Способ получения циметидина
Иллюстрации
Реферат
I. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЩШЕТИД11НА путем взаимодействия производных 5-метил-1Н-имидазола и N-циано N-метил-гуанидина, взятых в эквимолярных количествах, в водной среде в присутствии щелочи, отлич ающ и и с я тем, .что, с целью упрощения процесса, в качестве производных 5-метил-1Н-имидазола и N-циано-Мметил-гуанидина используют 4-галоидметил-5-метил-1Н-имидазол и N-циано-М-метил-М -
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
ХЮФВФМ
РЕСПУБЛИК (1Ю (И) OllHCAHHE HSOBPETEHHR, К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3322501/23-04 (22) 18.08.81 (3l) 802649 (32) 21.08.80 (33) Финляндия (46) 30.10.84. Бюл, В 40 (72) Пекка Юхани Каирисало и Эркки
Юхани Хонканен (Финляндия} (71) Орион-Ихтюмя Ой (Финляндия) . (53) 547.781.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Ф 47l717; кл. С 07 С 129/12, опублик. 1975.
2. Патент США У 4093621,. .кл. 260-294.8, опублик. 1978.
3. Патент СССР Ф 862822, кл. С 07 С 129/12, опублик. 1981. (прототип). (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИИЕТИДИНА путем взаимодействия производных 5-метил-1Н-имндазола и N-циано
Й -метил-гуанидина, взятых в эквимолярных количествах, в водной среде
5(51) С 07 D 233 94 С 07 С 129/12 в присутствии щелочи, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производных 5-метил-1Н-имидаэола и l4-циано-й метил-гуанндина используют 4-галоидметил-5-метил-1Н-имидазол и
М-циано- и -метил-Н -(2-меркаптоэтил )-гуанидин, процесс ведут в воде или в смеси вода .- метанол (5:1 по объему ) при рН 8,5-9,0 и температуре от -5 до +5 C a атмосфере инертного газа, 2. Способ по п. l, о т л н ч а юшийся тем что процесс прово1 о дят при температуре от 0 до +5 С.
3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что 4-хлорметил-5метил-1Н-имидазолгидрохлорида, суспендированный в метаноле, добавляют к суспенэии эквимолярного.количест6 ва N-циано- k -метил-М вЂ (2-меркаптоэтил)-гуанидина в воде в течение
1-3 ч.
22 2 метидина путем взаимодействия 4-галоидметил-5-метил-1Н-имидазола и N1 I/ цкано-N"ìåòèë-N-(2-меркаптоэтил) -гуанидина,взятых в эквимолярных количест1вах в водной среде или в смеси вода-метанол (5: l по объему ) при рН 8,59,0 и температуре от -5 до +5 С в атмосфере инертного rasa.
Кроме того, процесс проводят при температуре от 0 до +5 C. Помимо этого, 4-хлорметил-5-метил-1Н-имидазолгидрохлорида,суспендированныйв метаноле, добавляют к суспензии эквимолярного количества N-цианоN -метил- М вЂ” 2-меркаптоэтил )-гуани-.
l I дина в воде в течение 1-3 ч.
Отличительными признаками способа являются использование в качестве исходных 4-галоидметил-5-метил-1Нимидаэола и N-циано-)Ч -метил-й"-(2меркаптоэтил ) — гуанидина, проведение процесса в воде или в смеси вода— метанол (5:1 по объему} при рН 8,59,0 и температуре от -5 до +5оС в атмосфере инертного газа.
Осуществление предлагаемого способа позволяет получить циметидин высокой степени чистоты (» 99X) с
i хорошим выходом (>70X) благодаря использованию стабильных исходных соединений, исключить катализаторы переноса фаз, что значительно упрощает процесс и позволяет осущест- влять его в промышленном масштабе. .Пример 1. N -Пиано-М -метилI
hl"-(2-меркаптоэтил)-гуанидин.
Раствор, содержащий 102 г(0,9 моль| цистеамин гидрохлорида, 700 мл воды, 200 метанола, I 16 г (0,9 моль) й, S -диметил-,й -цианоизотиомочевины и 144 r 50Х-ного раствора гидроокиси натрия {I 8 моль|) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота.. Полученный раствор содержит примерно 0,9 моль требуемого компонента.
М -Циано-г1 - метил-М - 2- ((5-метил-имидазол-4-ил)метил)-тно1-этил)гуанидин. рН указанного раствора доводят до 0,9 с помощью концентрированной соляной кислоты и охлаждают в атмосфере азота до -5 — О С. 144 г 5ОХного раствора хлорида натрия (1,8 моль ) и раствор, содержащий 150 г (0,9 моль ) 4-хлорметил-5-метил-имидазолгидрохлорида, 30 мл концентри рованной соляной кислоты и 120 мл воды, добавляют одновременно при
4 11222
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения циметидина- К -циано-.Н "метил-Й -2I» И
1—
I (5-метил-,lН-имидазол"4-ил)метил— тио)-этил гуанидина - биологически активного соединения, применяемого в медицине.
Известен способ получения циметидина путем взаимодействия 4-метил,.5-{ 2-аминоэтил) тиометилимидазола 10 с И-циано-ИД-диметилизотиомочевиной . в ацетонитриле при кипячении в течение 24 ч ) 1; .
Однако продукт, получаемый этим способом, сильно загрязнен. Необходимы дополнительная очистка и кристаллизация, трудно осуществимые в промышленном масштабе. Выход продукта не указан, Известен способ получения циметидина, заключающийся во взаимодей- ствии М-циано- М -метил-К"-(2-меркаптоэтил)-гуанидина с 4-хлорметил-5метнлимидазолом 12 .
Недостатком этого способа являет25 ся трудность его осуществления в промышленном масштабе, поскольку для его осуществления необходимо ис" пользовать абсолютно. сухие растворители, алкоксиды натрия и требуется дополнительная очистка и перекристал30 лиэация целевого продукта.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения циметидина путем взаимодействия 4-тиометил-!
5-метилимидазола и 14-циано- М -метил- З5 ,8"- (2-хлорэтил )-гуанидина (взятых в эквимолярном количестве ) при комнатной теь пературе в алифатическам спирте или ацетонитриле в присутствии 507.-ного раствора едкого нат- 40 ра и метилкаприламмонийхлорида или триэтилбензиламмонийхлорида,взятых в качестве катализатора переноса фаз, выход продукта — 907.
Однако известный способ трудно
45 контр олиров ать при о суще ст влек ни
его в промышленном масштабе, поскольку исходные соединения 4-меркаптоэта а( нол-5-метилимидазол и N-циано-Й -метил-Й"-2-хлорэтилгуанидин нестабиль- 50 ны и труднодоступны. Кроме того, для его осуществления необходимо использовать дорогостоящие катализаторы переноса фаэ.
Цель изобртення — упрощение процесса.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения ци1122222
Составитель В. Волкова
Редактор С.Лисина Техред T,Äóáèí÷àê Корректор С. Шекмар
Заказ 8009/45 Тираж 409 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная, 4
3 сильном перемешивании к указанному раствору. Прн добавлении рН раствора поддерживают в интервале от 8,5 до 9,0, а температуру — низе 5 С.
После добавления раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре примерно 0ОС. Кристаллизованный продукт отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают. Получают 170 г (75X от теоретического выхода ) требуемого продукта.
4-Хлорметил"5-метил-имидазолгидрохлорид, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.
155 r (1,3 моль) тионилхлорида добавляют при перемешивании к. смеси, содержащей 112 г (I моль) 4-гидроксиметил-S-метилимидазола и 1000 мп дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником от 2 до 3 ч, охлаждают и фильтруют. Отфильтрованный продукт промывают дихлорметаном и высушивают. Получают 167 г (100Х) требуемого продукта (т.пл. от 218 до 221 C J..
Пример 2. H -Циано-1ф-метил;К"-(2-меркаптоэтил}-гуанидин.
Раствор, полученный аналогично примеру 1, подкисляют (до рН примерно 4 ) с помощью соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и испаряют этилацетат, в результате чего образуется требуемый продукт в виде бесцветного мас ла.
И -Циано- 4-метил-М -f2- f(5"метилимидаэол-4-ил)-метил)-тйо 1-этил гуаI нидин.
14,2 r (0,09 моль) продукта, полученного аналогично примеру 1, смешивают с 110 мл воды в атмосфере б азота и при температуре от 0 до 5 С. рН смеси доводят до 9 с помощью 5 N раствора гидроокнси натрия. В течение 2 ч добавляют 150 r (0,09 моль)
4-хлорметил-5-метил-имидазолгидрохлорида, суспендированного в 30 мл
1и метанола. При добавлении температуру поддерживают в интервале от 0 до
5 С, а рН вЂ” в интервале от 8,5 до
9,0. Смесь перемешивают в течение
18 ч, фильтруют, осадок промывают водой и высушивают. Получают 16,1 г (71Х ) циметидина.
Пример 3. 4-Бромометил-5-! метилимиэадол гидробромид.
Смесь, содержащую 82 r (1 моль) °
5-метилимидаэола, 35 r параформальдегида и 1000 мл 48Х-ной бромистоводородной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение !ч.
Избыток бромистоводородной кислоты выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанола.
Получают 245 г (96X)4-бромометил5-метилимидазол гидробромида (т.пл. от 200 до 204 С ).
30.
N-Циано- М -метил- М <12- ((S-метилимидазол-4-ил J-метил ) тио )-этил гуаниднн.
Используя способ, описанный в примере 1, но добавляя вместо 4-хпор35 метил-5-метил-имидазолгидрохлорида
4-бромометил-5-метилимидазол гидробромид, получают циметидйн с выходом 65Х.