Способ получения 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей

Способ получения 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения 17S, 17S-бис-сЛартеина формулы н или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что 17-оксйспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием , в среде апротонного органического растворителя и при необходимости пгхпучеиные целевые продукты переводят в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами. 2.Способ по п.1,отличающ и и с я тем, что в качестве соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина. 3.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного . органического растворителя используют простые эфиры тетратидрофуран , диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир. 4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем,что в процессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.р 5.Способ по П.1, отличаю- . щ и и с я тем, что в процессе используют магний, активированный путем его вьщеления в свободном виде из хлористого магния с помощью металлического калия или натрия. 6.Способ поп.1,отличающ и и с я тем, что в процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II). 7.Способ по П.1, отличаю00 щийся тем, что в процессе ис пользуют магний, активированный с 00 помощью донора протонов. 8.Способ по п.7, отлича пщ и и с я тем, что в качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту. 9.Способ по пп. 7 и 8, отличающийся тем, что используют смесь уксусной или трифторуксусной кислоты с апрото|{)гьгм растворит лем ,при этом содержаHuf кислоты состанляет 1 - 30,0 об./ от оГичого объема .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) q(s1) С 07 П 471/22, 519/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3495101/23-04 (86) PCT, EP, 81 /001 27 18. 08. 81 (22) 24.09.82 (31) Р3032219.1 (32) 27,08.80 (33) ФРГ (46) 07.04.85. Бюл. 9 13 (72) Бернд Хахмайстер, Вольфганг

Кербах, Ульрих Кюль и Герд Бушманн (ФРГ) (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (ФРГ) (53) 547.945.1.07 (088,8) (56) 1. Заявка ФРГ В 2360475, кл. А 61 К 31/435, опублик ° 1980 г.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, г 1. И., 1973, с. 39-42. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17S, 17 S-БИС-СПАРТЕИНА ИЛИ ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПЯ4ЕИЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения 17S, 17 S-бис-спартеина формулы

7И и или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что 17-оксиспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимо" действию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или кали.ем, в среде апротонного органического растворителя и при необходимости полученные целевые продукты переводят в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве соли

17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве апротонного. органического растворителя используют простые эфиры тетрагидрофуран, диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем,что впроцессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.

5. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в процессе исполь-. зуют магний, активированный путем его выделения в свободном виде из хлористого магния с помощью металлического калия или натрия.

6. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (?Г).

7, Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в процессе используют магний, активированный с помощью донора протонов.

8, Способ по п,7, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту.

9. Способ по пп. ". и 8, о т л ич а ю шийся тем, что используют смесь уксусной или трифторуксусн эй кислоты с апротонным растворителем,при этом содержание кислоты составляет — 30,0об.7 отобгыго объема .

1149878

Изобретение относится к способу получения новых производных класса лупинановых алкалоидов, конкретно

17S 17 S-бис-спартеина общей формулы или его физиологически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны 17-алкилпроизводные спартеина, обладающие антиаритмическими свойствами f3) .

Однако при пероральном применении эти производные оказывают слабое и непродолжительное действие.

Известен способ получения 17S

17 S-бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей, основанный методом образования С-С связи с помощью щелочных металлов (2) .

Цель изобретения — получение новых производных спартеина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения !

17S, 17 $-бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей

17-оксиспартеин или.соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием в среде апротонного органического растворителя и при необходимости полученные целевые продукты переводят в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами, В качестве соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина.

В качестве апротонного органического растворителя предпочтительно используют простые эфиры-тетрагидрофуран, диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир.

В процессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.

I0

I5

В процессе используют магний, активированный путем его выделения в свободном виде из хлористого магния с помощью металлического калия или натрия.

В процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II).

В процессе используют магний, активированный с помощью донора протонов.

В качестве дрнора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту.

Используют ересь уксусной или трифторуУсусной кислоты с апротонным растворителем, при этом содержание кислоты составляет 1-30,0 об.Ж от общего объема.

Пример 1. Димеризация перхлората 17-дегидроспартеииа с помощью свежеосажденного мелкодисперсного магния с использованием калия.

Смесь 4 г безводного хлористого магния, 1,5 г калия и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана кипятят в течение 3,5 ч с обратным .холодильником. Магний при этом осаждается в виде Черной суспенэии, К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 12 г перхлората 17-дегидроспартеина и смесь кипятят в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. Затем, не прекращая нагрева, добавляют к смеси 10 мл иэопропанола, суспензию охлаждают и подкисляют ее разбавленной соляной кислотой. После растворения избытка магния из раствора дважды проводят экстракцню метиленхлоридом порциями по 100 мл.

Водную фазу после добавления к ней

20 r хлористого аммония подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра и затем дважды проводят из нее экстракцию диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Органическую фазу упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, и остаток растворяют в метиленхлориде. После высушивания раствора над сульфатом магния растворитель отгоняют в вакууме.

После очистки с помощью хроматографии на колонке, заполненной окисью алюминия (степень активирования II-III), с использованием в

1149878

SO качестве элюента смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 90:10 получают 6,2 r чистого кристалли.ческого 17S, 17 S-бис-спартеина.

Выход: 73,8Х т.пл. 178 С, М = — 101,4 С (в СН,СЕ, ).

Кристаллический дитартрат (т.пл. 186 С) получают путем добавления к горячему раствору основаиия бис-спартеина в изопропаноле рассчитанного количества L/+/-винной кислоты.

Таким же образом добавляя к раствору основания бис-снартеина в иэопропаноле избыток этанольного раствора соляной кислоты и упаривая затем раствор досуха, можно получить аморфный тетрагидрохлорид бисслартеина.

П р н м е р 2. Дииериэация 17-ок- 2О сиспартеина с помощью свежеосажденного мелкодисперсного магния с использованием калия.

Реакцию проводят так же, как в примере 1. При использовании в качестве исходного соединения 5 г

17-оксиспартеина (виесто 12 r перхлората 17-дегидроспартеина) после очистки с помощью хроматографии на колонке получают 2,4 г (выход 51,47) бнс-.спартеина.

Пример 3. Димериэация перхлората 17-дегидроспартеина с помощью свежеосажденного магния с использованием натрия. 35 (Реакцию проводят так же, как в примере 1, с той разницей, что .магний осаждают не калием, а с помощью ЗОХ-ной суспенэин натрия в толуоле. В результате после обра- 40 бояки реакционной смеси,оцисанным способом получают димерный продукт с 49,5Х-ным выходом.

П р и и е р 4. Димериэация

17-оксиспартеина с помощью амальгами-45 рованного магния.

К 2,4 г магниевых стружек после предварительной обработки их в течение 2 ч 7 r хлористой ртути в

150 мл кипящего тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 10 r

17-оксиспартеина в 100 мл тетрагидрофурана. После кипячения смеси в течение еще 2,5 ч с обратным холодильником ее обрабатывают так же, 55 как в примере 1. В результате получают 4,6 r 17S, 17 S-бис-спартеина (выход 49,3_#_).

Пример 5. Димеризация перхлората 17-дегидроспартеина с помощью амальгамированного магния .

Так же, как в примере 4, проводят реакцию между 10 г перхлората дегидроспартеина и амальгамированным магнием (полученным из

14,5 г магниевых стружек и 3,25 г хлористой ртути) в среде 75 мл тетрагидрофурана.

Полученный после кислотно-щелочного выделения сырой продукт (пример 1), не прибегая к хроматографической очистке, очищают с помощью кристаллизации. С этой целью сырой продукт растворяют в горячем дихлорметане и высаживают 17S 17 S-бис-спартеин путем добавления к раствору ацетона.

Выход: 6,14 г, что соответствует

87,4Х от теоретического выхода.

Пример 6. Димеризация перхлората 17-дегидроспартеина с помощью магния при добавлении моногалоидного органического соединения.

К 3,3 r магниевых стружек добавляют по каплям раствор 0,3 мл иодистого метила в 25 мл диэтилового эфира. После кипячения смеси в течение 10 мин с обратным холодильником к ней добавляют раствор 29,3 г бромвератрола .в 25 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч после чего добавляют к ней суспенэию 15 г перхлората 17-дегидроспартеина в 80 мл тетрагидрофурана и кипятят еще 4 ч. После переработки и очистки смеси описанным способом (пример 1) получают 3,2 г (выход

30,5X) димерного продукта.

Пример 7. Димеризация перхлората 18-дегидроспартеина с помощью мелкодисперсного натрия.

Смесь 10 г соли 17-дегидроспартеина, 1,7 г 407-ной суспензии натрия в парафине (размер частиц 10 мкм) и 300 мл тетрагидрофурана кипятят в течение 8 ч. После добавления к реакционной смеси 10 мл изопропанола проводят гидролиз с помощью разбавленной соляной кислоты, выпадающий осадок парафина отсасывают, а водный фильтрат подвергают дальнейшей обработке описанным в примере 1 способом. В результате получают

4,55 г (выход1 65Х от теоретического) 17S 17 S-бис-спартеина.

1149878

50 0

25,0

0,5

1,5

П р и и е р 8. Димернзация

17-оксиспартеина с помощью смеси магния и донора протонов.

7,8 г 17-оксиспартеина растворяют в смеси 7,8 мл ледяной уксусной кислоты и 39 мл тетрагидрофурана. После добавления к раствору

0,76 r магния смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. 10

Переработка реакционной смеси.

Вариант А.

После упаривания реакционной смеси остаток растворяют в 20%-ном водном растворе хлористого аммония. устанавливают рН полученного раствора с помощью концентрированного водного раствора аммиака равным

9 и трижды проводят из него экстракцию метиленхлоридом. 20

Выход сырого продукта: 5,6 г (76% от теоретического выхода).

Вариант Б. через разбавленную до 100 мл тетрагидрофураном реакционную смесь 25 пропускают газообразный аммиак до тех пор, пока рН смеси не устанавливается равным 11. После добавления к ней 240 мл эфира осадок отсасывают, а высушенный фильтрат упаривают.

Выход сырого продукта: 6,2 r (85% от теоретического выхода).

Очистка.

10,7 г сырого продукта очищают, с помощью хроматографии (адсорбент— глинозем, подвижная фаза — циклогексан).

Выход: 7„8 r (73% от теоретического выхода в расчете на сырой 40 продукт) .

17S 17 $-бис-Спартеин кристал7 лизуется из смеси метиленхлорида и ацетона, а также из этанола.

П р и и е р 9, Димеризация 45

17-оксиспартеина с помощью смеси магния и донора протонов.

2,1 г 17-оксиспартеина растворяют в смеси 1 мл трифторуксусной кислоты и 30 мл тетрагидрофурана, После добавления к раствору 0,4 магния реакционную смесь кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. в

Далее реакционную смесь перерабатывают по варианту А примера 12.

Выход сирого продукта: 1,5 r (76% от теоретического выхода).

П р н и е р 10. Димеризация

17-оксиспартеина с помощью смеси магния и лонора протонов.

1,4 г 17-оксиспартеина растворяют в смеси 1,4 мл уксусной кислоты и 10 мл этиленгликольдиметилового эфира. После добавления к полученному раствору 0,13 r магния реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником.

Далее реакционную смесь перерабатывают по варианту А примера 12.

Выход сырого продукта: 1,0 г (78% от теоретического выхода) .

В примерах 11-13 описан способ получения лекарственных препара" тов, содержащих предлагаемые активные вещества.

Пример 11. 17S, 17 S-бис-Спартеиндитартрат перемешивают в течение 1 мин с лактозой и кукурузным крахмалом в смесителе

Diosua. Смесь тщательно увлажняют водным раствором коллидона-25 и пропускают еще влажный гранулят через сито с размером ячеек 1,5 мм.

После высушивания массу протирают через сито с размером ячеек

1 мм, смешивают с аэрозилом 200 и стеариновой кислотой и прессуют из полученной массы таблетки. Одна таблетка весит в среднем 98,2 мг.

Содержание 17S 17 S-бис-спартеин1 дитартрата в ней составляет таким образом 20 мг.

Пример 12. Готовят капсулы следующего состава, мг:

17$, 17 $-бис-Спартеиндитартрат. 20,0

Лактоза (высушенная в распылительной сушилке)

Кукурузный крахмал

Аэросил 200

Стеарат магния

97,0

Пример 3, 17S, 17 S-бис-Спартеиндитартрат перемешивают в течение 20 мин с лактозой и кукуру ным крахмалом в смесителе Кубуса.

К полученной смеси добавляют пронущенные через сито с размером ячеек

0,2 мм аэросил 200 и стеарат магния и перемешивают всю смесь в течение

5 мин. Порошкообразной смесью на автомате для заполнения капсул заполняют капсулы. Каждая капсула содер1149878

EK f25X» мкмоль/л

Мол.вес, г/моль

Эффективная доза в тесте на акониСредняя смертельная доза» мкмоль кг (п.о.) Активное вещество тин, мкмоль кг (п.о.) 34

)54

540

Сульфат спартеина

>180

1800 б95

>1900

767 жит в среднем 97 мл порошкообразной смеси, т.е. 20 мг 17S, 17 $-бис-спартеиндитартрата.

17S, 17 S-бис-Спартеин обладает более благоприятными фармакологичес- 5 кими свойствами, в частности более ярко выраженным антиаритмическим действием, чем спартеин и известные

17-алкилспартеины. Так, новый димер-.ный спартеин уже при значитель«о 16 меньшей дозе оказывает сравнимое действие на функциональную рефракторную фазу при меньшей или сравнимой токсичности. Крохе того, при .оральиом применении предлагаемого 13 соединения эффективное антиаритми» ческое действие «аблюдается даже спустя 3 ч после введения его в организм. В отучив от этого, известные производные спартеина .в указанных 2ч условиях не оказывают терапетивческого действия.

Иреимущество предлагаемого вещества по свавнеяию. со спартеином и одним из характерных представителей й»

17-алкнлспартеи«ов демонстрируется да«кыки табаища, в которой приведены: острая токсичность соединений . при пероральном. {п.o.) введении их самцам ЯНК 1 - мышей весом 1822 r. За среднюю смертельную дозу принимается доза соединения в мжмоль/кг, вм ыэающая смерть 50Х подопытных животных «а седьмой день после его введения. Средняя смерПентилспартеинтартрат

17$, 17 $-бис-Спартеин М 2 молекулы винной кислоты ?,/+/

Возрастание продолжительности функциональной рефрактерной фазы (fRZ), определяется на изолированном левом предсердии самок белых

1уорских свинок (AI bino Pirbright) весом 300-400 г по методу двойного тельная доза рассчитывается на основе данных пробитанализа.

Приведено влияние активного вещества на самцов крыс Wistar весом 280-350 г после вливания им аконитина по Рашаку (М. Raschak) .

При введении эффективной дозы (мкмоль/кг) время до появления вы" зываемой аконитином аритмии существенно увеличивается по сравнению с животньачи контрольной группы, которым вводят только индифферентную основу препарата. При введении эффективной дозы время до ноявлення признаков аритмии существенно увеличивается. Таким образом, соединение эффективно покрайней мере по отношению к двум типичным формам аритмии, вызываемой влива.. нием аконитина (экстрасистоле, тахикардии желудочков сердца, трепетанию желудочков сердца). Йспытуемое соединение, суспендированное в 2Х-ной тилозе RMH 50, вводят животным перорально за 3 ч до начала 1 влияния аконитина.

За стандартную дозу принимают

1/10 средней смертельной дозы, которую вводят мьмам перорально.

Если испытуемое соединение при такой дозе оказывается эффективным, то дозу уменьшают. В качестве критерия используют t-тест по Стьюденту после логарифмирования эффективного значения. /Lothar Sachs./ раздражения Covier Ä(W.С. Govier) .

При приведенной в таблице концентрации активного вещества через

18 мин после введения препарата функциональная рефрактерная фаза возрастает на 125X (EI 125X).

1149878

Составитель И. Федосеева

Техред Л.Иикещ Корректор И. Эрдейи

Редактор А. Шандор

Заказ 1932/46

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государствениого комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Таким образом, полученные пред- . лагаемык способом 178, 17 S-бис-снартеин или его фармакологически приемлемые соли обладают преимуществами перед их известными структурными аналогами.