1130568 - Цефалоспориновые соединения,проявляющие противомикробную активность

Цефалоспориновые соединения,проявляющие противомикробную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, общей формулы в виде свободной кислоты, где RJ - I-карбоксиметилтетразол-5 нл; R -R,- оксигруппа, или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил 9-2 - атом водорода; 9 R и R - одинаковые, оксиили ацетоксигруппа; или R, - 1-метилтетразол-5-ил; оксигруппа; Rj и R/ w - оксигруппа в виде натриевой соли; или RI - 1-карбоксиметилтетразол5-ил , где карбоксигруппа в виде нат-риевой соли, шш 5,-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил; R - R4 - оксигруппа, СО проявляющие противомикробную активО ность. ел Од 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК ав (11) зов С 07 D 5 01/36 А 61 K 31/545

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ АЗССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ

31, 1;:.;.;,.;,.-„,„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТ0РСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

e¹ OONl 3

1 Сйу S-31

«и O

СООН

3 о (62) 2938351/04 (21) 3217965/23-04 (22) 15.12.80

23) 25.0b.80 (31) 79631 (32) 26 ° 06.79 (33) Япония (4Ь) 23.12.84.Вюл. М 47 (72) Еснмаса Матида, Исао Сайто, Сейитиро Номото, Сигето Неги, Такео

Канаи, Киосуке Китох, Канемаса Кацу, 10кио Охиа и Такесу Навасу (Япония) (7I) Эйсаи Ко., ЛТД (Япония) (53) 547 ° 869.1.03(088.8) (56) I. Патент США 11 4028355, кл .260-243, опублик. 1977. (54 ) (57 ) ЦЕФАЛОСПОРИНОВЩ СОЕДИНЕНИЯ общей формулы в виде свободной кислоты, где к - 1-карбоксиметилтетразол-51

ИЛ;

R --R - -оксигруппа

2 4

Э или в виде натриевой соли, где R вЂ” 1-метилтетразол-5-ил

1 S

К2 вЂ” атом водорода; 3

R u R вЂ” одинаковые окси- или

Э ацетоксигруппа; или R вЂ” 1-метилтетразьл-5-ил; R2 и R>- оксигруппа1

К4 вЂ” оксигруппа в виде натриевой соли;

Ъ или Rs вЂ” 1-карбоксиметилтетразол5-нл, где карбоксигруппа в виде нат-риевой соли, ипи 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-нл;

R вЂ” - R4 вЂ” оксигруппа, проявляющие противомикробную активность.

1130568 2

И зобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к цефалоспориновым соединениям общей формулы н, Сн-Сонн

1 н,-s-a, о МН 0

СООТГ

"з 4

О 10 в виде свободной кислоты, где R< вЂ” 1-карбоксиметилтетразол-5-ил;

R - R вЂ” оксигруппа„. 1 или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил;

R - атой водорода;

R и R4 вЂ” одинаковые, окси- или,, ацетоксигруппа; или -R вЂ” 1-метилтетразол-5-ил;

К и R вЂ” оксигруппа; ZO

К вЂ” оксигруппа в виде натриевой

1 соли; или R вЂ” 1-карбоксиметилтетразол1

5-ил,где карбоксигруппа в виде натриевой соли, или 5-метил-1,3,4»тиадиазол-2-ил;

R вЂ” R вЂ” оксигруппа, 2 проявляющим противомикробную активность.

t5 зо

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине. бООИ (Ш) вЂ” - I) (П) М где R вЂ” К имеют укаэанные значения, Предлагаемые соединения могут быть получены путем взаимодействия . соединений формулы Ш или их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с соединениями формулы П или их солями.

Когда и упомянутой реакции исполь« зуют соединения формулы Ш в виде свободных карбоновых кислот взаимодействие осуществляют в присутствии конденсирующего агента, например, N,N -дициклогексилкарбодиимида,N,NI диэтилкарбодиимида, N-циклогексилН-морфолино зтилкар бодимида, триадкилфосфита,этилполифосфата, хпорокиси фосфора, хлористого оксалила.

R g Сн-C0NH

Известны цефалоспорины, которые являются антибиотиками широкого спект. ра действия и применяются для лечения микробных инфекций. K ним относятся, в частности, 7-тиенилацетат-. амидоцефалоспорановая кислота (цефалотин), 7-тиенилацетамидо-3-пиридинийметил-3-цефем-4-карбоксилат (цефалоредин), 7/3 -тиенилацетамидо7g, -метокси-3-карбамоилоксиметил-3цефем-4-карбоновая кислота (цефокситин), 7-(К -аминофенилацетамидо)цефалоспорановая кислота (цефалоглицин), 7-(g -аминофенилацетамидо) дезацетоксицефалоспорановая кислота (цефалексин),7-(1-(1Н)-тетразолилацетамидо)-3-(5-метил-l, 3,4-тиадиазол

2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (цефазолин) и другие 7-ациламидо-3-замещенные цефалоспорины fig .

Целью изобретения является расширение арсенала антибиотиков цефалоспоринового,ряда, обладающих противомикробной активностью, с низкими значениями минимальной ингибирующей концентрации.

Эта цель достигается цефалоспориновыми соединениями общей формулы 1. в качестве веществ с антимикроб" ной активностью.

Соединения формулы 1 получают по одному из следующих методов А,Б и В

Метод А

Характерными примерами реакционно .. способных производных формулы Ш являются галоидангидриды кислот, такие как хлориды и бромиды кислот; сим-, метричные ангидриды кислот, смешанные ангццриды, полученные иэ эфира хлоркарбоната, триметилуксусной,тиоуксусной, дифенилуксусной кислот; реакционноспособный эфир, полученный из 2-меркаптопиридина, цианометанола, п-нитрофенола, 2,4-динитрофенола, пентахлорфенола, реакционноспособный амид, например, N-ацилсахарин, N-ацилфталимид, Укаэанная ре1кция N-ацилирования может быть проведена в инертном растворителе при (-50) -(50) С, пред-

1 30568 соответствующих хромоновых альдегидов реактивом Дконса. Когда заместителями в соединениях формулы Ш являются гидроксилы, соединения формулы Ш также могут быть получены путем окисления хромоновых альдегидов, в которых вместо гидроксила имеется аципоксигруппа, с образованием хромонкарбоновой кислоты, с последуt0 ющим .гидролизом этой кислоты.

Хлорангидриды кислот соединений формулы Ш могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы Ш с галоидирующнм реагентом, таким как

15 пятихлористый фосфорр хлористый тионил

Метод Б

20 Я аен з фц-Со6И

В НН1 (3X) в.

t.H COOH вЂ” I

СН2 8 В1

ОООН

35 в,-3и (ИП) ОООН где К1- R4 имеют указанные значения, 45

Реакция N-a aepoaavaa по методу В может быть проведена тем же способом, что и по методу А.

Взаимодействие между соединениями формулы 1У и соединениями формулы УШ 50 по методу В может осуществляться в растворителе, таком как вода, буферный раствор и т.п. при 50-70 С в присутствии основного реагента, например, двууглекислого натрия, гидро- . 55 окиси натрия.

Соединения формулы 1, содержащие в качестве заместителя на хромоновой з 1 почтительно (-20)-(30) С в случае необходимости в присутствии основного или силицирующего реагентов.

Характерными представителями .упомянутых инертных растворителей являются ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, диметилформамид, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бенэол, толуол, этилацетат и их смеси.

Представителями основных реагентов являются гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись натрия, гидроокись калия; кислые карбонаты щелочных металлов, такие как двууглекислый калий или двууглекислый натрий; амины, например, триэтиламин, пиридин, диметиланилин,N-метилморфолин.

Примерами указанных силилирующйх реагентов являются N, 0-бис (триметилсилил) ацетамид, гексаметилдисилаэин, N-триметилсилилацетамид.

Исходные материалы формулы Ш могут быть получены путем окисления где R<- R,, имеют укаэанные значения.

Метод В

R сН-СОЯН

0 Н 0

R 40 функциональной группе гидроксил, Mbгут быть полученЫ по любому из методов А-В при использовании исходных материалов, соцержащих гидроксильную группу.

Если используются исходные материалы, содержащие ацилоксигруппу, то соединения формулы 1 могут быть получены путем гидролиза ацилоксигрупп на одной иэ промежуточных стадий илн на конечной стадии упомянутых процессов.

Предлагаемые соединения проявляют превосходную противомикробную ак1130568 тивность,и являются эффективными нетолько против грам-положительных бактерий, но и против грам-отрицательных бактерий. В частности, пред-. лагаемые соединения обладают активностью против таких бактерий, как

Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganii и т.п., которые вызывают трудноизлечимые инфекционные заболевания. 1О

Предлагаемые соединения проявляют низкую токсичность при испытании на токсичность, Например величины острой токсичности (LD вЂ” доза, вызывающая 50Х. смертности ььппей при 15 пероральном введении) для следуюших соединений были вьппе 5 г/кг; натриевая соль 7 -(П-2-(6,7-дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(фенилацет"-". амидо)) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) вЂ” 20 тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, натриевая соль 7 P вЂ” (Р-2-(6,7-дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4оксифенип)ацетамидо)-3-((5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ин) тиометил)-3-це- 5 фем-4-карбоновой кислоты и натриевая соль 7P -(D-2-(6,7- диацетоксихромон3-карбоксамидин)-2-фенилацетамидо)3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты. ЗО

Дозировка предлагаемого соединения при использовании его в качестве противомикробного медикамента может изменяться обычно от 2 до

300 мг/кг в сутки, предпочтительно ,от 10 до 100 мг/кг в сутки. Это ле35 карство может назначаться перорально в виде порошка, гранул, таблеток, капсул:.или сиропа или парентерально в виде инъекции или суппозито40

PHH °

Препараты в виде, порошка, гра-. нул, таблеток и капсул могут быть rtoлучены при использовании подходящих сред для лекарства, таких как лакто45 за, крахмал, белый сахар, глюкоза или кристаллическая целлюлоза; распределителей, таких. как крахмал, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбонат кальция или декстрин; связующих, таких как поливиниловый спирт, S0 этилцеллюлоза,. арабская камедь, смола трагакант, оксипропилцеллюпоза, и смазывающих веществ, таких как стеарат кальция, стеарат магния или тальк.

Препараты в виде сиропа могут быть .приготовлены при испЬльзовании подходящих подслащающих веществ, таких как белый сахар, сорбитол,глюкоза или фруктоза; распределителей и загустителей, таких как араб"кая камедь, трагакант, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза или аргинат натрия.

Препараты для инъекций могут быть получены при использовании изотонических средств, таких как глюкоза, хлористый натрий или сорбитол, и в случае необходимости вЂ” суспендирующих средств или поверхностно-активных веществ, Альтернативно, препараты для инъекций могут находиться в виде порошка, который может растворяться до введения.

Суппозиторий может быть получен при использовании основания такого как масло какао, полиэтиленгликоль или уайтпсол" (торговый знак, фирма "Динамит-Нобель-АГ") и т.п. и, в случае необходимости, поверхностноактивного вещества.

Пример 1,7p вЂ” fD-2-(6,7-Дигидрокснхромон-3-карбоксамидо)-2-фе- . нилацетамидо) -3-((1-метилтетразол-5ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) 6,7-Дигидроксихромон-3-карбонилхлорид.

Смесь 6,7-дигидроксихромон-3-карбоновой кислоты (888 мг, 4 ммоль) и тионилхлорида (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и выпаривают хлористый тионил. После добавления бензола смесь снова выпаривают досуха, и остаток растирают в порошок с дихлорметаном, ролучая целевое соединение в колйчесФ-. ве 719 мг. Инфракрасный спектр пог- . лощения (ИКС, см, масло нуйоль):

1780, 1765, 1645, 1625. б) 7 p вЂ” )D-2- (6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)3-((1»метилтетразол-5-ил)-тиометил13-цефем-4-карбоновая кислота.

0-бис(Триметилсилил)-ацетамид (420 мкл) добавляют к перемешиваемой суспензии 7(3 -(D-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (146 мг, 0,316 ммоль) в этилацетате (5,5 мл) при 0 С, и смесь перемешивают в течение 20 мин при

0 С, После добавления хлорангидрида

О кислоты (67,3 мг, 0,283 ммоль),опи санного в а), смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакцион130568 8

3,61;

N 8,80.

ИК-спектр (ск1, нуйоль): 1760, 1660, 1610, МИР-спектр (11, DMCO d0) 2 65 (ЗН с), 3,27 (1Н,3 Д 18 Гц), 3,53 (1Н, ЯтЮ=18 Гц), 4,30 (IН,Д Х 12 Гц), 55,4,50 (IHý J J =12 Гц), 4,89 (iH, . у

=5 Гц), 5,56 (IH, 3.";11.8 и 5 Гц), 5,84 (IН, Д .,13=8 Гц), 6,33 (IH,с), 7 30 (1Н с), 7 2 7 6 (5Н, м), 8 76

7 ную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают водой и затем насыщеннЬ|м солевым раствором, высушивают сульфатом магния и удаляют растворитель. При растирании остатка с этипацетатом получают целевой продукт (88 мг, 44 .).Т.пл . 225-245 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Х : С 50, 52; Н 3,48;

N 14,73.

28Н23 7 2 Я

Найдено, Х: С 47,54; Н 3, 37;

N 12,70.

ИКС (см, нуйоль): 1780, 17 10

1665, 16 30.

Спектр ЯИР (0, DMCO-d ): 3,52 (IН дуплет, g=17 Гц), 3,70 (IН, О7J=I7 Гц), 3,94 (ЗН, синглет), 4,20 (IH,J,J =13 Гц), 4, 37 (I Н,J,3

=13 Гц), 5,02. (IН, 1,Т=5 Гц), 5,74 (1Н, 1 J =8 и 5 Гц), 5,84 (1Н, J, J=

=8 Гц), 7,00 (IH,с), 7,2-7,7 (5Н, мультиплет), 7,44 (IН, с), 8,87 (IH, с), 9,52 (!Н, Х =8 Гц), 1040 (IН, J,3=8 Гц). в) Натриевая соль описанного в б) соединения .

Описанное в б) соединение (55 мг, 0,083 ммоль) растворяют в смеси 2 мп ацетона и 1 мп диметилформамида, к которой добавляют 0,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,16 мп) и затем 10 мп смеси этилацетата с этиловым эфиром (1:I), Осадок собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетата и этилового эфира (1:I) и высушивают, получая

53 мг целевого соединения (94 ).

Т, пл. 230 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Х: С 48,90; Н 3,22;

N 14,26.

C 28Нгг"-1 "аОЕ82

Найдено, Х: С 44,45; Н 3,35;

-.Ы 12,60.

ИКС (см, нуйоль):1765, 1660, 1610.

ЯИР-спектр (5, DMCO-д6); 3,30 (IH, d, 7=18 Гц), 3,43 (1Й, d Х=. =18 Гц), 3,90 (ЗН,с), 4,19 (IН,Д,J=

*=12 Гц), 4,40 (IН,Д:, Х=l? Гц), 4,88 (IН, 4„/=5 Гц), 5,56 (IН,:J,3 =8 Гц), 5,83 (IH,J Д =8 Гц), 6,88 (IН,с), 7,32 (IH,c), 9,40 (IН,Д 3=8 Гц), 10,48 (1Н, 1.,1=8 Гц).

i1 р и м е р 2. 7 -(D вЂ” 2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фе5

40 нилацетамндо) -3- ((5-метил-1, 3, 4-тивЂ” адиа з олил-2 ) -тиоме тил)- 3-цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) . 7 P вЂ” (Р-2- (6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидовЂ”

3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кисло- та.

И соответствии с описанным в примере 1 б) способом, 7 -1(Р-2-амино2-фенилацетамидо) 3- Ц5-метил-1,3,4-, тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту (266 мг, 0,557 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получая

65 мг целевого соединения (44X).

Т.пл. 215-235 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Х : С 51)09; Н 3,40;

N 10,27.

C29H23N509S3.

Найдено, : С 49,14; Н 3,15;

N 8,54.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1725, 1660, 1610-1630.

ЯИР-спектр (о,DMCO-d ): 2,69 (ÇH, с), 3,48 (IН, Д Д =18 Гц), 3,71 (IH, .,! 1=18 Гц), 4,17 (IН,J .! =1Э Гц), 4,52 (IH, ф) J 13 Гц),- 5,04 (IН,Д.

=5 Гц), 5 79 (IH, + J = 8 и 5 Гц)с

5,85 (IН,.4;,! =8 Гц), 7,00 (IН,с)

7,2-7,6 (6Н, м), 7,44 (IН,с),8,88 (IH, с), 9,52 (1Н, Ъ=Й Ги),10, 40 (lH, d, .! =8 Гц) ° б) Натриевая соль соединения, описанного в а)

В соответствии со способом, описанным в примере l в), из соединения, описанного в а), в количестве

42 мг (0,0616 ммоль) получают целевое соединение (43 мг, 99K).

Т.пл. 250 С (разложение).

Элементный анализ

Вычислено, Х: С 49,49; H 3,15;

N 9,95.

CP Н22N5Naoe$3

Найдено, Х : С 47,11; Н

1 130568

9 (IН,с), 9,40 (IН,$, g =8 Гц), 10,51 ()Н, g. Д =8 Гц), Пример 3. 7 -ID-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо) -2- (4гидроксифенилацетамидо)-3-()-метил-, тетраэол-5-ип)) тиометил -3"цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) 7P вЂ” tD-2-(6, 7-Дигидроксихромон3-карбоксамидо)-2- (4-гидроксифеиил) 10 ацетамидо)-Э-1(1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

N,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (455 мкл) добавляют к перемешиваемой суспензии 7P -fD амино-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (140 мг, 0,293 ммоль) в этилацетате (6 мп) при 0 С и продол-щ жают перемешивание в течение 20 мин при 0 С. После добавления хлорангида рида кислоты (67,3 мг, 0,263 ммоль), описанного в примере 1 а), смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С. о

Реакционную смесь разбавляют 150 мп этилацетата, промывают последовательно 0,5 н,раствором соляной кислоты (2 раза по 20 мп, водой (4х20 мп) и насышенным раствором соли (2х20 мп) сушат сульфатом магния и выпаривают растворительа К остатку добавляют ацетон, и смесь выдерживают в течение ночи. Растворитель удаляют, и остаток Растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 123 мг целевого соединения (69X) T. ïë. )95-220 С (разложение) ° . Элементный анализ.

Вычислено, Х: С 49, 33; Н 3,40;

N 14, 39.

С 28 Н2)070 о$2

Найдено, X: С 48,41; Н 4,11;

N 12,37.

ИК-спектр (см., нуйоль): 1780, 1725, 4

1 60, 1610, СпектР ЯМР (ф.,DMC0-46); 3 62 (2Н, „шир, сигнал), 3,93 (3H, с), 4,21 (IН, д )J=)4 Гц), 4,37 ()Н,(.,3 =14 Гц), 50

5,02 (1Н,б 35 Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2H,Д о,3"=8,5 Гц),.6,99 ()Н, с), 7,25 (2Н,Д 3: 8,5 Гц), 7,43 (IН, с), 8,86 (IH,c), 9,37 ()H,б Д=8 Гц), 9,43 (IН, шир.с), 10,1 (IН,шир.), 55

10,25 ()Н,д ; 7=8 Гц), 10,7 (1Н, шир.). б) Натриевая соль соединения, описанного в а).

Соединение (70 мг, 0,103 ммоль,р, описанное в а), растворяют в смеси ацетона (Э мп и диметилформамида ,(2 мл). К этому раствору добавляют

0,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,21 мл) и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1;1,10 мл).Осадок собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетата и эфира (I:1) и сушат, получая

57 мг целевого соединения (797).

T.пл. 200 С (разложение). о, Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 47,79; С 3,15;

N 13,94.

С l8H2? М МаО Б 2

Найдено, %: С 44,52; Н 3 60; и 12,62.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1760

1660, 1605.

ЯМР-спектр (S 0))СО-d6) Зр 34 (lH,(f Х)8 Гц), 3,57 ()Й, Д рХ р)8 l ц); 3,92 (ЗН, с), 4,23 ()Н.

d,J=l2 Гц), 4,42 (IН, 4, J= 12 Гц), 4,9! (IH, 4, 3=5 Гц), 5, 59 (IН, dd, J=8 и 5 Гц), 5,72 (IН, d,J=8 Гц), 6,73 (2Н,d, )= 8,5 Гц), 6,97 (IH,с), 7,26 (2Н, d, J=8,5 Гц), 7,36 (IН,с), 8,80 (IН, с), 9,32 (IH, d, J =8 Гц), 10,36 (IН, 4, 1= 8 Гц) °

l) р и м е р 4. 7 3 -(D-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3- !(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-.ил) тиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. . а) 7 ) вЂ” fD-2-(6, 7-Дигидроксихромон3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо) -3- )(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил| -3-цефем-4-карбоновая кислота..

В соответствии со способом, описанным в примере б), 7p -fD-2анино-2-(4-гидроноифеннн) ацетамнао)3- ((5-метил- l, 3, 4-тиадиаз ол-2-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (274 мг, 0,555 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получая целевое. соединение (143 мг, 41X), T.пл. 228-260 С (разложение).

Элементный анапиэ.

Вычислено,X С 49,92;Н 3, 32

N 10,04.

С2) Н21Н5ЪВ

Найдено,X: С 47,35; Н 2,96; и 8,84.

HK-спектр (см, нуйопь): 1775, 1730, . 1710, 1660, 16 ) 5.

I l 305

ЯМР-спектр (Я, И1СО-d6 }: 2 70 (ЗН, с), 3,49 . (1Н, d,.1=18 Гц) . б). Натриевая соль соединения, описанного в а).

В соответствии со способом, опи- санным в примере 1 в), целевое соединение (114 мг, IOOX) получают из соединения (110 мг, 0,158 ммоль), описанного в а). Т,пл. 230 С (разложео ние) . !О

Элементный анализ, Вычислено, X 48 39; Н 3 08;

N 9,73..

С,! Н g)N Na0(@83 . !5

Найдено, 7: С 45,59; Н 3,45;

N 9,48.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1765, 1660, 1615.

ЯМР-спектр (B,DMCO вЂ” с16}: 2,65 (ÇH, 20 с), 3,30 (IH, d,J=18 Гц), 3,66 (IН, d, J=I8 Гц), 4,30 (1H, d, .1= 12 Гц), 4,51 (IН, сl .1=12 Гц}, 4,90 (1Н, сl, J=5 Гц), 5,56 (1Н, dd, .!=8 Гц и 5 Гц), 5,61 (IН, d, J=S Гц), 6,71 (2Н, d,,!=8,5 Гц), 6,89 (1Р, с), 7,23, d, J=

=8,5 Гц), 7,31 (IН, с), 8,75 (1Н, с), 9,28 (,1Н, сl, 3=8 Гц), 1О! 35 (1Н, с1, Л=

=8 Гц ) .

Пример 5. 7P вЂ” (D-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фе30 нилацетамидо) -3- ((1-метилтетраэол-5ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. а). 6,7-Диацетоксихромон-Ç-карбонилхлорид, 35

Смесь 6,7-диацетоксихромон-Ç-карбоновой кислоты.(18,4 г, 60 ммоль), бензола (450 мч), хлористого тионила (8,6 r, 72 ммоль) и 3 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильни- 40 ком в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После добавления н-гексана (300 мл) образовавшийся осадок собирают, получая целевое соединение (17,6 r).

HK-спектр (см нуйоль): 1780, 1755, 1660 1625, б) 7 -(О-2-(6,7-диацетокснхромон3-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо| -3(-1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-це>0 фем-4-карбоновая кислота.

К перемешиваемой суспенэии 7PвЂ” (D-2-амино-2-фенилацетамидо)-3 в ((I метилтетразол-5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (516 мг, 55

1 12 ммоль) в 5 мл этилацетата при

0 С по каплям добавляют 5 мл 1 М раствора NO-бис (триметилсилил) аце68 тамид в дихлорметане. Раствор перео мешивают в течение 20 мин при О С и к нему добавляют хлорангидрид кислоты (325 мг, 1 ммоль),описанный в а), в дихлорметане (5 мл) . После перемешивания в течение 4 ч при О С -смесь раз. о бавляют. этилацетатом (300 мл), промывают 20 мл воды, 0,5 н.раствором соляной кислоты (2 раза по 20 мл), водой (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (2х20 мл), высушивают сучьфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с этиловым спиртом, получая целевое соединение (575 мг, 77X).Т.пл. 200440 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, X: С 51,26; Н 3,63;

N 13,08.

С г НИ Ч1СР

Найдено, X: С 50 99; Н 3 83;

N 12.95.

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1780,, 1760, 1662, 1615, ЯМР-спектр (8, 0МСО-d ) :2,35 (ЗН, с), 2,37 (ÇH, с), 3,53 (IH, d, 3=18 Гц), 3,71 (1Н, d, J-18 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (IH, d, J=13,9 Гц)

4э37 (IНэ dб J=IÇ Гц) ° 5бОЗ (IHp d °

J=5 Гц), 5,77 (IH, dd, 8 Гц и 5 Гц), 5э84 (IHэ 4э J=S Гц)» 7э2 7э6. (5Hэ м), 7,88 (IH, с), 8,08 (IН, с), 9,04 (IН, с), 9,76 (IН, d, J=S Гц), 10,13 (lH, d, J=8 Гц). в). Натриевая соль соединения б).

Согласно способу, описанному в примере I в), целевое соединение (355 мг, 66X) получают из соединения (525 мг, 0,7 ммоль), описанного в б). Т.пл, 205 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 49,80; Н 3,40;

N 12,71.

С, H N Na0„! S

Наидено, X: С 46,27; Н 3,45;

N 10,44.

ИК-спектр (см ; нуйоль): 1770, 1670, 1620 °

It р и м е р 6. @ 2-(6p7,ци ацетоксихромон-3-кар боксамидо)-2фенил-ацетамидо)-3- ((5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) тиометил) -3-цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) . 7p -(11-2-(6, 7-Диацетоксихромон-3-к арб ок самидо) -2-фенилацетами-, до) -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-214

1130568

l3 ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота, К перемешиваемой суспензии 7(3вЂ” (D-2-амино-2-фенил-ацетамидо)-3f(5-метил-I,3,4-тиадназол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (239 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (5,5 мл) по каплям добавляют 2,5 мп

1 М раствора NO-бис (триметилсилил) ацетамида в дихлорметане. Раствор. !0 перемешивают 20 мин при О С и к нему добавляют хпорангидрид кислоты (243 мг, 0,75 ммоль),описанный в примере 5 а).После перемешивания в течение 4 ч при 0 С смесь разбавляют

150 мп этипацетата, промывают 20 мп воды, 0,5 н. соляной кислотой (2 pasa по 20 мп), водой (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (2х20 мп), растворитель высушивают сульфатом магния и выпаривают. Остаток растирают в порошок с эфиром, Получая 253 мг целевого соединения (66X).

Т. пл. 166-.178 С (разложение).

Элементный анализ. 25

Вычислено, Х: С 51,76; Н 3,55;

N 9,15.

С „НЛ 050!!Б .

Найдено, Ж: С 50,34 Н 3,40

N 7,75.

ИК-спектр (см, нуйоль): 735, 1770, 1725, 168 с, .1660, 1615.

ЯМР-спектр (g, 1ЖСО-d6): 2,37 (6Н, с), 2,70 (ЗН, с), 3,48 (IH, й, 3=18 Гц), 3,71 (1Н, и 3=18 Гц)., 4,17 (IН, d, J=I3 Гц), 4,33 (IН, d, J=13 Гц), 5,04 (IH, d, 3=5 Гц), 5,77 (IH, d, J 5 Гц), 5,88 (IH,d, J

8 Гц), 7,2-7,6 (5Н, м), 7,89 (IH, с), 9 05 (IН, с), 9 55 (IН, d, J=

I g) l0 13 (1Н d, У 8 1 ц

40 б). Натриевая соль соединения, описанного в а). соединение (208 мг, 0,272 ммоль), описанное в а), растворяют в смеси ацетона (3 мл),и этилацетата (3 мл)»

К этому раствору добавляют 0,55 мл

0,5 М раствора натрий-2-этилгексано". ата в этилацетате и затем смесь этилацетата и этилового эфира 50 (1:1, 10 мя). Осадок собирают, про.мывают смесью этилацетата и этилового эфира (1:1) и высушивают, получая целевое соединение (163 мг, .78X).

Т. пл. 190-220 С (разложение), 55

Элементный анализ, Вычислено, Ж: С 50,31; Н 3,33; .

N 8,89, С Н26Н На0 8

Найдено, l: С 48,92; Н 3,62;

N 8,68.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1760, 1675, 1665, 1600-1630, ЯИР-спектр (Я, DMCO-d6): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (3Н, с), 2,66 (ЗН, с)., ° 3,26 (IH, и J=18 Гц), 3,52 (1Н; d, J I8 Гц), 4,30 (IН, d, J=12 Гц), 4,50 (IН d» J=12 Гц), 4 90 (IH d

J=5 Гц), 5,64 (IН, dd, J=S и 5 Гц), 5,87 (IН, d J=8 Гц), 7,2-7,56 (5Н, м), 7,85 (IH, с), 8,05 (IН, с), 9,01 (IН, с), 9,43 (IН, d, J=8 Гц), 10 10

j(IH, d, J=8 Гц), II р и м е р 7. 7 вЂ” jD-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенилацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а). 7p вЂ” fD-2-(6,7-Диацетаксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо,1-3- ((1-метилтетразол5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Согласно способу, описанному в примере 3 а), 7!1-ju-2-амико-2-(4гидрокснфенил) ацетамидо3-3- j(1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-

4-карбоновую кислоту (140 мг, 0,293 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (85,2 мг, 0,263 ммоль), описанным в примере 5 а), получая

184 мг целевого соединения (91X).

Т. пл. л 215-240 С (разложение) .

Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 50, 19; Н 3, 55;

N 12,81.

1., Н „Н701 8

Найдено, Х: С 49,92; Н 3,83;

Ы 11,88.

ИК-спектр (см", нуйоль): 17601800, 1720, 1660-1680, 16 16 °

ЯИР-спектр (о, DMCO-d6): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 3,60 (2Н,шир.), 3,92 (ЗН, с), 4,20 (IH, d, J=14 Гц), 4,36 (IН, Й, .Х= 14 Гц), 5,02 (!Н, d, J=5 Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2H, d, J=8,5 Гц), 7,26 (2Н, d, J =

= 8,5 Гц), 7,87 (IH, с), 8,05 (IН, с), 9,03 (IН, с), 9,40 (IН, d, J=8 Гц), б). Йатриевая соль соединения, описанного в а).

В соответствии со способом, описанным в примере 3 б), из,100 мг соединения (О, 13 ммоль), описанного в а), получают 95 мг (92X) целевого соединения.Т.пл. 210 С (разложение), 16

I 130568

Элементный анализ.

Вычислено, .: С 48,79; Н 3,33;

N 12,45 °

С „Н„н,нао„S<.

Найдено, : С 47,15; Н 3 49; 5

N I 1, 89.

-f

ИК-спектр (см, нуйоль): 1785, 1760, 1690, 1670, !610.

Я1!Р-спектр (t, DMCO-dg): 2, 35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 3,3 (IН,d, J=18 Гц), 3,55 (IН, d, J =18 Гц), . 3 91 (ЗН, с), 4 21 (IH, d, J=12 Гц), 4,42 (IH, d, J=I2 Гф, 4,90 (IН, d, J=5 Гп), 5,57 (IН, dd, J=8 и 5 Гц)

5,74 (IH, d, J 8 Гц), 6,73 (2Н, d, 15

J=8,5 Гц), 7,26 (2Н,d, J=8,5 Гц), 7,87 (IH, с), 8,06 (IН, с), 9,03 (IН, с), 9,32 (IН, d, J=8 Гц), 9,98 (IН, d, J=8 Гц) .

Пример 8. 7P вЂ” (0-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2- (4гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((5-метил1, 3,4-тиадиаэол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота н ее натриевая соль. а) . 7 (-(D-2- (6, 7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо) -2- (4-гидроксифе» нил) ацетаиидо) -3- ((5-метил-1,3,4тиадиаэол-2-ил) тиометип)- 3-цефем4-карбоновая кислота.

N,O-бис(Триметилсилил) ацетамид (1 И раствор в дихлорметане, 2,5 мл)

I по каплям добавляют к перемешиваемой суспенэии: 7Л -(О вЂ” 2-амико-2-(4- 35 гидроксифенил) ацетамидо)-3-((5-метил.-1,3,4-тиадиаэолил-2-ил) тиометнл)вЂ”

3-цефем-4-карбоновой кислоты (247 мг, О 5 ммоль) в этилацетате (8 мп) при

0 С. Раствор перемешивают 20 мин 40 при 0 С и к нему добавляют раствор

0 хлорангидрида кислоты (243 мг, О, 75 ммоль), описанного в примере 6 а) .

После перемешивания в течение 4 ч0 при О С смесь разбавляют этипацета- 45 том (150 мп), промывают водой (20 мп), 0,5 н, соляной киспотой (2х20 мп), водой (2х20 мп) и насыщенным солевым раствором (20 мл х 2),высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают. После добавления ацетона к остатку, смесь выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре.

После удаления ацетона остаток расTHpBIoT в порошок С этиповым эфиром9 55 получая 211 мг целевого соединения (54 ). Т. пл, 190-205 С (разложение).

Элементный анализ..

Вычислено, : С 50,70; Н 3,48;

N 8,96.

С51 Н27М 01Р 1

Найдено, %: С 50 84; Н 3,34;

N 7,55.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1720, 1670, 1615.

ЯИР-спектр (8, DMCO-d6) 2,35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с), 3,48 (IН, d, J=18 Гц), 3,70 (IH, d, J=18 Гц), 4 18 (IН, d, 3 .= 13 Гц), 4,28 (IH, d, J 13 Гц), 5 03 (IH9 d, J=5 Гц), 5,6-5,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, J=8 5 Гц), 7 26 (2Н, d, J=8 5 ГЦ), 7,87 (IH, с), 8,06 (IН, с), 9,03 (IH, ° с), 9,40 (IН, d,J=S Гц), 9,99 (IH, d, 3= 8 Гц). б).Натриевая соль соединения, описанного в а).

Согласно методике, описанной в при. мере 6 б), целевое соединение (140 мг, 88 ) получают из соединения (155 мг, 0,1-98 ммоль), описанного в .а). Т. пл.л 250 С (разложение).

Элементный manas, Вычислено, : С 49,31i Н 3,26;

N 8,71.

Найдена, I: С 46.82; H 3 49;

N 8,08.

-1

ИК-спектр (см., нуйоль): 1760,вЂ” .1785, 1660-1685, 1615.

ЯМР-спектр (о, DMCO-d ): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с), 3,28 (1Н, d ° J= 18 Гц), 3,54 (IН, d, J= !8 Гц), 4,30 (IН, d, J=l.2 Гц)»

4,54 (IH, d, J !2 Гц), 4,90 (IH, 1 °

J=5 Гц), 5,56 (IН, dd, J S Гц) и

5 Гц), 5,73 (!Н, 1, J 8 Гц), 6,71 (2Н, d, J S Гц) ° 7,24 (2Н, d, J

8 Гц), 7,85 (IН, с), 8,04 (IН,с), 9,01 (IН, с), 9,36 (IН, d,J 8 Гц), 9,97 (IH, d, J 8.?Ú ) °

It р м м е р 9. 7P -tD-2-.(7,8-Д8ч гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5- ил) тиометил)-3-Цефем4-карбоновая кислота. а). 7,8-Дигидроксихромон-З-карбонилхлорид.

Смесь 7,8-дигидроксихромон-3-карбоновой кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и хлористого тионила (25 мл) кипятят

I ч с обратным холодильником и удаляют хпорисчый тионип. После добавления бензола к остатКу смесь выпаривают досуха, и остаток рас1 ирают.в

17 1 I 305 порошок с н-гексаном, получая 7,2 г целевого соединения.

ИК-спектр (см., нуйоль) 1775, .1660, 1620. б). 7р -(0-2-(7,8-Дигидуоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифе. нил) ацетамидо)-3- ((1-метиптетразол5-ил) тиометип1 3-цефем-4-карбоновая кислота.

Согласно способу, описанному в примере 3 а), 7P -tD-2-амино-2-(4оксифенил) ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4 карбоновую кислоту (133 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают с хлорангидридом кислоты (60, 1 мг, 0,25 ммоль),описанным в а), получая .

37 мг целевого соединения (227).

Т, .пл. 220 С (разложение).

Элементный анализ, 20

Вычислено, 7: С 49,38 Н 3,40;

М 14,39.

С 28НЛ070ЮБ2

Найдено, Х: С 48,08; Н 3,19;

ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, ! 660, 1620, ЯМР-спектр (6,, DNCO-dg): 3,52 (1Н, d, J= 18 Гц). 3.71 (IН, d, J =

18 Гц), 3,93 (ЗН, c), 4, 20 (I Н, d, J =

-13 Гц),:4, 35 (1Н,d, J=13 Гц), 5,02 30 (lH,d,J=5 Гц),5.6-5,9 (2Н, м),6,73 (2Н, d, J=8 Гц), 7,05 (IН, d, J=9 Гц), 7,26 (2Н, с1, 8 Гц), 7;52 (1Н, d, J=

9 Гц), 8,92 (1Н,.с) 9,38 (IH, d, .J=8 Гц), 9,44 (IН, шир,с,),9,73 (IН, з5 шиР. с), 10, 20 (! Н, d, J=S Гц), 10, 68 (1.Н, шир. с) .

Пример 10 jp -f)3-2-(7,8Диацетоксихромон-3-кар бок самидо) 2 40 фенилацетамидо)-:.З-f5-метил-1,3,4-титиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4карбоновая кислота. а). 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид. 45

Смесь 7,8-диацетоксихромон-Зкарбоновой кислоты (9,5 г, 31 ммоль), тионилхлорида (2,6 мп), диметилформамида (0,1 мп) и бензола (300 мп) ки:пятят 1,5 ч. После добавления 2,6 мл 50 тионилхиорида и О, 1 мл диметилформамида смесь кипятят с обратным холо;, дильником еще один час и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с н-гексаном, получая 9,3 г це- Ы левого соединения.

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1760, 1770, 1670, 1620.

68 !8 б) . 7 P вЂ” (П-2- (7, 8-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(фенилацетамидо)-3-((5-метил-1,3,4-тиадиазолил2) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

N,0-бис (Триметилсилил) ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 5 мл) по 1саплям добавляют к перемешиваемой суснензии 711-(D-2-амико-2-фенилацетамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил1-3-цефем-4карбоновой кислоты (239 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (5 мл) при 0 С. Смесь перемешивают в течение одного часа при 0 С и добавляют к ней хлорангид0 рид кислоты (162 мг, 0,5 ммоль) опи-. санный в а).После перемешивания в течение 4 ч при 0 С раствор разбавляют

150 мп этилацетата, последовательно .промывают водой (2 раза по 20 мл), 0 5 н. соляной кислотой (2.х 20 мп), водой (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (2х20 мп), высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают досуха, получая желтые кристаллы (I90 мг). Часть кристаллов (1!4 мг) очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель - хлороформ:метанол:муравьиная кислота 90:

:10:4),получая 26 мг целевого соединения. Т. пл. 165-170 С (разложение).

Элементный анапиэ.

Вычислено, %: С 51., ; Н 3,55; .

N 9,15.

С 1Н, 1,011

Найдено, Ж: С 50,36; Н 3,49;

Ы 8,10, ИК-спектр (см, нуйоль): 1785, 1670, 1630, 1620.

ЯИР-спектр (8, DMGO-d ): 2, 38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3,52 (IН, й, J=18 Гц), 3,66 (IH.

d,J=1S Гц), 4,20 (1Н, d, J=IÇ Гц), 4,48 (IH, d, J=IÇ Гц), 5,03 (IH,d, J=5 Гц), 5,76 (IН, dd, 3=5 и 8 Гц), 5,84 (IН, d, J=8 Гц), 7,28-7,48 (5H, м), 7,57 (IН; d, J=8,5 Гц), 8,16 (1H, d, J=8,5 Гц), 9,00 (IН, с), 9,52 (IН, d, J=S Гц),10,08 (IН,d,J=

=8 !ц). Пример 11. 7р -(0-2-(7,S-Диацетоксихромон-Ç-карйоксамидо)-2-(4-. гидроксифенил) ацетамидо) вЂ .3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем4-карбоновая кислота.

Согласно способу, описанному в примере 3 а), 7/! -tD-2-амино-2-(419 113056 гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((l-Метнлтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-I

4-карбоновую кислоту (133 мг

0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (81,2.мг, 0,25 ммоль), описанным в примере 10 а), получая

126 мг целевого соединения (66%).

Т. пл. 180 С (разложение), Элементный анализ. .Вычислено, %: С 50,19; Н 3,55; III

N 12,81.

C 53 H27N70(VS

Найдено, Е: С 48,24; H 3,53;

N 9,91.

ИК-спектр (см, нуйоль):1730, 1665. 1610.

ЯМР-спектр ($,DMCO-dg) : 2,38 (ЗН, с), 2,45 ÇH, с), 3,62 (2Н, шир.), 3 92 (ЗН, с), 4121 (IН, d, J

=13 Гц), 4;37 (1Н, d, J=IÇ Гц), 5 02 20 (1H, d, J=1,5 Гц), 5,62-5,85 (2Н, м), 6,74 (2Н, d, J=8,5 Гц), 7,27 (2Н,с, .J=8,5 Гц), 7,58 (IH, d, J=9 Гц), 8,16 (IН, d, J=9 Гц), 9,01 (IH, с):, 9,40 (IH, d,J=8 Гц), 9,45 (IH.mHp c) 2

9,96 (IН, d, J=8 Гц).

П р. и м е р 12, 7P - PD-2-(7,8-Диацеток сихромон-3-к ар бокс амидо) -2- (4гидро к сифенил ) -аце тамидо) -. 3- ((5-метил-l, 3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил13-цефем-4-карбоновая кислота.

М, 0-бис (Триметилсилил) ацетамид (I М раствор в дихлорметане, 2 мп) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 7 P - -fD-2-амино-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил 3-цефем-4-карбоновой кислоты (98,6 мг, 0,2 ммоль) в 3 мл этилацетата при О С. Смесь перемепивают 1 ч

40 при 0 С и добавляют к ней хлорангидрид кислоты (32,5 мг, О, 2 ммоль) ° описанный в примере 10 а).После перемешивания в течение 4 ч при 0 С о смесь разбавляют 60 мл этилацетата, промывают последовательно водой (20 мл), 0,5 н. соляной кислотой (2 х 10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (2 х 10 мл), высушивают сульфатом магния и выпаривают растворитель. После добавления 10 мл ацетона к остатку смесь о выдерживают 11 ч при 20 С. После удаления растворителя остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, N получая желтые кристаллы (98.мг).

Часть этих кристаллов (86 мг) очищают препаративной тонкослойной хро8 20 матографией на силикагеле (проявляющий растворитель - хлороформ:метанол:муравьиная кислота 90:10:4), получая 17 мг целевого соединения.

Т.пл. 180-185 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 50,70; Н 3,48;

N 8,96.

С 3 Н2, 1 0„8,.

Найдено, 7.: С 49,67; Н 3,60;

N 7,73.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1665, 1630, 1615.

ЯМР-спектр (3, DMCO-d6):2,38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3 52 (IН, d, J=18 Гц), 3,68 (IН,d, J=18 Гц)„ 4120 (IН,d,, 3=13 Гц), 4,48 (IН, d, J=IÇ Гц), 5,02 (IН,d, J=4,5 Гц), 5,68 (IН, d, J=S Fq), .

5,76 (IН, dd, J=4 5 и 8 Гц), 6,73 (2Н, d, J=S Гц), 7,25 (2H, d, J=S ), 7,56 (IН, d, J=8,5 Гц), 8, 14 (IH, d, J=8,5 Гц), 9,00 (IН,с)>. 9,39 (1H, d, J=8 Гц), 9,44 (IН,c), 9,95 (IН, d, J=8 Гц).

Пример 13. 7 Р -(D 2-(7-Гидроксихроыон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил)ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил 1-3-цефем-4карбоновая кислота.

В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 7-гидроксихромон-3-карбоновую кислоту (206 мг, 1 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (0,3 мп, 4,1 ммоль), получая 7-гид» роксихромон-З-карбонипхлорид.

N,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (3 мл) .добавляют к перемешиваемой суспензии 7 p вЂ” 10-2-амино-2-(4-гид» роксифенил) ацетамидо -3- 1(1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-цефем-4карбоновой кислоты (157 мг, 0,33 ммоль) в 20 мл этилацетата.

Весь упомянутый хлорангидрид кислоты добавляют к указанной охлаждаемой льдом смеси, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи . Реакционную смесь последовательно промывают ледя.ной водой (15 мл), 0,5 и. соляной кислотой (15 мл) и 15 мл воды и высушивают сульфатом магния i, После удаления растворителя остаток растворяют в 3 мл этилацетата, к которому добавляют 100 мл этилового эфира.

Осадок отфильтровывают, получая

23,7 мг целевого соединения (I IX).

Т. пл. 180-187 С (разложение).

1130568!

Элементный анализ..

Вычислено, %: С 50,52; Н 3,48;

N. 14,73.

Cge Н23 К70982

Найдено, %: С 44,41; Н 3,82; 5

N I 1,65, ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, 1690, 1.660,,16 10.

ЯИР-спектр (8, ацетон-d )

3 /2 (2Н, с), 3,98 (ÇH, с), 4 40 !О (2Н, с), 5,16 (IН, d, 6 Гц), 5,84 (IH, d, J=9 Гц), 5,88 (IН, dd, J=lt и 6 Гц), 6,83 (IH, d,J=

9 Гц), 7,42 (IН, d, J"- 9 Гц), 6,85-9, 18 (ÇH, м), 8,82 (IН, с), 8, 37 (IН, d, J=IÎ Гц), 10,36 (IН, d, J 10 Гц).

Пример 14. ?Р -(Р-2-(6Ацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2(4-гидроксифенил)-ацетамидо)-3-!(1- 20 метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 6-ацетоксихромон-3-карбоновую кислоту . 25 (77 мг, 0,3)4 ммоль) обрабатывают .тионнлхлоридом (0,1 мп, 1,4 ммоль), получая 6-ацетоксихромон-3-карбонил" хлорид.

N,0-бис (Триметилсилил) ацетамид (3 мп) добавляют к перемешиввемой суспенэии 7$(D-2-амико-2-(4-гидрокси фенил) ацетамидо| -3- (1-метилтетразол" 5-нл) тиометиф 3-цефем-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,314 ммоль) в этилацетате (20 мп). Весь упомянутый хлорангидрид кислоты добавляют к укаэанной смеси, охлаждаемой льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесв последовательно промыва- 40 ют ледяной водой (15 мп), 0,5 н. соляной кислотой (15 мп) и водой (15 мп) и высушивают сульфатом магния, После удаления растворителя остаток растворяют в 3 мл этилацетата и добавляют к этому раствору

100 мп этилового эфира. Осадок отфильтровывают, получая целевое соединение (17,2 .мг, 8X).Т.пл. 191195 С (разложение), Элементный анализ.

Вычислено, X: С 50,92; Н 3,56;

N 13,85.

С H,P O„„S Z, Найдено, X : С 45,66; Н 3 83; 55

N 10,01.

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1780, 1760, !690. 1660, 1620.

ЯМР-спектр (6, ацетон-d 6): 2, 35 (3H, с), 3,71 (2Н, с), 3,99 (ЗН„с), 4,38 (2Н, с), 5,08 (IÍ, d, J=5 Гц), 5,80 (IH, dd, J 5 и 12 Гц), 5,88 (IН, d, 3=9 Гц), 6,83 (2Н, d, J =

= 10 Гц), 7,42 (2Н, d,J= 10 Гц), 7, 18,05 (ЗН, м), 8,96 (! Н, с), 8,35 (IН, d,J=I 0 Гц), 10,12 (IH, d, J=

10 Гц) .

Пример 15. 7/ -(О-2-(Хромон-3-карбоксамидо) -2- (4-гидроксифенил) -ацетамидо)-3- (! -метилтетразол-5.-ил) тиометил) -3 вЂ” цефем-4-карбоновая кислота. а) Хромон-Ç-карбонилхлорид.

В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), хромон-3карбоновую кислоту (3,8 r, 20 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (1,73 мл), получая целевое соединение (3,76 г, 90 X)

ИК-спектр (см", нуйоль): 1785, !

650 1618. б),7 p вЂ” (О-2-(Хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифеннл)-ацетамидо) -3((1-метиптетразол-5-ил) тиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота.

В соответствии с методикой, описанной в примере 3 а), 7 P -(0-2амико-2-(4-гидроксифеннл)ацетамидо.!вЂ”

3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил1=

3-цефем-4-карбоновую кислоту (133 мг, 0,2Ы ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (52,1 мг, 0,25 ммоль) описанным в а), получая 57 мг целевого соединения (35%). Т.пл. 1?О С (разложение), Элементный анализ, Вычислено,X: С 51,76; Н 3,57;

N 15,09, с

С, Hz) N)0gSz, Найдено, %: С 51,69; Н 3,49

N 11,92, ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1660, 1610, - ЯИР-спектр (8, DNCO-dg): 3,52 (IН, dw, J 18 Гц), 3,72 (IН, d,J

18 Гц), 3,92 (ÇH, с)., 4,21 (IH

d, J I3 Гц), 4,36 (IH, d, 1=13 Гц), 5,02 (IH, d, J=4,5 Гц), 5,64-5,84 (2Н, и), 6,73 (2Н, d, J S Гц), ?,27 ,{2Н, d, J=S Гц), 7,41-8,1 (ЗН, м), Ы,21 (IН, d, J=8 Гц), 9,04 (IH,с), 9,40 (IН, Д, J=18 Гц), 9,44 (IH, шир., с), 10,08 (IH, d, J=S Гц).

II р и м е р 16. 7 P -jD-2-(Хромон3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3((1-метилтетраэол-5-

Цефалоспориновые соединения,проявляющие противомикробную активность

Патент 1130568