Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей

Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных карбациклина общей формулы (1) С где один из R, и RJ - независимо друг от друга водород или метил; (Л С ЕЗ - С -Сд-алкил; X - СООН или СООУ-группа, где У - катион органического основания,. или. их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) Ч/ СН СВг-СН-С-СН2-С С-гЕз SL - 1 - . отгп ОН где R,,Rj и RJ имеют указанные зна-. чения, ТГП - тетрагидропиранильнвй:. остаток подвергают взаимодействию с реагентом Виттйга формулы (III) .0 с: (СбН5)зР-СН-(СИг)з о 9 RI R2 и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости делевой продукт, где X - СООН переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием . ,

СОЮЗ COBETC . 1ИХ

СО, ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Г1О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3534779/23-04 (22) 1-7. 01. 83 (31) Р 3204443. 7 (32) 08.02.82 (33) ФРГ (46) 15.03.85. Бюл. ll 10 (72) Вернер Скубалла, .Бернд Радюхель;

Хельмут Форбрюгген (ФРГ), Хорхе Казальс-Стенцель (Испания), Герда Маннесманн (ФРГ) и Майкл Гарольд Tabs (Великобритания) (71) Шеринг АГ (ФРГ) (53) 547. 714. 71. 07(088. 8) (56) 1. Акцептованная заявка ФРГ

Р 2845770, кл. С 07 С 61/38, опублик. 1980.

2. Е.I.Ñoråó et al. "Total

Synthesis of Prostagbandins F» and

Е as the naturally Occuring богаз", 7. Аш. Селеш. Вос., 92, 397 (1970). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ° где R,R и В., имеют указанные значения, П П вЂ” тетрагидропиранильный остаток подвергают взанмодействйю с реагентом Виттига формулы (ТТХ)

- 0 6 1 )3Р Си. (Сна 3 С

0О

„„Я0„„114 92

4(51) C 07 C 177 00 // А 61 К 31/557 (57) Способ получения производных карбациклина общей формулы (1) где один из R, и  — независимо друг от друга водород или метил;

В С С алкил

Х . — СООН или СОСУ-группа, где

У вЂ” катион органического основания, или их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (?Х) и полученные продукты разделяют и выделяют в виде зпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости делевой продукт, где Х " СООН переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основа- нием.

114592б

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов-I,, а именно производных карбациклина общей формулы

Н 2

С= — С-|H-- С-CH2-C == C- 8,, ОН

15 где g и Н независимо друг от друга

1 водород или метил; з

Х вЂ” СООН или СООУ-группа, где

У вЂ” катион органического 26

Основания обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны производные карбациклина общей формулы 25 где R,R a R имеют указанные зна° - ° чения р

ТГП вЂ” тетрагидропиранильный остаток, 5О подвергают взаимодействию с реагентом Виттига формулы

О ((. . К ) g Р = CH — (СН y j g — СОВ где R — водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклический остаток, А — группа СН,-СН,-транс- СН=СНили -С=С-, M-свободная или функционально измененная гидроксиметильная группа, или свободная или функцио-Сйа нально измененная -С- Группа, причем он

ОН-группа находится в — положении, В и Е-вместе представляют собой прямолинейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую группу с 1-10 углеродными атомами, необязательно замещенную атомом фтора, Е-атом кислорода или -С=Ссвязь или прямую связь, R --алкил, е циклоалкил или в соответствующем случае замещенный арил или гетероцикли" ческий остаток, R-свободная или функционально измененная гидроксильная группа, обладающие свойствами снижати периферийного артериального и коронарно-о давления, ингибирования тромбообразования, снижения системного кровяного давления 11.

Цель изобретения — получение новых производных карбациклинов, обладающие преимуществами в свойствах перед их ближайшими структурными аналогами.

Цель достигается согласно способу, основанному на известной реакции по Виттигу 2 ), и заключающемуся в том, что соединение общей формулы и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости целевой продукт, где X — СООН, переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием.

Взаимодействие соединения общей формулы (II) с реагентом Виттига формулы (III), который получают из соответствующей соли фосфония с ме3 l тансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием или трет-бутила том калия в диметилсульфоксиде или смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана, осуществляют при температуре от О до 100 С, предпочтительно от 20 до. 60 С, в апротонном раствоб рителе или в смеси растворителей, предпочтительно пиметилсульфоксиде. диметилформамиде или тетрагидрофуране. Разделение получающихся при этом 2 и Е-конфигурированных олефинов проводят обычным образом, например колончатой или тонкослойной хроматографией. В случае олефинирования Виттига одновременно протекает при отщеплении бромистого .водорода образование 13,14-ацетиленовой связи.

Отщенление защитной группы проводят в водном растворе органической кислоты, например соляной кислоты.

Для улучшения растворимости целесообразно добавлять инертный органический растворитель, смешивающий с водой. Подходящими органическими растворителями являются, например, спирты, как метанол или этанол, и эфиры, как диметоксиэтан, диоксан и тетрагирофуран. Предпочтительно применять тетрагидрофуран. Отщепление выгодно проводить при температурах от 20 до 80 С.

Пример 1. (5E)-(l6RS) — 13914

-Дидегидро-16-метил-18,18,19,19тетрадегидро-ба-карба-простагландин-I, .

К раствору 9,4 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонибромида в 20 мл диметилсульфоксида и 7,8 мл тетрагидрофурана при 5 С в течение 45 мин добавляют 4,75 r трет-бутилата калия и перемешивают 45 мин при 5 C. К красному илен †раство добавляют раствор 1,83 r (1R, 5$, 6R, 7R) 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6 в ((3$, 4R) 2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил3-бицикло(3,3,0)октан-3-она в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают 4 ч при 40 С. Реакционную смесь вылио вают в воду со льдом, подкисляют

357-ным раствором лимонной кислоты до значения рН 4-5 и трижды экстра-, гируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с раствором соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток

145926 4 очищают с помощью хроматографии через силикагель элюирующей жидкостью гексан:этилацетат (3:2). Сначала получают 180 Hr 5-конфигурированного . олефина, а также в качестве полярного компонента 680 мг 11,15-бис-(тетрагидро-пиранилового эфира) (5E)-316RS-13,14-дидегидро-16-метил†,18,19,19 — тетрадегидро-6а-карба10 -простагландина I в виде бесцвет2 ного масла.

HK (CHC1, ): 3500 (широкая), 2940, 2860, 2225, 17l0, 1440 см ".

Для отщепления защитной группы

15 680 мг полученного выше продукта олефинирования перемешивают с 25 мп смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65/35/ 10) в течение

20 ч при 25 С. Непосредственно после

20 этого испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.Элюирующей жидкостью этилацетат/уксусная кислота (99,9:О,i) получают 345 мг целевого соединения в виде бесцвет25 ного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2225, 1710, 1630, 1020 см

Исходное соединение для названного целевого соединения получают

30 следующим образом. а) (1Б., 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилендиоксн-7-бензоилокси-6-f(4RS)-2-бром-4-метил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил !-бицикло(3,3,0)октан.

К суспензии 1,81 r гидрида натрия в 180 мл диметоксиэтана по каплям при 0 С добавляют раствор 10,5 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо40 -гепт-5-ин-фосфоновой кислоты в

70 мл дпметоксиэтана, перемешивают

1 ч при 0 С и добавляют затем 7,4 г тонкоизмельченного И-бромсукцинимида;

Перемешивают 30 мин при О"С, смеши45 вают с раствором 11,4 r (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3-этилендиокси-7-бензоил-окси-б-формил-бицикло(3,3,0)октана в

90 мл диметоксиэтана и перемешивают

2 ч при 0 С. Реакционную смесь выпио

50 вают н насыщенный раствор хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в

55 вакууме. После хроматографирования статка на си;тикагеле смесью гексан/ эфир (3: 2) получают ненасыщенный кетон в виде бесцветного масла.

1145926 костью гексан/эфир (7:3) получают

2,17 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 5 1018, 965 см

Пример 2. (5Е)-(16КБ)-13,14-Диде гидро-16, 20-диме тил-18, 1 8, 1 9, 1 9-тетрагидро-6а-карба-простагландин-I

16 Аналогично примеру 1 получают из

1,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ, 4RS)-2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)ион-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан-З-она 630 мг 11,15бис(тетрагидро — пиранилового эфира) (5E) †(16КБ)-13,14-дидегидро-16,20-диметил-18,f8,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландина-I в виде бесцветного масла.

ИК: 3500 (широкая) 2942, 2860, 2224, 1710 см

После отнощения защитных групп в соответствии с примером 1 получают

0,3 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3350 (широкая), 2932,.

2224, 1710, 1602 см

Исходный продукт для названного целевого соединения получают следующим образом: а) (1R, 5Б, 6К, 710-3,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((4к,Б)-2-бром-4-кетил-3-оксо-нон-1-ен-6-I

Аналогично примеру fa получают из 6 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-инил-фосфоновой кисJIotbI 3,7 г N-áðoìñóêöèíèìèäà и 5,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикло(3,3,0)-октена 4,0 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 см . б) (12, 5S, 6R, 7R)-7-Гидрокси-6- ((ЗБ, 4RS)-2-бром-3-гидрокси-4-метил-нон-1-ен-6-инил -бицикло(3,3,0)октан-Ç-он. вакууке.

Остаток после испарения переке— шивают 16 ч при комнатной температуре с 300 кл смеси состоящей из уксусной кислоты в цы Гетрагидрофу рана (65/ 35; 10) 1=.: нйпосецственно 30 после зто: о испаряют B вакууме, В результате колонн атон хрокатОГрафии на силикагел . ке< ью эфчв/кетиленХЛОрнл ПОХтучаЮТ " начала 1, 6 Г1,5Ы.—

-конфигуриравангого спирта, а также д в качестве полярнОГО КО "..понента

1 Г пел Bor о coeци тения (номенкла— тура !0ПАК 15-гидрокси) в виде бесцветного IIacJIa.

ИК: 3600. 3430 (широкая), 2960, 40

2920„ 2870 1738, 1600, 400 ск 1. и) (1В, 5Б, 6R 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- "(38, 4R)-2-бром-4 †мет-3-(тетрагидропиран-2-илокси)

-окт-1-ен-б--инил)-бицикло(3,3,0)ок- 45 тан-Ç-он.

Раствор 1,6 г полученного по примеру 1б Ы-спирта, 16 кг п--.oóoëñóëüфокислоты и 1,5 г дигидропирана в

50 мл-метиленхлорида и рекешивают so

35 мин при 0 С. Непосредственно после этого разбавляют эфиром встряхивают с разбавленным раствором бикарбачата натрия, промывают водой до нейтральчой реакции, высушивают над 55 сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хрокатографирования остатка через силикагель элюирующей жид-.

ИК: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602

1595, 1450, 1275, 945 см . б) (Я, 5Б, 6К, 7R)-7-Ридрокси6- ((ЗБ, 4Р)-2-бром-6-гидрокси-4-метил †о-1-ен-б-инилj-бицикло(3,3,0)-октан-З-он.

К раствору 5,9 Г полученного по примеру 1а кетона. в 140 мл метанола добавляют при -40 C порцияки 2

5 боргидрида натрия и перемешивают в течение 30 кин при -40 С- Непосредственно после этого разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции. высушивают над сульфатом маГния и испаряют в вакууме.

Сырой продукт (смесь 15-зпикеров) . растворяют в 200 кл метанола, добавляют 2„5 г карбоната калия и перемешивают 17 ч при 23 С в атмосфере аргона. Непосредственно после этого испаряют смесь в вакууме, разбавляют зфигок и промывают соленым раствором до нейтральной реакции Яысу1дивают над cульфаток каГния и испаряют B

Аналогично примеру 1б получают из 3 г полученного по примеру 2а кетона после восстановления 1,3 г боргидрида натрия, омыления 1,2 г карбоната калия и непосредственного расщепления кеталя 150 мл смеси: уксусная кислота/вода/тетрагидроФуран i 2 I" целевого соединения

7 1 (15 - гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК! 3610, 3400 (широкая), 2960, 2870, 1739, 1600 см . в) (1R, 5S, 6R, 7R) 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3$, 4RS) -2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-!-ен-6-инил †бицикло(3,3,0)октан-З-он.

Аналогично примеру 1в из 0,78 r полученного по примеру 2б диола и

0,7 г дигидропирана получают 1,1 r целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965 см 1.

П р и и е р 3. (5Е) — (16RS) 20-Э тил-1 3, 1 4-диде гидр о-16-метил-1 8, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-I

Аналогично примеру 1 получают из

2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидро-. пиран-2-илокси)-б-(3, 4Р)-2-бром-4-метил-3 †(тетрагидропиран-2-илокси)—

-дек-1-ен-б.-инил)-бицикло(3,3,0)—

-октан-3-она 900 мг 11,15-бис †(тет1 рагидропиранилового эфира) (5Е)†(16RS)-2О-этил-13, 14-дидегидро- 1б-метил-18,18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина-I в виде бесцветного масла.

ИК: 3500 (широкая), 2948, 2862, 2220, 1708 см " .

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

420 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3360 (широкая), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601 см .

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом. а) (1R, SS, 6R, 7R)-З,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-)(4RS)-2-бром-4-метил-4-оксо-дек-1-ен-б- 1 (инил)-бицикло(3,3,0)октан.

Аналогично примеру 1а из 6,29 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-ион-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 г И-бромсукциномида и 5,6 г (1R, 5

5S 6R, 7R)-З,3-этипендиокси-7-бензоилокси--б-формил-бицикло(3,3,0)октанй получают 4,5 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 5

1592, 1225, 949 см б) (1R, 5S, 6R, 2R)-7-Гидрокси.. «..6-(ÇS, 4R)-2-бром-3-гидрокси-4-ме145926 8 тил-дек-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)- октан-З-он.

Аналогично примеру 1б из 4 г полученного по примеру За кетона после

5 восстановления боргидридом натрия, оьжления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя смесью уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (65/35/ 10) получают 1,5 r целевого (15-гидрокси)соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая) 2955, 2868, 1738, 1601 см в) (1К, 5S, 6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси-6-) (ÇS, 4RS) -2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-дек-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-3 — он.

Аналогично примеру 1в из 1,2 г полученного по примеру Зб диола получают 1,81 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 см г) Диметиловый эфир 3-метил-2-оксо-нон-5-инил-фосфоновой кислоты.

К раствору 15,8 г натрия в 340 мп этилового спирта по каплям добав30 ляют при 20 С 120 г диэтилового эфира метилмалоновой кислоты. Через

30 мин по каплям добавляют 135 г

1-бром-2-гексин (получен из гекс-2-ин- 1-ола трибромидом фосфора в пиридине) и нагревают в течение 16 ч до температуры кипения флегмы.

Непосредственно после этого раствор фильтруют, остаток промывают метиленхлоридом и испаряют в вакууме.

40 Остаток растворяют в 500 мл метиленхлорида, дважды встряхивают с водой, взятой порциями по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток дистиллируют в вакууме при 14 мм рт.ст. и температуре 148- 152 С. Получают в виде днстиллята алкилированный эфир метилмалоновой кислоты, который нагревают в 1200 мл диметилсульфоксида и 12 мл воды с 52 r хлорида лития в течение 4,5 ч до темпв а ратуры кипения флегмы. Непосредственно после этого выливают реакцион» ную смесь в 5 мл воды со льдом, экстрагируют эфиром, встряхивают экстракт с водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют в ваку» уме. Дистилляцию остатка проводят

ИК: 3500 (широкая), 2944, 2862, 222 2, 1708 см .

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

290 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2862, 1708, 1600 см 1. а) ()R, 5S, 6В., 7К)-3,3 †Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-4,4-диметил-"-оксо-окт- l-åí-6-инил)— бицикло(3 3 0) октан.

По аналогии примером 1а из 6,26 г диметилового эфира З,З-диметил-2-оксо-гепт-5-ин-фосфоновой кислоты„

3,7 г К-бромсукциминида и 5,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)- 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)50

11459

9 при 94-96 С и 14 мм рт.ст., получая при этом 95 r этилового эфира 2-.,метил-окт-4-иковой кислоты в виде бесцветной хащкости.

К раствору 176 r диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 2 мл тетрагицрофурана по каплям добавляют

640 мл 1,«N раствора бутиллития в б гексане при -70 С. Через 15 мин медленно добавляют раствор 90 г этило- 1О вого эфира 2-метил-окт-4-иновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана, Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при -70 С,, нейтрализуют ук— сусной кислотой и испаряют в вакуу- 15 ме. Остаток смешивают с 20 мл воды, трижды экстрагируют метиленхлоридом порциями по 500 мл, встряхивают экстракт с водой, (100 мл), высушивают нац сульфатом магния и испаряют N в вакууме. Дистилляция остатка при

0,35 мм рт,ст. и 126-128 С дает

80 г целевого соединения в виде бесцветной дижкости.

Пример 4. (5E) — 13„14-Дидегидро-1,,16-диметил-18,18,19,19-тетра. гидро-áa-карба-простагландин I *

Аналогично примеру 1 получают из 1,5 г (18., 5S, 68, /В)-7-(тетра- ЗО гицоопирап-2 1s UQKcH) -6 ((ЗS) -2-бром-4,4-диметил-З)-тетрагидропиран-2-илокси(-окт-1-еп-6-инил)--бицикло(3.,"-,О) — октан-3 †о 610 мл 11,15†б-(тетрагидропиран-2 — илового эфира) (5E) — 13,14-дидегидро-16,16—

" диметил-18,18,19,19-тетрагидро-ба--карба-простагландина-I, в виде бес-!

„ âåòêîão масла.

4О

10 октана получают 4,7 r ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 см . б) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидрокси-6)(ЗБ)-2-бром-4,4-диметил-З-гидрокси-окт-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0) ктан-З-он.

Аналогично примеру 1б из 4 г .полученного по примеру 4а кетона после восстановления боргидридом натрия, омыпения карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают

1, 40 r целевого соединения (15 А -гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая) 2958, 2865, 1738, 1600 см в) (iR, 5S, 6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) †6 в;38)-2-бром-4,4-диметил-3-) тетрагидропиран-2-илокси(-окт-1 — ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-Ç-он.

Аналогично примеру 1в из 1,2 г полученного по примеру 4б диола с дигидропираном получают 1,6 г целевого соединения в виде масла.

NK: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 см 1.

Пример 5. (5Е)-13,14-Дидегидро-,18, 18, 19, 19- тетрадегидро — 16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-I2 .

Аналогично примеру 1 из 1 г

i1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ)-2-бром-4,4-диметил-3 — Jтетрагидропиран-2-илокси(-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)—

-октан — 3-она получают 400 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира) (5Е)--13,14-дидегидро-18, t8, 19, 19-тетрадегидро- 16,16,20-триметил-ба-карба-простагландин-I, в виде бесцветного масла.

ИК: 3510 (широкая), 2940, 2858, 2220, 1708 см ".

После отщепления защитных групп согласно примеру 1 получают 410 мг

1 целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3340 (широкая) 2940, ZB32, 2220, 1708, 1600 см .

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом:

a) (1R, 5S, 6R, 7R)-З,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-4,44, -диметил-3-оксо-нон-1-ен-Ь-инил)-бицикло(3,3,0)октан.

f145926

Аналогично примеру 1а из 12,6 г диметилового эфира 3,3-диметил-2-оксо-окт-5-инил-фосфоновой кислоты, 7,4 г N-бром-сукцинимида и 11,2 r (1R, 5S, 6R, 7R)-З,З-этилендиокси-7-бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)-октана получают 8,7 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 12?2, 948 см . б) (1R, 5S, 6R, 7R)-7 †Гидрокси †6— ((ЗБ)-2-бром-4,4-диметил-Ç-гидрокси-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-4-он. 15

Аналогично примеру 1á из 5 г полученного по примеру 5а кетона после восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя попучают 20

1,80 г целевого соединения (154-гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3404 (широкая) 2958, 2864, 1738, 1601 см

a) (1R., 5S, 6R, ?К)-7-3-Тетрагид- 25 ропиран-2-илокси-6- ((3$)-2-бром-4,4-диметил-3-) тетрагидропиран-2-илокси(-нон-2-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-Ç-он.

Аналогично примеру 1в из 1,5 г ЗО полученного по примеру 5б диола получают 2,20 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 см ".

Пример 6. (SE)--13,14-Дидегидро-18, 18, 19 „19 -тетрадегидро-бакарба-простагландин-I

Аналогично примеру 1 из 400 мг (1R, 5S, 6R, 7R) 2-(тетрагидропиран-

-2-илокси)-6- f(3$)-2-бром-3-)тетрагидропиран-2-илокси(окт- 1-ен-6-инил)бицикло(3,3,0)октан-З-она получают

130 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эФира) (5E)-13,14-дидегидро-fS,f8, 19,19-тетрадегидро-ба †карба-простагландииа-I, в виде беспветного масла.

ИК: 3500 (широкая), 2948, 2862, 2226, 1708 см .

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

62 мг целевого соединения в виде бесцветного масла, ИК: 3610, 3350 (широкая), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 см .

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом: а) (1R, 5S, 6R, 7К)-Ç,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан.

Аналогично примеру 1а из 5,8 г диметилового эфира 2-оксо-гепт-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 г

N-бромсукцинимида и 5,7 г (1R, 5S, бК, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6 †формилбицик-(3,3,0)октана получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2932, 2880, f?12, 1688, 1592, 1272, 948 см . б) (iR, 5S, 6R, 7R)-7-Гидрокси-б-((3S)-2-бром-3-гидрокси-окт-1-ен-6 — инилj-бицикло(3,3,0)октан-З-он.

Аналогично примеру Iб из 4 г полученного но примеру ба кетона после восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают

1,35 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2962, 2866, 1740, 1601 см ". в) (1 R, 5 S, 6R, 7R} 2-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3 $) -2-бром-31 тетрагидропир ан- 2-илокси (-окт-1-ен — 6 — инил)-бицикло(3,3 О) октан-З-он.

Л.налагично примеру 1в из 1,20 г полученного по примеру бб диола с дигидропираном получают 1,61 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2945, 2882, f?39, 1125, 968 см ".

П р и и е р 7. Трис-(гидроксиметил)-аминометановая соль(5Е)(16RS)-13,14-дидегидро-16-метил-18, f88,19,19 — тетрадегидро — ба-карба-простагландина-I т

К раствору 353 мг (5E}.-(16КБ)-13, 14-дидегидро-16-метил-18, 18,19, 19-тетрадегидро-ба — карба-простагландина вЂ, в 60 м ацетонитрила добаво ляют при 65 С раствор 121 мг трис-(гидроксиметил)-аминометана в 0,4 мл воды. При перемешивании реакционную смесь охлаждают, через 16 ч декантируют от растворителя и остаток высушивают при 25 С при 0,1 мм рт.ст.

Получают 310 мг целевого соединения в. виде воскообразной массы.

Соединения в соответствии с изобретением действуют как снижающие кровяное давление и расширяющие бронхи соединения. Кроме того, они