Способ получения 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения З-винилцефалоспоринов общей формулы I R,-A-C(H-r-f СН2 R/J где R аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил , аминооксадиазолкл , аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил , ациламинотиазолил , возможно замещенный хлором, ди(,-алкил)аминометиленаминотиадиазолил , ди(С -С -алкил)аминометштенаминооксадиазолил , ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил , тритиламинотетразолил или группа формулы RsSOaNH где Rg - С -С4-алкил; RZ - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; (/} А - метилен, который может иметь заместитель,выбранный из группы,включающей амино-, ациламино-, окси-оксои группу формулы N - OR, в виде сии-изомера, где R4 - атом водорода, Су-С циклоалкенил , С2-С4-алкисх нил,С -С -алкенил,замещенОЗ ный карбоксигруппой или о этерифицированной карбок00 сигруппой С -С -алкенил, С -С -алкил или ,-алкил , замещенный однн или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу , амино-, ацил амино- , цйано-, фосфоно-, 0,0 -ди(С -С -алкил) фосфоногруппу и пиридшт, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся ИЗОБРЕТЕНИЯ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ОЦН МВ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY 3 02 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРНТИЙ (21) 3009474/23-04 (22) 18.11.80 (31) 7939985; 8004335; 8012991;

8022920 (32) 19.11.79; 08.02.80; 21.04.80;

14.07.80 (33) GB (46) 15.10.85. Бюл. Кь 38 (71) Фудэисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (7Р) (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Такаси Масуги, Хидеаки Яманака и Кодзи Кавабата (JP) (53) 547.869. 1.07(088.3) (56) Патент США В 3971778, кл. 260/243С., опублнк. 1976.

Патент СССР Я 921119, кл. С 07 D 501/36, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-винилцефалоспоринов общей формулы I

R;A- COW сн=сн

1 где R — аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил, ациламинотиазолил, возможно замещенный

„,30... 1186087 д

С 07 D 501/06, С 07 D501 20//

/f А 61 К 31/545 хлором, ди(С -С -алкил)аминометиленамийотиадиазолил, ди(С -С -алкил)аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопирипил, тритиламинотиадиазолил, тритиламинотетразолил или груп" па формулы где R — С4 -С4 алкил

14 - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;

А - метнлен,который можетиметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино-, окси-,оксои группу формулы -N -OR41 в виде син-изомера, где

К4 — атом водорода, С -С Циклоалкенил С С4 алки нил Сй -С4 RJIKeHHJI замещен ный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С -С,-алкенил, С -С -алкил или С -С -ал4 ф кил, -замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ацил амино-, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди(С -С+-алкил) фосфоногруппу и пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся

1186087 тем, что соединение общей формулы 11

H2N

О )q СН=СН2

R2 где К» имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением общей формулы III

R А — СООН где R, и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси и в случае необходимости в соединении формулы I в котором R„ — ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ди(С„ -С6-алкил)аминометиленаминотиадиазолил, ди(С -С <-алкил) аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил или тритиламинотетразолил, отщепляют аминозащищающую группу с получением соединения формулы,I в котором R — аминотиазолил

) 1

У возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I в котором

К вЂ” этерифицированная карбоксигруппа, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором  — карбоксигруппа,, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамнд, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы Е, в котором К карбоксигруппа, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором К, — этерифицированная карбоксигруппа, в инертйом в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А — метнлен, замещенный группой формулы -N - OR, в виде син-изомера где R -С -С -алкил заЭ 4 1 6 мещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С„ -С -алкил)фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором А — метилен, замещен" ный группой формулы -"N — ОК, в виде син-изомера, где К -С„-С -алкил, за,мещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С -С+-алкенил, замещенный карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловьпЪ спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид,1хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа R является С -С -алкоксикарбонилом

У замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I в котором этерифицированная карбоксигруппа R является С -С-алкоксиа 1 карбонилом, замещенным амино- и карбоксигруппами, в инертном в усло- виях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А — метилен, замещенный группой формулы

-"Я вЂ” ОК, в виде син-изомера, где

R< представляет собой С -С -алкокси6 карбонил -С„-С6-алкил,. замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С„-С -алкилом, эамещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А — метилен, замещенный группой формулы N - OR в виде син1186087 изомера, где R С, -С . — алкоксикарбонил -С, -С алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или

С4-С -алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в . инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода,.метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы ?, в котором А — метилен, замещенный группой формулы =N-OR4, в виде син-изомера, где R 4 — С „-С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой или С -С -алУ 2 4кенил, замещенный карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором

А — метилен, замещенный группой формулы =N-OR4, в виде син-изомера, где R 4 — С -С -алкил, замещенный этерифицнрованной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С,-С4 — алкил) фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещен г ный этерифицированной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором

А — метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А — метилен, замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол; пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

А — метилен-, который может иметь заместитель, выбранный иэ группы, включающей амико-, ациламино-, окси-, оксо- и группу формулы

=N — OR4, в виде син-изомера, где К„ — атом водорода С -С -алкил С -С -

У 1 4 1 алкенил или Сг-С4-алкинил.

08.02.80 при R, — аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы

В380ЯМН где R — С -С -алкил

3 1 4 У

R — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;

А — метилен, замещенный группой формулы =N — OR4 в виде синизомера, где R4 — С -С -ал1 кил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой.

21.04.80 при R„ — амино-1,2,4оксадиазолил или ди(С„-С -алкил)ами6 нометиленамино-1,2,4-оксадиазолил;

Кг — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А — метилен, который может иметь заместитель, выбраннын из группы, состоящей из амино-, ациламино, окси-, оксо- и группы формулы -"N — - OR, в виде синизомера, где R 4 — атом водорода, Сг-С -алкенил, С z-С4-алкинил или

С,-С -алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино-, ациламиногруппы или пиридила; или

R„ „— аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы

Яз Л 3802ИН

19.11.79 при R, — аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы где R — С „-С4 -алкил;

R — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; где Rз — С1 -С4-алкил;

R2 — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;

А — метилен, замещенный группой формулы =N — ОК4 в виде син-изомера, где R — С -С

4 С алкил, замещенный двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино- и ациламиногр ппы или C Ñ -алкил, замещенный пиридилом.

11

14.07.80 при К вЂ” аминотиазоЛил, замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, кроме амино-1, 2,4-оксадиазолила, аминопиридил, аминопиримидинил, ациламинотиаэолнл, замещенный хлором; ди(С1-С -алкил)аминометиленаминооксадиазолил, исключая ди(С, -С -алкил)аминометиленамино-1,2,4"оксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил, ди(С -С ) алкиламинометиленамино6 тиазолил или ациламинотиадиазолил;

R — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А — метилен, замещенный группой формулы = N - OR4, в виде син-HÇQMepa, rpe К Ф вЂ” атом водорода, С -С вЂ” алкенил, который может быть замещен карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С -С -алкинил нли С -С -алкил

2 4 1 4

1 который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифнцированной карбоксигруппы, амино-, ациламино86087 группы, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди (С "С -алкил)фосфоногруппы и пирйдила, или R — аминотиазолил; амино1,2,4-оксадиазолил ациламинотиазолил, ди(С -С -алкил)аминометиленамино-1,2,4-оксадиазолил или группа формулы 3S02NH где R - С -С -алкил

1 Ф 1

К вЂ” карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;

А — метилен, замещенный группой формулы -N - OR, в виде синиэомера, где R — С -С алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой, или

С„ -С -алкил, замещенный циано-, фосфоно- или 0,0 —, ди(С -С -алкил)фосфоногруппой.

20

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-винилцефалоспоринов, или их фармацевтическн приемлемых солей, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение: в медицине в качестве лекарственных средств.

Известен способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов ацилированием

7-аминоцефалоспорина соответствующей карбоновой кислотой или ее реакцион-. носпособным производным (1).

Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных микроорганизмов f2).

Однако остается актуальным получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда для борьбы со штаммами микроорганизмов, резистентных к иэвестным цефалоспориновым антибиотикам.

Целью изобретения является полу" чение новых антибиотиков цефалоспори

2 нового ряда, обладающих активностью против широкого спектра микроорганизмов и высокой эффективностью действия, Эта цель достигается основанным на известной. реакции взаимодействия

7-аминоцефалоспоринов с карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными способом получения

10 3-винилцефалоспоринов формулы

В

R1--А- СОХН сн=сн ® г

R2 где К„ — аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил, ациламинотиаэолил, возможно замещенный хлором, ди(Ц -C алкил) аминометиленаминотиадиазолил, ди(С -С -алкил) 1186087 аминометиленаминооксадиазол ил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил». тритиламинотетразолил или группа формулы

8 )S()z< — С -С -алкил

Ф » — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; — метилен, который может. иметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино, окси-, оксо- .и группу формулы

=И вЂ” OR, в виде син-изомера, где R< — атом водорода, С -С -циклоалкенил, Сг-Сл-алкинил, Сг-С4-алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С -С—

- г алкенил, С„-С -алкил или

С„-С -алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ациламино-, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди (С вЂ” С 4-алкил) фосфоногруппу и пиридил, фармацевтически приемлемых заключающимся в том, что соеформулы где R

R2 или их солей, динение где R имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением формулы

R А — COOH, (Ш) где R è А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции .растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, И,N-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси, и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором R - ациламино1

5 тиазолил, возможно замещенный хлором, ди(С„ -С -алкил) аминометиленаминотиадиазолил ди(С -С -алкил)

1 аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил

10 или тритиламинотетразолил, отщепляют аминоэащищающую группу с получением соединения формулы I в котором

R„ — аминотиазолил; возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, 15 аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидро20 фуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором R

2 этерифицированная карбоксигруппа, 25 отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором К вЂ” карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, що этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диоксан,: метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы I, в котором R> — карбоксигруппа, подвергают этерификации с получением соединения <формулы Т, в котором Кгэтерифицированная карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции раст40 ворителе, таком как И,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси и/или в соединении формулы I, в котором

А — метилен, замещенный группой формулы "-N — ОК,1, в виде син-изомера, где R < — С „-С -алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С„-С4-.алкил)фосфоногруппой, или Сг-С4-алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы 1, в котором А — метилен, замещенный группой формулы=И вЂ” OR

4»

5 a e cHH изомера» где к 4 С -С 6

4 алкил, замещенный карбоксигр ьппой или фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещенный карбоксигруппой, в в виде син-изомера, где R4-С,-С— алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С1 †.

С1-алкил). фосфоногруппой, или С -С;алкенил, замещенный зтерифицировамной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как Н,Н-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или их смеси, и/или в соединении формулы

I в котором А — метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А — метилен; замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, .таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N N-диметилформамид, диоксан„ метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и выделяют целевой продукт в свободном виде нли в виде фармацевтически пРиемлемой соли.

Антимикробную активность in vitro соединений:

7-(2-(3-метансульфонамидофенил)-Dглицинамидо1-3-винил-3-цефем-4- карбоновая кислота — соединение А;

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение В;

7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)гликоламидо )

3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение С;

7-(2-(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение D;

7-(2-(2-аминотиазол-6-ил)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение Е;

7-(2-(2-метансульфонамидотиазол-5ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карI боновая кислота — соединение F;

7-(2-(2-гуанидинотиазол-4-нл)ацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение G;

7- 2-(2-амииотиаа ел-4-ил) аце тамиле) "

З«винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение Н;

7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) соединение I;

7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер)— соединение J;

5 1186087 инертном в условиях реакции растворителе, таком,как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, 5 хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа К является С„ -С— алкоксикарбонилом, замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа R< !

5 является С„-С -алкоксикарбонилом, замещенным. амико- и карбоксигруппами, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N Nдиметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы 1, в котором А — метипен, 25 замещенный группой формулы =N — OR@, в виде син-изомера, где R4 представляет собой С„-С -алкоксикарбонил—

С, -С алкил, замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбокси- Зо группой или Г -С -алкилом, замещенным ациламино-.и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А - 35 метилен, замещенный группой формулы

=N — OR4, в виде син-изомера, где

R — С -С -алкоксикарбонил — С -С

4 6 алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или С„-С -алкил, 40 замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, <5

N, N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А— метилен, замещенный группой форму- 50 ,лы "-N — OR в виде син-изомера, где R — С„-С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С -С -алкенил замещенный кар2 4 боксигруппой, подвергают этерифика- 55 ции с получением соединения формулы ?, в котором А — метилен, заме.щенный группой формулы =И вЂ” ОК4, Продолжение табл.1

0,78

0,05.

1,56

О, 39

0,10

О, 39

0,78

О, 39

1,56

0,78

0,78

1,56,Таблица 2

Соединение

Proteus

mirabitis

Proteus mirabikis 18

0,05

<0,025

0,05

0,05 (О, 025

<0,025

0,20

0,05

О, 10

О, 10

О, 10

0,05

Та блица 3

Соединение Proteus

vulgaris 2

Т а б л и ц а 1

0,05

45 (0,025 (О, 025

Определение уровней сыворотки после орального приема антимикробных агентов у крыс.

Соединение А (100 мг/кг) орально

55 вводили крысам (самцы, возраст

6 недель, штамм SD, вес 160-230 г)

-накануне вечером. Через определенные интервалы времени крыс анастезиI

1,56

О, 10

1,56

1,56

0,78

1,56

0,20

О, 39

7 1186087

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем- . 4-карбоновая кислота (син-изомер), соединение К;

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Т;2амико-2-карбоксиэтоксикарбонилF метоксиимино) ацетамидо) -3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синС изомер) — соединение L;

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбокси- 10 метЬксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновая.кислота (син- .

J изомер) — соединение И;

7- 2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2К карбоксиметоксииминоацетамидо -3- 15 винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) — соединение N;

7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(транс3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) — соединение 0;

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-(3-карбоксипропоксиимино) -ацетамидо) -3винил-3-цефем-4-карбоновая кислота I (син-изомер) — соединение P- определяли методом двукратного разбавле- L ния на агаровой пластине.

Одну петлю ночной культуры каж- M дого тестового штамма в Tripti сазезоу-бульоне (приблизительно 10 30

1 жизнеспособных клеток в 1 мл) вносили в бороздки heart infusion-агара 0 (Н1-arap), содержащего определенные концентрации антимикробных агентов, P и определяли минимальную подавляющую З5 концентрацию (М1С) в единицах о мкг/мл после инкубирования при 37 С в течение 20 ч.

Результаты определения антимик робной активности представлены в табл. 1-3.

10

9 11860 ровали и из сердца отбирали образцы крови. Антимикробные уровни для каждого .образца сыворотки определяли с пОмОЩью Дискового спОсоба, используя стандартные растворы, приготовленные из сыворотки крыс.

Средний уровень сыворотки, мкг/мл: через 1 ч — 38,5; через 2 ч — 34,9; через 4 ч — 31,0; через 6 ч —. 28,8;

Защитный эффект у эксперименталь- 10 но зараженных мьппей.

1,3 х 10 клеток патогенных микроорганизмов (Escherichia cali) суспендированных в 2,5 .-ном муцине, вводят внутрибрюшинно самцам мышей 15 (штамм ICR, возраст 4 недели, вес

20,0+1, 5 r) .

Спустя час после инъекции орально вводили соединение А. За этой группой мышей в течение 4 дней вели 20

I наблюдение на предмет выживаемости, и была определена эффективная доза

ЕД5 -0,480 мг.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли используют в виде обычных фармацевтических препаратов, которые содержат указанные соединения в качестве активных ингредиентов в смеси с фармацевтически, приемлемыми носителями, таки- 30 ми как органические или неорганические жидкие,или твердые среды для лекарств, пригодные для орального, парэнтерального и наружного применения. Фармацевтические составы могут быть как в твердом виде, например таблетки, гранулы, порошки, капсулы, так и в жидком виде, например растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, лимонады и т.д. 46

В случае необходимости эти фармацевтические препараты могут вклю" чать вспомогательные вещества, стабилизирующие и смачивающие агенты, а также другие обычно используемые 45 ,добавки, такие как лактоза, стеарат магния, белая глина, сахароза, куI курузный крахмал, тальк, стеариновая кислота, желатин, агар, пектин, ара:.Хисовоа масло, оливковое масло, мас- 50 ло какао, этиленгликоль и т.п.

Дозировка соединений формулы I зависит от возраста, сбстояния па,циента, вида заболевания, типа сое- 55 динения (Х), которое предстоит ввес ти, и т.д. (дневная доза составляет

1-4000 мг, средняя разовая доза может быть равна 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 мг).

Приготовление исходных продуктов.

К раствору этил-2-(2-формамидотиазол-4)-2-метоксииминоацетата (син-изомер, 19 г) в метаноле (200 мл) добавляют 200 мл 50 .-ной муравьиной кислоты и 29 г цинка и смесь перемешивают при. 5-10 С в теФ чение 6 ч. После фильтрации реакционную смесь выпаривают с последующим растворением остатка в воде (150 мл) .

Полученный водный раствор обрабатывают 4 -ным водным раствором гидроокиси натрия для доведения рН раствора до 6,5 с последующим добавлением этанола (150 мл), 2-трет-бутоксикарбонилоксиимино-2-фенилацетонитрила (18,2 r) и триэтиламина (8 r). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 24 ч реакционную смесь фильтруют с последующим удалением органического растворителя. Оставшийся водный раствор промывают этилацетатом, доводят рН до 4 10 -ным раствором соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают, остаток, который промывают диэтиловым эфиром и получают N-трет-бутоксикарбонил-2(2-формамидотиазол-4-ил) глицин (3,3 r).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1640, 1540, 1510 см".

Получение целевых соединений.

Пример 1. КрастворуNтрет-бутоксикарбонил-2(3-метансульфонамидофенил) -D -глицина (4, 13 г) и триэтиламина (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) прикапывают раствор этилхлорформиатаг (1,3 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при (-5) — (-4) С в течение 5 мин с последующим,перемешиванием при (-5) - 2oC в течение

1 ч и получают раствор активированной кислоты.

Хлоргидрат 7-амино-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (4,3 г) и триметилсилилацетамид (7,9 г) добавляют к этилацетату (50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору добавляют раствор приготовленной активированной кисло1 ты и смесь перемешивают при (-30) о

0 С в течение 2 ч. После добавления этилацетата (150 мл) и воды органический слой отделяют. Оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом и объединенный этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Остаток прбмывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией.

Получают 7-(11-трет-бутоксикар- . бонил-2-(3-метансульфонамидофенил)D-глицинамидо3 -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (5,3 г) . Промывные воды диэтилового эфира выпаривают досуха и выделяют то же соединение (0,7 r), Общий выход 6,0 г.

ИК-спектр (нуйол): 3340, 3280, 3250, 1790, 1710, 1690, 1670, 1520 см ".

ЯМР-спектр Ф,ppm (DMS0-с1 ):

1, 37 (9Н, S); 2,97 (ЗН, S); 3,65 (2Н, q, J 16 Гц); 5,12 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 15 (1Н, S); 5, 25 (1Н, d, .1=10 Гц) р 558 (1Н, d, J17 Гц);

5, 78 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 70 (1H,. dd, J=10 Гц, 17 Гц); 6,93 (1Н, S); 7, 00-7, 60 (14Н, m); 9, 20 (1Н, d, .1=8 Гц); 9, 70 (1Н, S) .

Пример 2. Через суспензию

2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицина (.2,44 r) в метиленхлориде (25 мл) барботируют газ — хлористый водород.при 5-10 С более 5 мин.

После добавления пятиокиси фосфора (3, 1 r) смесь перемешивают при 010ОС в течение 5 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают метиленхлоридом (5 мл) сушат и получают остаток (2,7 г), Остаток добавляют к раствору 7-амино

3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,8 r) и триметилсилилацетамида (6,3 r) в метиленхлориде (30 мл) о при -15 С и при перемешивании.

Перемешивание продолжают при (-5) — 0 С в.течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл) и встряхивают. После отделения водного слоя доводят рН до 5 207-ным раствором карбоната натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают остаток, который хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (>20 мл) 186087 12

После промывки водой выиывают остаток ЗОХ-ным изопропиловым спиртом, собирают фракцию, содержащую требуемое соединение, и выпаривают при пониженном давлейии. Полученный остаток лиофилизуют и получают 7-f2(З-метансульфонамидофенил)-D-глицин-, амидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

1О ИК-спектр (нуйол): 3300-31 50, 1760, 1685, 1605 см ".

Пример 3. К суспензии бензгидрил-7-(Н-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метансульфонамидофенил)-015 глицинамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют анизол (6,0 r) и трифторуксусную кислоту (16,0 r) при охлаждении льдом.

Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч.

После удаления растворителя к остатку добавляют ледяную роду и этилацетат с последующим доведением рН до 2,5 10Х.-ным раствором соляной кислоты. После промывки этилацетатом рН водного раствора доводят до 6 водным раствором бикарбоната натрия с последующим удалением органичес30 кого растворителя.

Доводят рН полученного водного раствора до 3,6 10%-ным раствором соляной кислоты и затем подвергают хроматографии на колонке с неионной абсорбционной смолой "Diaion HP-20" (фирма Мицубиси Кемикал Индастриз

Лимитед) (120 мл). После промывки водой (240 мл) элюируют ЗОЖ-ным изопропиловым спиртом (180 мл), 40 элюат выпаривают и лиофилизуют для

I получения 7-(2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (1,4 r).

ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 45 1760, 1685, 1605 см " .

ЯМР-спектр, 4 ррш (D О): 3, 08 (ЗН, S); 3,47 (2Н, S); 4,73 (1Н, d, J 4 Гц): 5,10 (1Н, d, J 4 Гц); 5,32 (1Н, S); 5, 33 (1Н, d, J=17 Гц);

50 5, 63 (1H, d, J=4 Гц); 6,73 (1Н, dd, .1=11 Гц, 7 Гц); 7, 33 (4Н, S) °

Пример 4. К раствору 7- 2(3-метансульфонамидофенил)-D"ãëèцинамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоно55 вой кислоты (3,6 г) в воде (50 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,668 г) и раствор фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают натрий 7-1214

186087

4Q

50

13 1 (3-метансульфонамидофенил)-D-. глицинамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (3,69 г).

К полученному соединению (1,5 r) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют раствор йодметилпивалата (0,76 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин; После добавления этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают дважды водой (80 мл), три раза 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Удалением растворителя получают остаток, который измельчают диизопропиловым эфиром и получают пивалоилоксиметил-7-(2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо|-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (0,61 г) .

ИК-спектр (нуйол): 1775, 1475, 1670 см ".

Пример 5. К раствору дикетона (1,26 г) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавляют раствор брома (2,40 r) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30) — (-25) С и смесь перемешивают при этой.же температуре в течение 1,5 ч, получая раствор 4-бромацетоацетил бромида. Этот раствор добавляют по каплям к раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (6,43 r) и триметилсилилацетамида (7,82 r) в этилацетате (129 мл) при (-30) — (-10) С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду при -20 С и этилацетат а с последующим отделением органического слоя, который промывают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Полученный остаток раст воряют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл), к этому раствору добавляют тиомочевину (3,42 r) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривания. реакционной смеси к осаатку добавля-. ют воду и этилацетат и затем доводят рН раствора до 7 бикарбонатом натрия, Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натрия. сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении и получают бензгидрил-7-(2-(2-амино-. тиазол-4-ил)-ацетамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (6,89 г).

ИК-спектр (нуйол): 1760, 1740, 1650, 1610 см ".

ЯИР-спектр, д ppm (DMSO-d <):

3,47 (2Н, широкий S); 3,80 (2Н, m);

5, 27 (IH, d, J=5 Гц) 5, 35 (IН, d, J=11 Гц); 5, 68 (I Н,, d, .J=18 Гц);

5,87 (IН,. dd, J=5 Гц, 8 Гц);

6, 33 (IН, S); 6,85 (1Н, сЫ, J= I I Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, m); 7,02. (IН, S);

7, 43 (108, S); 9,00 (IН, d, J 8 Гц) .

Пример 6. Пивалооксиметил7-(2-(2-аминотиазол-4-пл)-ацетамидо13-винил-3-цефем-4-карбоксилат получают согласно методике, приведенной в примере 5.

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см

Пример 7. К раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (1,9 r) и, триметилсилилацетамида (4,6 г) в этилацетате (30 мл) добавляют при

-30 С раствор активированной кислоты, которую готовят перемешиванием

2-(2-формамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) (1, 1 г), оксихлорида фосфора (0,81 г), N, N-диметилформамида (0,39 r) и этилацетата (20 мл) в течение 1,5 ч при охлаждении льдом, смесь перемешивают при (-30) а (-10) С в течение 1 ч. После добавления этилацетата (100 мл) и воды (50 мл) органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над . безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха.

Получают 2,4 г бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250,1780, 1710, 1700, 1660, 1540 см ".

ЯМР-спектр d", ppm (DMSO-d ):

3,78.(2Н, ш); 3,95 (ЗН, S); 5,30 (IН, dý,7=11 Гц); 5,32 (IН,d,J=5 Гц); 5,66(IН, d, J=17 Гц); 5, 96 (I Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц) у

6,82 (IH, dd,J=I I Гц, 17 Гц); 7,00 (IH, S);, 7, 17-7,73 (1Н, m); 8,57. (IН, $);

9,80 (!Н, d, J=8 Гц); 12,7 (IН,. широкий S).

15 1186

Пример 8. Бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо.1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 3,1 r) получают реакцией хлоргидрата бенэгидрил7-амина-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,15 г) с 2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-аллилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 1,53 r) согласно методике, описанной в примере 7. 10

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1660, 1530 см

ЯИР-спектр, d, ppm (DMSO-d 1):

3,75 (2Н, q, J=18 Гц); 4,65 (2Н, d, J=5 Гц); 5,00-6, 3 (7Н, m); 6,77 (1Н, 15

dd, J=11 Гц, 18 Гц); 6, 97 (1Н, S);

7, 17-7, 63 (11Н, m); 8,53 (1Н, S);

9,78 (IH, d, J=8 Гц), 12,7 (1Н, широкий S) .

Пример 9. Бензгидрил-7-(2- 20 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер, 1,3 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7- амико-3-винил-3-цефем-4- 25 карбоксилата (1,0 r) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер) (6,71 г) согласно методике, описанной в примере 7. 30

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550 см

ЯМР-спектр,о", ppm (DMSO †):

3, 38 (iH, m); 3, 82 (2Н, q, J — -18 Гц);

4,82 (2Н, m); 5, 33 (1H, d, J 5 Гц), З5

5, 35 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 55 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 98 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); б, 85 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц);

7, 02 (1Н, S); 7, 17-7, 82 (10Н, ш);

7,55 (1Н, S), 8, 62 (1Н, S); 40

9, 80 (1Н, d, J=8 Гц); 12, 60 (1Н„широкий S) .

Пример 10. Бензгидрил-7(((2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат 45 (6, 1 г) получают реакцией гидрохлорида бензгидрил-7-амино-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (6,0 г) с (2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиловой кислотой (3,93 г) в соответствии 50 с.методикой примера 7, т.пл. 141—

144 С (разложение).

ИК-спектр (нуйол). 3150, 1780,1720, 1695, 1670, 1620, 1520 см .

ЯМР-спектр, д,ppm (DMSO-d g):

3,78 (2H, q, J=18 Гц); 5., 33 (1Н, с1, J=5 Гц); 5, 33 (11- d, J=11 Гц);

5,68 (1H, d, J 17 Гц); 5,93 (1Н, 087 16

dd, Ю=5 Гц, 8 Гц); 6, 87 (1Н, да, J 11 Гц, 17 Гц); 7,00 (1H, S)1

7,20-7,67 (1ОН, m), 8 50 (fH, S), 8, 63 (1Н, S), 9,97 (fH, d, J=8 Гц), 12, 82 (1Н, широкий S);

Соединения по примерам 11-20 получают реакцией производных 7-амико-3винилцефалоспорановой кислоты с соответствукнцей кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 7.

Пример 11. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота. . ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см

Пример 12. Хлоргидрат 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-иэомер).

ИК-спектр (нуйол): 3260, f775, 1?20, 1660, 1645, 1600, 1550 см

Пример 13. 7-.(2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК- спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см

Пример 14. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см ".

Пример 15. 7-((2-Аминотиаз ол-4-ил) глиок силамидо )-3-винил3-цефем-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1520 см .

Пример 16. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 c ".

Пример 17. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 см .

Пример 18. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) глиоксиламидо)-3-вини