 5 ) -фуро- 13, 2-е )-и з охи нолин (VI, К,1=Ие; R <= ileO), 9-Метокси-3-метил-2, 3, 5,6, 7, 7 а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро— (3,2-е g-изохинолин-4-(4аЫН)-он (VI 1 „=-Me; R<--МеО) получают аналогично примеру 1 каталитическим гидрированием IV (11 „=Ме; II >=I ieO); 220 МГц ЯМР-спектр (в CDC73): 2,93,1 (м, 2); 3,2-3,4 (м,1); 5,3 (д/д, 3 =8/б Гц 1); 5,9 (с,3); 6,8 (с,3) и 6,4—

8,7 (м,11); спектр показывает наличие примерно 10Ъ загрязнений. Восстановлением с боранметилсульфидом по примеру 1е после сублимации (температура ванны 160 С, давление 0,5 мкм) о получают 693-ный общий выход VI (К „=Ме, R2=l leO) с т.пл. 63-64 С.

Масс-спектр: м/е рассчитано 273,2728; найдено 273,1716. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCV. ): Т 2,9 (м,1); 3,3 (м,Z);

5,6.(т, 3 =5,5 Гц, I); 6,2 (с,3);

7,6 (с,3) и 6,2-9,0 (м, 13); спектр также показывает наличие примерно

10Ъ загрязнений.

РассЧитано: С 74,69; Н 8,48;

N 5,12.

С <„H 2>I402

Наидено: С 74, 79, Н 8, 30, N 5,40.

Пример 3. З-Метил-2,3,4,4а

cL,5,б,7,7а -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3, 2-е )-изохинолин-9-ол (VI, 2„;=Ме; и =011) .

Смесь из 1,09 r (11 =ОМе, R>=Me; пример 2 г) и 2,3 г гйдрохлорйда пиридина в течение 4 ч перемешинают в масляной ванне прй 190 С. Охла>кдено ный раствор перемешивают с водным раствором карбоната натрия и хлористым метиленом, органическую фазу сушат и остаток после удаления растворителя кристаллизуют из 15 мл 95%-ного этанола, причем получают 0,60 г (583 выхода) VI (Е.,=Ме; К =ОН), т.пл. 218-220 С. Масс-спектр: м/е рассчитано 259,1572; найдено 259,1561.

Рассчитано: С 74,10; Н 8,16

N 5,40 °

С.(,Н „НО

Найдено: С 74,28; Н 7,93, N 5,63.

8,60 г VI (R>=Me; R, =Н) добавляют к кипящему раствору из 12,82 r правовращающей дибензоилвинной кислоты в

100 мл этанола, охлаждают и получают

4,33 г осадка, который с помощью водного раствора карбоната натрия превращают в снободное основание. Крис1060114 таллизацией из 90%-ного водного раствора этанола получают (+) изомер VI (R„=Ме; R>=l3), т.пл. 163-164 С,(d.J>=

=+53,2 о (С=1,01 в хлороформе) . Укаэанные маточные растворы превращают в свободное основание, которое затем обрабатывают леворращающей дибенэоилвинной кислотой, получая (-) изо мер VI (11 =Ме; R>=ll), т.пл. 163164оC, t ot,1) g 51 9о

Пример 4. 3-Циклопропилме 10 тил-9-метокси-2,3,4,4aoL,5,6,7,7ао -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2.—

-е)-изохинолин (VI R„ циклопропилметил; R2=MeO). а) 7-Метокси-3-бензофуранэтиламин 15 (I I, К,=И; К =Мео) .

Смесь из 26,7 г тозилата 7-метокси-3-бензофуранметанола (пример 2а), полученную согласно примеру .1б, 300 мл тетрагидрофурана и 100 г ам- 20 о миака в течение 4 ч при 100 С нагревают в аппарате высокого давления.

Сырой продукт разделяют на основные и нейтральные фракции и основную фракцию подвергают молекулярной пере- 25 гонке (температура ванны 170оС, давление 1 мкм), получая 11,2 г (76%)

7-метокси-3-бензофуранэтиламина, ЯМР-спектр (в CDC7>): V 2,6 (с, 1);

2,9-3,4 (м,3); 6,1 (с, 3); 6,9-7,5 30 (м,4) и 8,9 (с, 2) . б) N-циклопропилметил-7-метокси— 3-бенэофуранэтиламин (II; R „-циклопропилметил; R2=МеО).

К смеси иэ 10 27 r 7-метокси-3I

-бензофуранэтиламина, 60 мл хлористого метилена и 60 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении добавляют 8 мл хлорида циклопропанкарбонила. Смесь в течение ночи перемешивают при комнатной темпе- 40 ратуре; через 2 ч дополнительно добавляют 2 мл хлорида циклопропанкарбонила. Растворитель удаляют из высушенного органического слоя и остаток в течение 6 ч с 3,5 r алюмогидрида 45 лития нагревают с обратным холодильником. При охлаждении добавляют воду (3,5 мл ) 15%-ный водный раствор гидроокиси натрия (3,5 мл ) и воду (10 5 мл ) и затем раствор филь- 50 труют. После удаления растворителя и молекулярной перегонки

:остатка (температура ванны (170 С, давление 1 мкм ) получают 11, 74 r (90% выхода ) l4 -циклопропилме- 55 тил-7-метокси-3-бенэофуранэтиламина;

HMP-спектр (в CDCt3) I < 2,6 (с, I);

2,8-3,4 (м,3); 6,1 (с, 3); 7,1 — 7,4 (м,4); 7,6 (д, 5=6,5 Гц, 2) и 8,110,2 (м,б). 60 в) З-Циклопропилметил-9-метокси-2, З-дигидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинолин-4-(7аН)-àí (IV, R„циклопропилметил; К =OMe).

Раствор б-а -пирокарбонилхларида, полученный иэ,43 r кислоты, в 200 мл хлористого метилена добавляют к перемешиваемой смеси иэ 71,1 г N-циклопропилметил-7-метокси-бенэофуранэтиламина, 100 мл пиридина и 200 ил хлористого метилена, поддерживая температуру менее 15 С. Смесь в течение

1 ч перемешивают при комнатной температуре и подкисляют при температуре ниже 20 С. Добавляют достаточное коо личество толуола, чтобы органическая фаза оказалась верхним слоем. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают два раза водой и затем р3-ным раствором бикарбоната натрия.

После удаления растворителя иэ высушенного раствора получают 104,1 г амида III (R„-циклопропилметил, R2=Me), который в течение 7 ч с 16 л

1,2,4-трихлорбензола под азотом нагревают с обратным холодильником.

После удаления растворителя и кристаллизации остатка иэ этилацетата получают 45,10 r IV (R -циклопропилметил; К2=ОМе). После очистки маточного раствора посредствам жидкой хроматографии пад высоким давлением (силикагель, гексан-этилацетат

1:1) и кристаллизации иэ этнлацетата получают дополнительно 10,85 r продукта. Совместный вьссод: 55,95 r (59Ъ). Аналитическая проба (этилацетат) имеет т.пл. 133-134 С. Массспектр: м/е рассчитано 323,1521; найдено 323,1526.

Рассчитано: С 74,29; Н 6,54;

N 4,33.

Czo Н ХО эНайдено: С 74,16; Н 6,50; М 4,24.

r) 3-Циклопропилметил-9-метокси-2,3,4,4ad,5,6,7,7acL-актагидро-1Н- бе н за (4, 5 ) -фуро- (3, 2-е )-иэохинолин (VI; Н„=циклопро" пилметил,. R 2=МеО)

Раствор из 15,21 г IV (11 †циклопропилметил; Н -МеО) в тетрагидро-. фуране в теченйе 3,5 дня взбалтывают с 2,84 г палладираванного угля (10В), причем начальное водородное давление составляет 50 ps (фунты на квадратныи дюйм). После удаления растворителя иэ фильтрованного раствора получают сырои V (R -циклопро1 пилметил; R>=MeO). его в течение ночи с 15 мл баран-метилсульфидного комплекса нагревают с обратным холодильником. Избыточный баран уничтожают добавкой концентрированной хлористоводородной кислоты, и растворитель удаляют. Остаток подщелачивают

15%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель удаляют и остаток в течение 2 ч с 60 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрирован-.

1060114

НоА хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником.

Растворители удаляют и остаток подщелачивают. После экстракции хлористым метиленом, удаления растворителя из высушенных экстрактов и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 170 С, давление 0,5 мкм) получают

12,65 r (86% выхода) VI (R«1- циклопропилметил, R>=OMe) в вйде вязкого масла. Масс-спектр: м/е рассчитано

313,2040; найдено 313,2045, 220 МГц

ЯМР-спектр (в CDCРЗ): «2,7-3,3 (два мультиплета, 1 и 2Й соответственно);

5,5 (т, 7 =5,5 Гц,. 1); 6,1 (с, 3) и 6,8-10,0 (м, 20). 15

Пример 5. 3-Циклопропилметил-2, 3, 4,4ас, 5, 6, 7ad;октагидро-1Н -бензо- (4,5) -фуро-р3,2-с )-изохинолин-9-ол (YI, В - циклопропилметил, R

= ОН) . — 20

Смесь иэ 28,29 r VI (К„=циклопропилметил; R20Me, прймер 4), 300 мл . безводного диметилформамида, 30 г

1т-бутоксида калия и 35 мл н-пропилмеркаптана в течение 5 ч перемешивают под азотом в масляной ванне при

130ОС. К охлажденной смеси медленно добавляют уксусную кислоту (30 мл) и затем концентрируют под вакуумом.

Остаток перемешивают с разбавлен- 30 ной хлористоводородной кислотой и эфиром, и кислый слой подщелачивают водным раствором карбоната натрия, осадок собирают после фильтрации, промывают водой и сушат, причем получают 22,46 г VI (R -циклопропил1 метил; К =ОН), Кристаллизацией

19,88 г этого продукта (другой партии) из 190 мл 90Ъ-ного, водного раствора этанола получают 12,47 г чистого продукта, т.пл. 175 С. Масс-. о 40 спектр (в CDC E ): «2,5 (широкая полоса, ОН; 1); 3, 1 (д,5 = 6 Гц, далее расщепленнйй, 1); 3, 3 (м,2);

5,6 (тД 5-б Гц, I) и 6,6-10,0 (м, 20) . 45

Рассчитано: С 76,22; H 8,42, N 4,68.

С19 Н2вы02

Найдено: С 76,15; Н 8,38; N 4,45.

Соединение имеет моноклинные крис50 таллы, пространственную группу Р2,„, и следующие параметры элементарной ячейки при 25 С: а=13,38 (3), b=

=10,083(2), с=24,324(3) A и Р

=92,84(1) . Кристаллическая структура, определенная исследованием дифракции рентгеновских лучей, состоит из двух независимых молекул, которые соединены в цепи-ОН-N водородными связями. С(12а)-С (12b)-Ñ(4à) -Н углы кручения двух молекул составляют

172,,6 и 175,0; C(12b) -С(4а)-связь имеет транс-конфигурацию в отношении водорода у С(4а) и бензольного кольца у С(12b). Ь5

Пример 6. 3-Циклобутилметил-9-метокси-2,3,4,4ас,5,6, 7, 7ad,-октагидро-1Н-бензо- (4,5) -фуро- (3,2-е )-изсхинолин (Ч1, Н - циклобутилметил, К =МеО),.

a) N-циклобутилметил-7-метокси-3-бензофуранзтиламин (II; R -циклобутилметил; R =

=МеО) получают согласно примеру 4б, замещая циклопронанкарбонилхлорид циклобутанкарбонилхлоридом) ЯМР-спектр (в CDCP>): Y 2,5-.3,4 (м,4); 6,1 (с,3) и 7,0-8,.7 (м, 14). б) З-Циклобутилметил-9-метокси-2, 3,4,4ао1,5,6,7,7ad-октагидро-1.Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е )-изохинолин (VI; Н -циклобутилметил; R =МеО).

Согласно .прймеру 4 в и г, выпустив очищение на ступени V, 4,13 r N-циклобутилметил-7-метокси-3-бензофуранэтиламина после молекулярнои перегонки (температура ванны 180 С, давление

1 MKM) превращают в 1,27 г (общий вЫХод 243) VI (R „-циклобутилметил;

R =МеО), 220 МГц ЯМР-спектр подобен

VI (R „-циклопропилметил; R > =Ме 0), единственное исключение заключается в том, что протоны находятся в более низком поле, чем протоны циклопропила, спектр показывает наличие примерно

0% загрязнений. Этот продукт без альнейшего очищения используют в примере 7.

Пример 7. 3-Циклобутилметил-2, 3, 4,4ас,5, 6, 7, 7ас/-октагидро-1Н-бензо- (4, 5) -фуро- f 3, 2-е 1-изохинолин-9-ол (Ч1, Н -циклобутилметил, Н2=0Н).

Согласно примеру 3 из 1,27 г сырого VI (RÄ-циклобутилметил, Н2=

=ОМе, пример 4б) получают 0,67 г (после кристаллизации из изопропилового спирта: 55%-ный выход) VI (R<циклобутилметил, К2=ИеО), т.пл. 177178 С. Масс-спектр: м/е рассчитано о

313,2040 ;, найдено 313,2017.

Рассчитано: С 76,64; Н 8,68, N 4,47.

С2оН 2. IVOR.

Найдено: С 76,89; Н 8,40, N 4,38.

Альтернативный синтез II (R „=jj; и 2=0Ме) .

Пример 8. 7-Метокси-3-бензофуранэтиламин.

Смесь из 14,16 г 7-метокси-3-бензофуранона, 39,4 г цианометилентрифенилфосфорана и 70 мл и-ксилола в течение 1.6 ч под азотом нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют, твердое вещество повторно промывают эфиром. Продукт, полученный после удаления растворителя из промывного эфира, сублимируется (температура ванны 145 С, давление

1 мкм). После кристаллизации сублимата из 20 мл изопропилового спирта

1060114

12 получают 11,06 г (69%-ный выход)

7-метокси-3-бензофуранацетонитрнла.

ЯМР-спектр (в CDC I >): 2, 4 (т, 3 =

=1-2 Гц, 1); 2,8-3,3 (м, 3); 6,0 (с, 3) и б, 3 (д, .1=1-2 Гц,2)

Экстракционную гильзу экстрактора

Сокслета наполняют 7-метокси-3-бенэофуранацетонитрилом (10,73 г) и экстрагированное твердое вещество добавляют к смеси из 3,1 r алюмогидрида лития и 150 мп эфира, которую механически перемешивают в течение

2ч. После дополнительного нагревания в течение Зч с обратным холодильником смесь охлаждают и последовательно обрабатывают 3,1 мл воды, 3,1 мл 15

15%-ного раствора гидроокиси натрия и 9,3 мл воды. Смесь фильтруют и твердое вещество повторно промывают эфиром. После удаления растворителя фильтрат дает 10,16 г продукта, который растворяют в толуоле и экстрагируют 2%-ной хлористоводородной кислотой (экстракты подщелачивают водным раствором гидроокиси.натрия и экстрагируют хлористым метиленом). 25

После удаления растворителя и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 170оС, давление 1 .мкм) получают 4,33 r (38%-ный выход) 7-метокси-3-бензофуранэтиламина, который идентичен с продуктом примера 4а.

Пример 9. 3-Циклопропилметил-9-ацетокси-2,3,4,4ad.,5,6,7,7adr

-октагидро-1Н-бензо-(4,5}-фуро-(3,2-е)-иэохинолин (ЧХ В„-циклопропилмеR>=OCOCH3)

Смесь из 1,13 г VI (R„-циклопропилметил; Rz =OH пример 5) и 7 мп ангидрида уксусной кислоты в течение

40 мин нагревают с обратным холодильником. После удаления избытка ангидрида уксусной кислоты и молекулярной перегонки остатка (температура ван ны 180-200 С, давление 0,1 мкм) получают YI (RÄ-циклопропилметил; RZ=

=ОСОСН з) в виде вязкого масла. ЯМР- 45 спектр (220 МГц в CDC f ): Т 2,6 .(д/д, 3=7,1 Гц, 1}; 3,0 (д/д, =

=8,1 Гц, 1); 3,2 (м/1); 5,5 (т, Х=

5 5 Гц, 1) и 6 810 0 (M23), Масс-спектр: м/е рассчитано 341,, 1989; 5р найдено 341,1976.

Пример 10. 3-Бензил-9-метокси-2,3,4,4ас,5,6,7,7аа -октагидро-1Н-бен з о- (4, 5) -фуро- (3, 2-е g-из охин олин (VI, R =СН zph; Rz=OMe) . а) 4-бензил-7-метокси-3-бензофу(11, К1 =СН РЪ; R2=OMe) . получают с 91%-ным выходом согласно примеру 4б, замещая циклопропанкарбонилхлорид бензоилхлоридом, его пе- 60 регоняют при температуре ванны 180200 С,.и давлении 0,5 мкм. ЯМР-спектр (в CDCIg): 2,6 (с, 1); 2,7-3,4 (м,8);

6,1 (с, 3); 6,3 (с, 3); 7,0 — 7,3(м,4) и 8,5 (широкий с, Tt. 65 б) З-Бензил-9-метокси-2,3-дигид-, ро-1Н-бензо (4, 5) -фуро- 3,2-е 1-изохинолин-4- (7аН)-îí (IY, R., 2 2

N-бензйл-7-метокси-3-бензофуранэтиламин (52,1 r) обрабатывают б-Ы-пиронкарбонилхлоридом согласно примеру 1в и полученный амид III (К

=CtIzPh; R2=0hle) в течение 5 ч с 12 л

1,2,4-трихлорбензола под азотом нагревают с обратным холодильником.

После удаления растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата получают 26,55 r З-бензил-9-метокси-2, З-дигндро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-ej-изохинолин-4-(7аН)-он. После очищения маточного раствора жидкой хроматографией под высоким давлением (силикагель, этилацетат-гексан 1:1) н кристаллизации из этилацетата получают еще 7,99 г продукта. Совместный выход 33,54 r (50%). Аналитическая проба имеет т.пл. 135-136 С. о

Рассчитано: С 76,86; Н 5,89;

N 3,90 °

С 24» 211 0 3

Найдено: С 77,13; Н 5,98; N 3,84. в) З-Бензил-9-метокси-2,3,4,4ad, 5,6,.7,7ak-октагидро-1Н-бензо (4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинолин (VI, R<=Ctt zPh; R2=0Me) .

Смесь из 17,05 r IV (R =Ct» 2Ph

=OMe), 100 мл тетрагидрофурана и 3 г палладированного угля (10%) взбалтывают в течение 7 дней при комнатной температуре, причем начальное водородное давление составляет 48ps (фунты на квадратный дюим). После удаления растворителя из фильтрованного раствора получают 17,37 г сырого V (R<=CH Р11; R =ОМе), который смешивают с продуктом, полученным после идентичного гидрирования, и в течение ночи с 30 мп боран-метилсульфида и 200 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником.под азотом. Избыток борана,разлагают концентрированной хлористоводородной кислотой и растворитель удаляют. Остаток подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната натрия и продукт экстрагируют хлористым метиленом.

Остаток, полученный после удаления растворителя в течение 2 ч со 100 мл уксусной кислоты и 30 мя концентрированной хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником.

Смесь концентрируют и остаток подщелачивают водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенных экстрактов получают

30,91 г З-бензил-9-метокси-2,3,4,4ао, 5,6,7,7 .-октагидро-1Н-бензо-(4,5)=

-фуро- (3,2-е )-изохинолин. Продукт ,превращают в хлористоводородную соль, которая после кристаллизации из.изо1060114

14

13 пропилового спирта плавится при 169171 С.

Рассчитано: С 71,58; Н 7,,31, N 3 63. с 2эн 28с1мо, 5

Найдено: С 71,81; Н 7,39, N 3 63.

Пример 11. З-Бензил-2,3,4, 4ас, 5,6, 7, 7аА-октагидро-1Н-бензо— (4, 5)-фуро- (3, 2-е )-изохинолин-9-ол (VI; К„=С11,И1 К;-ОН).

Со1ласно примеру 5 VI (R СН РЬ„

Rz=OMe) превращают в VI (1(,,=С11 1 11;

R2=Qtk), т.пл. гидрохлорида 251 С.

Рассчитано: С 71,05; Н 7,05;

N 3,77.

I g2 11 g 6C11 1О2

Найдено: С 70,67; Н 7,08 N 3,68.

Пример 12. 9-Метокси-2,3,4, 4aoL,5,б,7,7ad-октагидро-1Н-бензо(4,5)

-фуро- (3,2-е7-изохинолин (VI, Е„=Н;

К2=ОМе). 20

Смесь иэ 26,8 г гидрохлорида VI (К 1=СИ 2Р11; Й2=ОМе, пример 10в), 100 мл 90%-ного водного раствора этанола и 2,5 г 103-ного палладированного угля при начальном водородном дав- 25 ленни 50 ps (фунты на квадратный дюйм) при комнатной температуре взбалтывают до завершения гидрогенолиза. После удаления растворителя из фильтрованного раствора и превращения полу- 30 ченного гидрохлорида в свободное основание посредством 10Ъ-ного водного раствора карбоната натрия и хлористого метилена получают 14,8 г 9-меток-. си-2,3,4,4ао,5,6,7,7адоктагидро-1Н-6EH3o-(4,5)-фуро- (3,2-е1-изохинолина, (VI; Е.1=Н; К =ОИе). ЯМР-спектр (220 МГц в СРС23): Vü 2,6-2,8 (M, 1);

3 0 3 2 (м, 2); 5,5 (т, J 5 б Гц, 1); 6,1 (с, 3) и 6, 5-9,0 (м,14) . 40

Масс-спектр: м/е рассчитано 259,1572, найдено 259, 1580.

Пример 13. 2,3,4,4ас,5,6,7, 7ас1октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро— (3, 2-е j-изохинолин-9-ол (VI, R.1 =Н;

R =ОН);

Смесь из 1,19 г (VI (Б.. =Н; RZ=QMe, пример 12), 1 г т-бутоксида калйя, 1 мл н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформамида в течение 3 ч под азотом перемешивают в масляной ванне (130 C). E охлажденному раствору добавляют уксусную кислоту (1 мл) и растворители удаляют под вакуумом.

Остаток подщелачивают 10%-ным водным

1раствором карбоната натрия и продукт 55 экстрагируют хлористым метиленом.После удаления растворители из высушенных экстрактов и кристаллизации остатка из 90%-ного водного раствора этанола получают 0,71 л 9-окси-2,3, 60

4,4acL,5,6,7,7ао -октагидро,1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-еД-изохинолин-3-карбоксальдегида, т.пл. 208-218 С, Рассчитано: С 70,31; Н 7,01;

N 5,12, 65

С 16111э 1 о 3

Найдено: С 7007; Н 706, N 5,03.

Указанный продукт в течение 4,5 ч со смесью из метанола и концентрированной хлористоводородной кислоты (10:1) нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 90Ъ-ного водного раствора этанола получают гидрохлорид 2,3,4,4ad,5,6,7 7aM-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-e)-изо. хинолин-9-ола, т.пл. p 260 С.

Рассчитано: С 63,94; Н 7,15, N 4,97.

С Н 20 1.1ИО 2

Наидено: С 64 04 Н 7 17, N 5 13 °

Пример 14. З-Этил-2,3,4,4agL, 5,6,7,7ас октагидро-1H-бензо-(4,5)—

-фуро- (3, 2-е )-изохинолин-9-ол (71, Е „=С 11 ; 1,=ОН) . а) Ацетйлхлорид (1 мл) добавляют к перемешиваемой смеси из 1,00 г

9-метокси-2,3,4,4aoL,5,6,7,7ас октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е1-изохинолина (пример 12), 8 мл хлористого метилена и 10 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия, поддерживая температуру ниже 15ОC.

После перемешивания в течение 3. ч при комнатной. температуре слои разделяют и водную фазу один раз экстрагируют хлористым метиленом. Смешанные слои хлористого метилена сушат и концентрируют, причем получают 1,17 r сырого З-ацетил-9-метокси-2,3,4,4аа!, 5,6,7,7адоктагидро-1Н-бензо-(4,5)—

-фуро- (3,. 2-е З-изохинолина, который восстанавливают 0,4 г алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, нагревая с обратным холодильником в течение бч и затем продукт подвергают молекулярной перегонке при давлении 0,5 мкм и температуре ванны 170 С, получая

0,97 г З-этил-9-метокси-2,3,4,4ас,5, 6,7,7аЫ-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е 1-изохинолина (VI Rq =С Н, R Z=0Me) . ЯМР-спектр (220 МГц в

СРСХ ): Т 2,8-3,0 (м, 1); 3,2 — 3,3

7,0-8,6 (м,15) и 8,8 (т, .1=7 Гц,3) . б) Смесь из 0,84 r VI (R 1=С Н,;

R2=ОИе) 1 r т-бутоксида калйя, 1,3 мл н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформамида в течение 5 ч под азотом перемешивают в масляной ванне при

130 С. Охлажденныи раствор обрабатывают 1 мл уксусной кислоты и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают разбавленной хлористоводородной кислотой и эфиром и водную кислую фазу подшелачивают 108-ным водным раствором карбоната натрия.

Экстракцией хлористым метиленом и после сушки и удаления растворителя получают 0,82 r сырого продукта, ко1торый после кристаллизации из 90%-ного водного раствора этанола дает

16

1060114

0,49 r З-этил-2,3,4,4ad.,5,6,7,7ag-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е 1-изохинолин-9-ол (VI R =С Il

-1 2 5>, R2=Oll) т. пл. 189-190 С.

Рассчитано: С 74,69; H 8,48;

N 5,12.

С.ц Н„ИОг

Найдейо: С 74,68; Н 844; N 5,03.

Пример 15. 3-кэллил-9-метокси-2, 3, 4, 4а Ы, 5, б, 7, 7аЫоктагидро-1Н-бензо- (4, 5 ) -фуро- (3, 2-е) — из охи нолин

1(VI, R <=CII СН-СН2! I<<=Ollc) .

Смесь из 1,31 r VI (1 .!=!1; Н =ОМе), 3 г бикарбоната натрия, 8 мл диметилформамида и 2 мл бромида аллила в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Добавляют метанол, фильтруют смесь и твердое вещество 2 раза промывают горячим метанолом. После удаления растворителей иэ фильтрата получают 20

2, 62 r сырого четвертичного бромида. !

Эту соль с,, 15 мл метанола и 6,7 г ;триметиламина в течение 8 ч нагре вают в запаянной трубке при 100 С. удаляют растворитель и остаток сме- 25 шивают с хлористым метиленом и 15Ъным водным раствором гидроокиси натрия. После удаления растворителя из высушенного раствора хлористого метилена и молекулярной перегонки 30 (температура ванны 140-165 С, давление 0,5 мкм) получают 1,09 г VI (R!=СЙгСН=СН г, 1 2=0Ме). ЯМР-спектр (220 МГц в СРСХ3): Т 2,7-2,9 (м, 1);

3,1-3,2 (M Z); 3,7-4,3 (м,1); 4,5- 35

4 9 (м 2); 5 5 (т,".! 5 5 Гц 1);

6,1 (c, 3); 6,8 (д, далее расщепленный, 2) и 7,0-9,9 (M, 13).

Пример 16. 3-кэллил-2,3,4, 4aoI,,5,6,7,7аЫ;октагидро-1Н-бензо- 40 — (4, 5) -фуро- (3, 2--е -и охинолин-9-ол (VI; й, =СН 2!.Н =С!1г, R2 =ÎH) .

Обработкой четвертичной соли, полученной в примере 15, т-бутоксидом калия и н-пропилмеркаптаном в диметилформамиде согласно примеру

5 получают VI (11.„=СН 2CH=CII 2), т,пл. 160-161 С.

Рассчитано: С 75,76; Н 8,12, N 4 91.

С1аН2 Noг °

Найдейо: С 75,73; Н 8,00; N 4,69.

Пример 17. 3- (3 -Метил-2 — — бутенил) -9-метокси-2, 3, 4, 4 а р1,, 5, б, 7, 7ас1;октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 55 — (3, 2-е 1-изохинолин (VI, Й =СН 2СН=

=С11е2, R2=0Ме) .

Работая согласно примеру 15, однако вместо бромида аллила применяя

1-бромо-3-метил-2-бутен, получают 60

VI (R „=СН2СН=СМе 2, R2=0Ìå), ЯМРспектр (220 МГц в CDCI3): Т 2,8-3,0 (м, 1); 3,2-3,3 (M Z); 4,7 (т,".1=

=7 Гц, далее расщепленныи, I); 5,5 (т д 5 5 Гц 1); 6,1 (с,, 3): 7 0 (д, далее расщепленный, 2) и 7, 1-9, 1 (м, 19) .

Пример 18. 3- (3 -Метил-2 —

-бутенил) -2, 3, 4, 4ao(, 5, 6, 7, 7а -октагидро-1Н-бенэо- (4, 5) -фуро-(3,2-е 3-изохинолин-9-ол (VI; R,=СН2СН=СМег, 1 2-0Н).

Работая согласно примеру 16, однако применяя четвертичную соль аммония, полученную в примере 17, по лучают Чl (К„=СНгСН=СИе 2, Ег=Н), т.пл. 143-144 С.

Рассчитано: С 76,64; Н 8,68;

N 4,47.

Сzo Нг.! N02.

Найдено:. С 76,62; Н 8,48; N 4,28.

Пример 19. 3-(3 -Метилбу- . тил)-2,3,4,4aoL,5,6,7,7aM-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е )-изохинолин-9-ол (VI; Н =CII 2СН2СНМсг, Rg =0!I)

Каталитическим гйдрйровайием (тетрагидрофуран, предварительно восстановленная окись платины) VI (R„=

=СН СН=СМе; R =ОН, пример 18) получают VI (II „=CI zCIIz СНМег, R 2=OH), т. пл. 188-189 С.

Рассчитано: С 76,15; Н 9,27;

N 4,44.

СгоН

Найдено: С 76,08; Н 8,97; N 4,35.

Пример 20. 9-Метокси-2,3,4, 4ао1,5,6,7,7ad. — котагидро-1Н-бензовЂ(4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинолин-3-ацетонитрил (Vl, R q=CIlzCМ R =ОИе).

Смесь из 1,32 г Ч1 (R„=ll; I 2=0Mc), 8 мл диметилформамида, 2,4 r карбоната калия и 2 мл хлорацетонитрила в течение 3,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток перемешивают с толуолом. После удаления растворителя из фильтрованного раствора и кристаллизации из этилацетата получают

1,03 r VI (R„=CII СИ; R2= Ohle), т. пл. 135-136 С.

Рассчитано: С 72,4 б; Н7,,43;

N 9,39.

16! 22 2 2

Найдено: С 72, 26, Н 7, 35; N 9, 20 °

Следующие соединения получают из

9-метокси-2,3,4,4а, 5,6,7,7à -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е j-изохинолина (VI, Rq=Н; R2=0Ме) согласно способам, указанным в примере

14 (см. табл.1).

Различные варианты заместителей предлагаемых соединений формулы(1).

Варианты R а) R„=C„-С -алкил, СН К (R =С

Сб-циклоалкил, тетрагидрофурилметил, тетрагиррофтрил), тДт«©-д (К.,=С -С3-алкил, ОСН, С1, - Вг, F) исходят йз соответствующих аминов II которые в свою очередь получают из мина II (Й„=Н) ацилированием с по1060114

1Е следующим восстановлением, как показано в примере 4б, или непосредственно иэ тоэилата I и К.,МН, как по. казано в примере 1б. Альтернативно эти группы могут быть введены в VI (К.„.=11; К=Н или алкокси) ацилировани ем с последующим восстановлением или непосредственным алкилированием.

Следовательно, замещая метиламин н-пропиламином в примере 2б получают 7-метокси-N-н-пропил-3-бензофуранэтиламин, который способами примеров 2в, г и 3 превращают в 3-н-пропил-2,3,4,4а,5,6,7а-октагидро-1Н-бенэо- (4, 5) -фуро- (3, 2-е )-изохинолин ол (Rg н пропил R 2 О

5 ).

Замещением циклопропанкарбонилхлорида и-метилфенилацетилхлоридом в примере 4б получают N-n-метилфенэтил-7-метокси-З-бензофуранэтиламин, gp который способами примеров 2в, г и 3 превращают в З-п-метилфенэтил-2,3,4, . 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бенэо-(4,5)

-фуро- (3, 2-е j-изохинолин-9-ол (К „-п-метилфенэтил; К 2=ОН; R э R4 R>=13) . 25

Обработкой 9-метокси-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро. — ЬЗ, 2-e f-H3oxHHQJIHH (VI R =Н; К2 =

=ОМс) тетрагидрофуроил-хлоридом в присутствии такого основания, как 3р водный раствор гидроокиси натрия получают 9-метокси-3-тетрагидрофуроил-2, 3-4,4а, 5, 6, 7, 7а-октагидро-1Н-бензо- (4, 5) -фуро- (3, 2-е 3-иэ охинолин из которого восстановлением алюмогидридом лития получают 9-метокси-З-тетрагидрофурилметил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-иэохинолин (К -тетрагидРофурилметил R2 ОМе1 R э,К4 К Н) 40

Подобным образом, примейяя й-хлорфенилацетилхлорид получают 3-п-õëoðфенэтил-2,3,4,4а,5,6,6,7.,7а-октагидро-1н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е )-изохи. нолин-9-.ол.

Обработкой 9-этокси-2, 3,4,4а,5,6, 45

7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е3-иэохинолин циклогексилметилбромидом в присутстВии такого основания, как карбонат калия в растворителе днметилформамиде получают 3-цик- 50 логексилметил-9-этокси-2,3,4,4а-5,6, 7,7а--октагидро-1н-бензо»(4,5)-фуро— (3,2-е3-изохинолин (К3-циклогексилметил; К =ОЕй; К,R4 R =Н) . б) R„ II получают дйметилировани- 55 ем соответствующего 3-метил-соединения (К =Ме) любым стандартным спосо.

1 бом, например обработкой бромцианом или фенилхлороформатом или катапитичес; ким гидрированием 3-беизил-производ- Я) ного (К. СН2Рп) способом.,описанным в примере 1а.

Следовательно, 9-метокси-3-метил2,3,4,4ас(,5,6,7,7ad;октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-иэохинолин (пример 2г) нагревают с обратным холодильником с бромцианом в хлористом метилене и сырой продукт затем с окисью калия в этиленгликоле нагревают до 170 С, получая 9-метокси-2, 3, 4,4а,5,6, 1,7а-октагидро-1Н-бензовЂ(4,5)-фуро- j3,2-е 3-изохинолин (К „=

=11; К ™; Кэ,R I

Перемешивая f-бензил-9-этокси-2, 3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е )-изохинолин с уксусной кислотой или раствором этанола, предпочтительно в присутствии хлористоводородной кислоты и такого катализатора, как палладированный уголь в водородной атмосфере, после обработки получают 9-этокси — 2;3,4,4а.

-5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-ej-изохинолин (К =Н, R

ОЕ ; К э