1,3-двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах

1,3-двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1,3-Двузамещенные

СОЮЗ COBETCHHX

Ф

РЕСПУБЛИК,SU,„, 1О97622 A

3(51) C 07 Э 225/02;. С 07 3 223/1О;

С 07 Р 211/76; С 07 )) 207/263, С 07 С 127/19; А 61 К 31/17

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

OO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTP9

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 - : - м".""

Il aS TOPCVOMV CCHCCTEllCCTEV 1Бфц

" ек, Ынг)

o=c х — н- бн ) -нн- б-нн-(нг) н > з

Rz (бнг)л

6=0 я где R„ водород, метил, бутил, фенил, хлорфенил;. водород, метил, аллил; водород, метил или этил; кислород или сера", m =p=0, 1, 2, n = q = 3, 4, 5, 6, 7 п = 6, q = 3, обладающие активностью при ких процессах. или при

R3 х мнезичес(2I) 2637643/23-04 (62) 2578051/23-04 (22) 17.07.78 (23) 10.02.78 (31) 5494/77 (32) 10.02.77 (33) Великобритания (46) 15.06.84. Бюл. )1 22 (72) Жан де Ланнуай (Бельгия) (53) 547.495.2(088.8) (56) 1. Патент США Р 2850529, кл. 260-553, опублик. 1958.

2. Strehl W., Brosswitz А.

"Therapie woche" 22, В 36, с.?9?52979. (54) 1,3-ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ(2-ТИО)МОЧЕВИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ МНЕЗИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ° (57) 1,3-Двузамещенные(2-тио)мочевины общей формулы

1097622

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретнее к синтезу 1,3-двузамещенных(2-тио)мочевин, обладающих активностью при инезических процессах, и может быть применено в медицине.

Известны 1,3-бис(алкил)мочевины или тиомочевины (13 формулы

15 где х — кислород или сера;

A1k — алкиленовый радикал;

К„и В, могут образовывать гетерогде R„ — водород, метил, бутил, фенил, хлорфенил;

R ВОДОРОД метил аллилg

R — водород, метил или этил; х — кислород или сера", m=p=0, 1, 2", n = q = 3, 4, 5, 6, 7 ипи при и = 6, q = 3, обладающих активностью при мнезических процессах.

Пример 1. 1,3-бис- j(2-Оксо-пирролидино) метил)-мочевина (соединение 1).

Вариант I К раствору из 802 г (7,03 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона и 521,2 г (5,16 моль) триэтиламина в 5 л безводного хлористого метилена, который поддерживается при о

-10 С, медленно добавляют при интен- 45 сивном перемешивании, заботясь о том, чтобы температура не превышала

5 С, раствор из 232,.2 r (2,347 моль) фосгена в 1 л хлористого метилена, также охлажденного до -10 С. После 50 добавления оставляют реакционную смесь до медленного достижения комнатной температуры, затем снова охлаждают до -10 С и вводят в среду газообразный аммиак, чтобы освободить 55 триэтиламин от его хлоргидрата. Образующийся хлористый аммоний отфильтровывают и оставшийся раствор выпариЦИКЛИЧЕСКОЕ КОЛЬЦО (ПИРОЛИДИН ИЛИ пиперидин).

Однако данные соединения являются агентами ганглиозной блокировки и предназначены дпя лечения гипертонии.

Известны также соединения, в частности пирацетам(2-оксо-1-пирролидинацетамид) (:!3, благоприятно воздействующий на расстройства памяти у пожильм пациентов.

Однако известное соединение оказывает действие лишь при применении в повышенной дозе.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм, Поставленная цель достигается применением 1,3-двузамещенных(2-тио)мочевин общей формулы вают досуха при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают в 2 л изопрОпилОВОГО спирта, Получают 384 г (64,4%) 1,3-бис ((2-оксо-пирролидино)метил)-мочевины с т.пл. 184,5 C.

Вычислено, %.: С 51,9; Н 7,1;

М 22,0

С „, Н 10 И, О, (мол. вес. 254)

Найдено, %: С 51,9, Н 7,0, М 21,9

Вариант 11. К 20,6 г (0,18 моль)

1-аминометил-2-пирролидинона в

100 мл хлористого метияена добавляют 50 мл водного раствора насыщенного карбонатом натрия. К этой суспензии добавляют при интенсивном перемешивании раствор и,- 5,95 г (0,06 моль) фосгена в 50 мл хлористого метилена, заботясь о том, чтобы температура реакционной среды оставалась ниже 10 С. После добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 4 ч. Водную фазу декантируют, лиофилизируют, затем экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Органические экстракты соединяют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из минимального количества изопропилового спирта и затем отбирают 7,2 r (0,0283 моль) чистого соединения 1.

1097622

Выход 47,2Х.

Вариант 1 1. К раствору из 27 г (О, 145 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона и 57 г (0,72 моль) безводного пиридина в 300 мп хлористого метиле5 на добавляют по каплям, заботясь о том, чтобы температура реакционной среды не превышала 0 С, раствор из

З,.б r ((00,036 моль) фосгена в 100 мл !

О хлористого метилена. Реакционную смесь поддерживают с флегмой в течение 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя в качестве элюента

15 смесь хлороформа — метанола (10:1).

Полученный продукт перекристаллизовывают иэ минимального количества изопропилового спирта. Отбирают 3 5 r

Э

20 (О, 0138 моль) соединения 1.

Выход 38Х.

Пример 2. 1- ((2-Оксо-пирролидино)метил1-3-(3-(2-оксо-пирролиди(но)пропил)-мочевина (соединение 2).

В раствор из 5, 55 г (0,056 моль) фосгена, охлажденный до — 70 С, последовательно вводят 12,42 г (О, 123 моль) триэтиламина и 6,39 (0,056 моль) t-аминометил-2-пирроли- 30 динона, растворенного в 20 мл хлористого метилена. Затем смесь пере-. мешивают в течение 30 мин, заботясь о том, чтобы температура не превышала — 60 С,и добавляют раствор из о

7,97 г (0,056 моль) 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинона в 20 мл хлористого метилена. После добавления суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до — 60 С, т..е. до температуры, при которой кристаллизуется хлоргидрат .триэтиламина. Осадок отфильтровывают и раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Оста- 45 ток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (элюент ацетон— метанол, 96:4).

Получают 3, 1 r 1 в ((2-оксо-пирролидино)метил)-3-(3-;(2-оксо-пирролиди50 но)пропил) -мочевины в форме масла (19,6Х).

Вычислено, Х: С 55 3, Н 7,9, М 19,3

С1э Н22NgO, (мол.вес 282)

Найдено, Х: С 55 3, Н 7,9, 55

N 19, 1

Аналогично получают следующие соединения формулы (Z).

1,3-бис-((2-Оксо-пиперидино)метил1-мочевина (соединение 3).

Выход 34 Х, т. пл. 161-2 С.

Вычислено, Х: С 55 3, Н 7,8, N 19,8

С1э Н М О

Найдено, Х: С 55,0 Н 7,9, N 19,9 l,3-бис ((Гексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил)метил)-мочевина (соединение 4).

Выход 34Х, т. пл. 169-70 С.

Вычислено . Х: С 58, I; Н 8,5,"

N 18, 1

С 15Н И40з

Найдено, Х; С 58 9; Н 8,5

N 18,1

1,3-бис-((Гексагидро-2-оксо-l(2H)

-азоцинил)метил)-мочевина (соединение 5).

Выход 41Х т. пл. 224-5 С.

Вычислено, Х: С 60,3, Н 8,9, N 16,5

11 30 Ф 3

Найдено, Х: С 60,4, Н 8,8, N 16,5 °

1, 3-бис ((Октагидро-2-оксо-1Н-аэонин-1-ил) метил)-мочевина (соединение 6).

Выход 48Х, т.пл. 207-8 С.

Вычислено, Х: С 62,3 Н 9,4;, N l53

С„Н„Н,,О, Найдено, Х: С 62,0; Н 9,4

N 15,3

1,3-бис- (4-р-хлорфенил-3-метил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 7) .

Выход 36Х т. пл. 202-3 С.

Вычислено, Х: С 59 б; Н 5 б, N 1i 1; С1 14 1

СzgН gsС12 N+0z

Найдено, Х". С 59,2;. Н 5,5, Б 11,0,С1 14,7

1,3-бис- P(5-Метил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соединение 8).

Выход 7Х, т. пл. 120"1 С.

Вычислено, Х: С 55,3; Н 7,9;

N 19,9

С„, Н„Х,О, Найдено, Х: С 55 3; Н 7,8;.

N 19,7

1,3-бис- ((2-Оксо-5-фенилпирролидино)метился-мочевина (соединение 9).

Выход ЗЗХ, т. пл. 190-2 С.

Вычислено, Х: С 67,9; Н 6 4;

N 13,8

Ся з Н 1 И О

1097622

5

Найдено,X: С 67,3, Н 6,4;

N l3 7

1, 3-бис- (1- (2-Оксо-пирр олидино) пропил) — мочевина (соединение 10) .

Выход, 52% т пл 130 1 Се 5

Вычислено %; С 58, О, Н 8,4, N 18, 1

Наидено,X С 57,9; Н 8,5;

N 17,9 ;о

1, 3-бис- (1 -(2-Оксо-пирролидино) —. этил)-мочевина (соединение 11):

Выход 15% т.пл. 158-9 С.

Вычислено, %: С 55,3; Н 7,9;

N 19,8 15

Найдено, %: С 55,2; Н 7,9;

N 19,7

1, 3-бис ((2-Оксо-4-фенилпирролидино)метил1-мочевина (соединение 12). 20

Выход 60%., т.пл. 188-9 С.

Вычислено, %: С 68,0; H 6,4, N 13,8

Найдено, %: С 68, 0; Н 6, 5, 25

N 13,8

1,3-бис ((4,5-Диметил- 2-оксо-пирро,лидино)метился †мочевина (соединение

13) .

Выход 22% .

1, 3-бис ((3-Аллил-2-оксо-3-фенилпирролидино) метил )-мочевина (соединение 14) .

Выход 36%, т.пл. 134-5 С.

Вычислено, С 71,6, Н 7,0, N 11,5

С, Н„Н„Оз

Найдено, %: С 71,5, Н 7,0;

N 11,5

1 3-бис (5-р-Хлорфенил-2-оксо-пиЭ

40 перидино) метил -мочевина (соединение 15) .

Выход 56%, т.пл. 202-3 С.

Вычислено, %: С 59,6; Н 5,6;

N 11,1; С1 14,1

Найдено, %: С 59,6 Н 5,7;

N 11,1 Ci 14,0

1, 3-бис P(3 5, 5-Триметил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевина (соеди50 нение l6) .

Выход 45%, т.пл. 156-9 С.

Вычислено, X: С 60,3, Н 8,9;

N 16,5 зо ез

Найдено, %: С 60, 3, Н 8, 9

М 16,5.

1, 3-бис (2 (2- Оксо-пирролидино) э тил j-мочевина (соединение 17).

Выходь 51%, т.пл. 50-2 С.

Вычислено,X: С 55,3, Н 7,8, N 19,8

15 гг Ф з.

Найдено, X: С 55, 1, H 8,0, N 19,2

1,3-бис-(2-(2-Оксо-пирролидино)— пропил3-мочевина (соединение 18) .

Выход 43%.

1,3-бис-(2-(2-Оксо-пирролидино)бутил )-мочевина (соединение 19) — не подвергаемое перегонке масло.

Выход 55%.

1,3 бис-(3-(2-Оксо пирролидино)про пил)-мочевина (соединение 20).

Выход 4 lX т.пл. 87-8 С.

Вычислено, %: С 58 0, Н 8,4,"

N 18, 1

С„ Н И,О

Найдено, %: С 58,0; Н 8,5;

N 18,2

Пример 3. 1,3-бис-(5-р-Хлорфенил-2-оксо-пиперидино)метил)-2-тиомочевина (соединение 21).

К раствору из 6,9 г (0,029 моль)

i-àìéíoìåòèë-5- -хлорфенил-2-пиперидинона и 2,34 г (0,023 моль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена, поддерживаемого при низкой температу", ре (-20 О С), медленно добавляют при интенсивном перемешивании раствор из

1,334 r (0,0116 моль) тиофосгена в

10 мл хлористого метилена. После добавления оставляют реакционную смесь для достижения комнатной температуры, затем охлаждают до -50 С, чтобы получить в осадке хлоргидрат триэтиламина, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола.

Получают 4, 1 г (0,0079 моль) 1,3-6ис-(5-р-хлорфенил-2-оксо-пиперидино)метил1-2-тиомочевины (68%) с т.пл. 212-3 С.

Вычислено, %: С 57,8, H 5,4, N i0 8, С1 13,7 S 6,2

Найдено, %: С 57,8, Н 5,5;

N 10,7; С1 14,0 S 6,0

Аналогично получают следующие соединения.

1,3-бис- ((2-Оксо-пирролидино)метил)-2-тиомочевина (соединение 22).

Выход 68%, т.пл. 183-4 С.

Вычислено, %: С 48,9; Н 6,7, N 20,8; $ 11,9

C 1H1BN%07 S

1097622!

Пример 5. 1 — ((Октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил) метил f-3- ((2-оксо-нирролидино)метил)-мочевина (соединение 26).

К раствору из 5,7 г (0,05 моль)

1-аминометил-2-пирролидинона в 20 мл хлористого метилена, охлажденного до -70 С, добавляют при интенсивном перемешивании раствор из 8, 1 г (0,05 моль) 1, 1 -карбонилдиимидазола в 20 мл хлористого метилена, затем

Найдено, : С 48,8, Н 6,8, N208, S 11 7

1,3-бис- (3-я-Бутил-2-оксо-пирролидино)метился-2-тиомочевина (соединение 23). 5

Выход 7, т.пл. 119-20 С

1,3-бис- ((3-и-Бутил-2-оксо-пирролидино)метил)-2-тиомочевина (соединение 24). Выход 1, т.пл. 148-9 С.

Соединения 23 и 24 представляют два пиастереоизомера. которые, разделяют хроматографией на колонке с двуокисью кремния.

Пример 4. 1- ((Гексагипро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил)метил3-3-(2-оксо-пирролипино)метил)-2-тиомочевина (соепинение 25).

К раствору из 3.8 мл (0.05 моль) тиофосгена и 10 1 r (О, 1 моль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена, поддерживаемого при -70 С, медо ленно и при интенсивном перемешивании добавляют раствор из 6,27 r (0,055 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 50 мл хлористого метилена.

После добавления оставляют реакционную массу до достижения комнатной температуры и медленно добавляют ,7,8 r (0,055 моль) 1-аминометил гексагидро-2Н-азепин-2-она. Перемешивание продолжают в течение t5 мин, затем смесь охлаждают до -50 С, чтобы осадить хлоргидрат триэтиламина, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент : хлороформ).

По.мучают 5,9 г (39%) 1- f(råêñàгидро-.. -.оксо — 1Н-азепин — I-ил) метил 1-3- 4О (2-око:-пирр олидино) метился-2-тиомочевины с т. пл. 147-8 С.

Вычислено, : С 52, 3; Н 7, 4, 18, 8;

N 10,7

С „ Н2 2 N402 45

Найдено, .: С 52,2; Н 7,4, 18,7, N 10,1

8,5 r (0,05 моль) 1-аминометил-октагидро-2Н-азонин-2-она в 20 мл хлорис- того метилена. После добавления реакционную среду нагревают с флегмой в течение 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: хлороформ) .

Получают 5,7 r (0,0184 моль) 1-((октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил— метил -3- f(2-оксо-пирролидино)метил1-мочевины.

Выход 36,7%, т.пл. 149-50 С.

Вычислено, %: С 58,0; Н 8,4;

N 18, 1

С д Н<< N4.03

Найдено, : С 57 6, Н 8, 1, Н 18,3

Аналогично получают следующие.соединения.

1,3-бис- E(3-" Áóòèë-2-оксо-пирролидино)метился-мочевина (соединение

27) .

Выход 65, т.пл. 186-7 С.

Вычислено, %: С 62 3; Н 9,4, N 15,3

0qg Нg4И Оз

Найдено, %: С 6 1,7, Н 9,2, N 15,6

i-((Гексагидро-2-оксо-1Н-азепин1-1-ил)метил|-3-((2-оксо-пирролидиио)метил -мочевина (соединение 28).

Выход 34%, т. пл. 114-5 С.

Вычислено, %: С 55,3; Н 7,9;

N 19,8

С1з Н2 2 И40з

Найдено, %: C 55,3; Н 7,9;

N 19,5

1- ((Гексагидро-2-оксо-1(2Н)-азоцинил)метил1-3- ((2-оксопирролидино)метил -мочевина (соединение 29).

Выход 18 т пл. 118 9 С.

Вычислено, : С 56,7; Н 8,2;

N 18,9

14 24 Ф 3

Найдено, : С 56 5; Н 8,1;

N 18,3

Пример 6. К раствору из

14,25 г (О, 125 моль) 1-аминометил-2-пиррол иди но на в 100 мл б е з води ог о хлористого метилена, поддерживаемого при низкой температуре (-40 С), добавляют при перемешивании раствор из 8,9 г (0,05 моль) 1, 1-тиокарбонилдиимидазола в 60 мл хлористого метилена. Оставляют реакционную среду до достижения комнатной температу1097622

10 ры и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола в присутствии активного угля. Отбирают 7, 1 г (0,0263 моль) 1,3-бис-((2-оксо-пир- 5 ролидино)метил)-2-тиомочевины (соединение 22).

Выход 52,6%.

Пример 7. К раствору из

3,42 r (0,03 моль) 1-аминометил-2пирролидинона и 4,6 мл (0,032 моль) триэтиламина в 50 мл безводного толуола медленно добавляют, заботясь о том, чтобы температура не превышала 10 C .раствор из 1,63 г

15 . (0,015 моль) этилхлорфорьиата в 30 мл безводного толуола. После добавления реакционную среду перемешивают в тео чение 2 ч при 50 С. Затем охлаждают до обычной температуры и фильтруют образовавшийся осадок, который суспендируют в хлористом метилене и обрабатывают газообразным аммиаком.

Хлористый аммоний отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 0,5 г (0,002 моль) 1,3-бис ((2-оксо-пирролидино)метил)-мо- 30 чевины (соединение 1).

Выход 13,3%.

Пример 8. К раствору из

16, 15 г (О,i моль) 2-оксо-1-нирролидинацетилхлорида в 300 мл бензола 35 добавляют при интенсивном неремешивании и при комнатной температуре

14; 3 г (О, 124 моль) триметилсилилазида. Затем реакционную среду нагревают с флегмой до окончания выделения40 азота. раствор выпаривают досуха и полученный (2-оксо-пирролидино)метилизоцианат растворяют в бенэоле, к которому добавляют несколько милилитров воды. Смесь перемешивают 1 ч 45 при комнатной температуре. После выпаривания при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 1,0 г (0,0039 моль) 1,3- 50

-бис- ((2-оксо-пирролидино)метил)-мочевины (соединение 1). Выход 8%.

Пример 9. К раствору из

2550 r (30 моль) 2-пирролидинона и

22, 5 г (О, 12 моль) ь -толуолсульфокислоты, нагретому до 120 С, добавляют

900 г (7,5 моль) 1,3-бис(оксиметил)мочевины. После растворения нагревают еще в течение 5 мин при 120 С.

Затем охлаждают реакционную смесь (4 ЗС С) и выливают ее при перемешивании в 5 л смеси этилацетата и иэопропанола (77:23).

Фильтруют полученное тверпое вещество, промывают его 2 л смеси этилацетата/изопропанола и сушат при пониженном давлении. Отбирают ?63 r продукта, который перекристаллизовывают из 3,5 л изопропанола.

Получают 650 r (2,56 моль) 1,3-бис-1(2- окси-пирролидино)метил -мочевины (соединение 1).

Выход 34%.

Аналогично получают следующие соединения.

Соединение 4. Выход 16%.

1,3-бис- ((3-Метил-2-оксо-пирролидино)метил)-мочевину (соединение 30).

Выход 49,6%, т.пл. 145-6 С.

Вычислено, %: С 55 3, Н 7,8

N 19,8

С„., Н,, И,О, (мол,вес 282)

Найдено, %: С 55,2; Н 7,8, N 19,8

1,3-бис-((5,5-Диметил-2-оксо-пирролидино)метил| -мочевина (соединение 31) .

Выход 32, 1%, т. пл. 180-1 С.

Вычислено, %: С 58, 1", Н 8,4, N 18,0

С15 Н ьМ10

Найдено, %: С 57,7; Н 8,2 N 19,0

Пример 10. К раствору из

34 r (0,4 моль) 2-пирролидинона и, 0,3 г (0,0016 моль) р -толуолсульфокислоты, нагретому до,60 С, добавляют -14,8 г (О, i моль) 1,3-бис-(1-оксиэтил)-мочевины. Смесь нагревают в течение 0,5 ч. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата— этилового эфира.

Получают 4 г (0,0142 моль) 1,3-бис- (1-(2-оксо-пирролидино)этил)мочевины (соединение 11).

Пример 11. К раствору из

34 г (0,4 коль) 2-пирролидинона и

0,3 r (0,0016 моль) р -толуолсульфокислоты, нагретому до 120 С, добавляют 13,6 r (0,1,моль) 1,3-бис-(оксиметил)-2-тиомочевины. Смесь нагревают в течение 1 ч при этой темперао туре, охлаждают до 60 С и выливают в 80 мл метанола. Полученную суспензию фильтруют в горячем состоянии и отделяют от среды кристаллизацией l1 109.76

1, 3-бис- f(2-оксо-пирролидино) метил)-2-тиомочевину (соединение 22).

Получают 5,3 г (0,0196 моль). Выход 19,6Х.

Аналогично получают 1,3-бис-1(гек- S сагидро-2-оксо-1Н;азепин-1-ил)метил -2-тиомочевину (соединение 32).

Выход 18,5Х, 1. пл, 213-14 С.

Вычислено, Х: С 55 2 Н 8,0;

N17,7 S9,8

f0

С Н N+0 S (мол.вес 326?

Найдейо, Х: С 55,5; Н 8, 1;

И17,1, S95

12 устранения, статически ниже раздражителя контрольных животных. Использовали минимально по 20 крыс в каждом опыте (10 крыс, которым дано лекарство, и 10 крыс, которые являются контрольными животными) и определяли в качестве активной дозы минимальную дозу, снижающую раздражитель ниже

11 градуировок.

Подкожное введение некоторых соединений формулы (g) давало в этих условиях эффекты, приведенные в табл. 1.

Ь

Таблица 1

Соединение

Активная доза, мг/кг

0,0025

О, 056

О, 0015

О, 338

1,83

1, 006

1,41

0,0062

О, 0014

3,1

0,486

О, 014 090031

0,0067

0,268

0,0038

19

24

1,48

0,0062

0,065

Пирацетам

Пример 12. Смесь из 17 г (0,2 моль) 2-пнрролидинона, 6 г (О, 1 моль) мочевины и 2 1 г (0,2 моль) формальдегида (35%) в присутствии

0,5 г р-толуолсульфокислоты в 120 ил воды постепенно нагревают до 70

Раствор мутнеет и наблюдается выделение газа. Затем нагревают реакционную смесь с флегмой в течение 4 ч, потом охлаждают и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат и производят очистку хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с 5Х метанола. Отбирают 3,4 r ((00,0134 моль) i,3-бис- ((2"оксо-нирролидино)метил)мочевины (соединение 1).

Выход 13,4%.

Действие на:мнезические процессы.

Определение способности продуктов улучшать тип задержки памяти у крысы. 3

Наблюдали реакцию сокращения мышц лапы крысы, давление на которую ко.личественно возрастает. Давление, которс е вызывает реакцию, называется порогом реакции, выражается цифрой

40 на шкалс, градуированной в сантиметрах, применяемого аппарата и соответствует минимальному давлению, которое прикладывается в лапе животных и вызывает сокращение.

45 .При опытах, проводимых более 24 ч, контрольные животные не показывали никакой видимой задержки предшествующего опыта: задержка производится для интенсивности стимуляции, сравниваемой с интенсивностью стимуляции в период бодрствования. Животные, которых лечили веществом, оказывающим положительное действие на мнезические процессы (например, пира- цетам), показывали значительную степень задержки: раздражитель, на который крысы реагировали рефлексом!

1097622

Введение внутрь брюшины некоторых из соединений формулы (T) давало результаты, приведенные в табл. 2. Все

l продукты испытывали при дозе

0,32 ммоль. Минимальные активные дозьl не исследовали, исключая соединение

1 и пирацетам. Для этих двух соединекий минимальная доза указана в табл. 2.

Таблица 2

Активная доза

Соединение

Число животных мг/кг ммоль/кг

7/11

0,1

25,0

4/6

0,32

99,0

0,32

4/6

160, 9

4/7

90,4

0,32

3/7

0,32

90,2

5/7

108, 2

0,32

3/6

0,32

99,2

3/7

166, 2

0,32

3/6.

90,2

0,32

5/9

45,0

0,32

Пирацетам

О

Отношение числа крыс, сохраняющих асимметрию (показатель активности) и числа крыс, использованных в данном опыте.

Как видно из табл. 2,во-первых, 0,32 ммоль/кг другие соединения пм соединение 1 более активно, чем пира- ют активность такого же порядка, цетам, и, во-вторых, уже при дозе как пирацетам.

3НИИПИ Заказ 4 140/21 Тираж 4 10 Подписное

Ф ииал ППП "Патент", г. Ужгород,ул.Проектная, 4

Как видно из табл. 1 все эти соединения проявляли активность, которая превышает активность пирацетама, Кроме того, действие на мнезические процессы проявляется также сокра- 5 щением времени спинальной фиксации как элементарной модели памяти, показывающей фармакологическую реакционную способность при хорошей корреляции с клинической физиопатологией.

У крысы после одностороннего повреж дения мозжечка наблюдали асимметрию в положении задних лап. Эта асимметрия может продолжаться даже после спинального. сечения, если животное находилось в этой ситуации достаточно долгое время.

Это время, называемое спинальной фиксацией, в экспериментальных условиях составляло 45 мин. 20

Если спинальное сечение осуществлялось перед истечением этого интервала, например через 35 мин пос установления асимметрии, послед; яв исчезает, Ии одно животное, которому было дано плацебо, не сохранило асиммет" рии в этих условиях.

Любой продукт, позволяющий крыс,1:. сохранять асимметрию (следовательно, реализующий спинальную фиксацию), когда спинальное сечение производилось через 35 мин, считается актквным.