Способ получения производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами

Способ получения производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных 2-оксо-1 азетидинсульфокислоты общей формулы н н -N:гС-СШН-М СН i J W п J-N лт 0 V S «Х где R - пря14ой или разветвленный .-алкил, который может быть замещен карбоксиили цианогруппой, С.-С -циклоалкил , который может быть замещен карбоксигруппой, Са-алкенил, Сд-алкинил, фенил или бензил, или их солей.с щелочными металлами ,о тл ич ающийс я тем, что соединение общей формулы И Н Нок4- CH7F 1 , где R - атом водорода или тетрабутиламмоний сульфонат, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения общей формулы , N-jpCJ-COOH N S он где R имеет указанные значения и Rj - атом водорода или защитная группа, такая как тритил, , причем если R имеет карбоксизаместитель , то карбоксигруппа защищена в виде : сложного зфира такого как дифенилметиловый или :о ел Трет-бутиловый, в среде инертного органического со растворителя при температуре от о до комнатной и в случае, ког00 да R - атом водорода, полученный продукт подвергают сульфонированию путем обработки комплексом серного ангидрида с пиридином в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре и/или, в случае необходимости, удаляют группы, защищающие аминои/или карбоксигруппы , и вьщеляют целевой продукт в виде свободной сульфоновой кислоты или ее соли с щелочным металлом .

СОО3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

® .,,Ы.

13 „: .;.иди

-,:1ДОТЯА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н H

ЩЧ = ннСН Г

О 1

N — Г-С-СООН

ОК с©

Сд сО

Ю

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.ОТКРЫТИЙ (21) 3610702/23-04 (22) 30.05.83 (31) 91471/82; 47852/83 (32) 31.05.82; 24.03.83 (33) JP (46) ЗЦ.11.85. Бюл. У 44 (71) Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Сусуми Накагава, Фумио Накано, Руосуке Исизима, Икио Иватсуки и Сиуичи Ивадаре (ЗР) (53) 547.712.5 718 789.5.07 (088.8) ,(56) Патентная заявка Великобритании У 2071650 А, кл. С 2 С, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ОКСО-1-АЗЕТИЦИНСУЛЬФОКИСЛОТЫ ИЛИ

ИХ СОЛЕИ С ЩЕЛОЧНЫКИ МЕТАЛЛАИИ. (57) Способ получения производных

2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты об щей формулы

И Н вЂ”,-С-(:ONH = ! где R — - прямой или разветвленный

С -С -алкил который может

1 4

Э быть замещен карбокси- или цианогруппой, С -С - циклоалкил, который может быть эамещен карбоксигруппой, С -алкенил, С -алкинил, фенйл или бензил, или их солей.с щелочными металлами . отличающийся тем, .Э.

1 что соединение общей формулы

„„SU„„11.95908 A (SD4 С 07 D 417/12 // А 61 К 31/395, 31/425, С 07 Э 205/08, 277/40

1 (-Я я где Р1 атом водорода или тетрабутиламмоний сульфонат, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения общей формулы

t где R имеет указанные значения и

R — атом водорода или защитная группа, такая как тритил, причем если R имеет карбоксизаместитель, то карбоксигруппа защищена в виде сложного эфира такого как

1 дифенилметиловый или трет -бутиловый, в среде инертного органического растворителя при температуре от о

-10 С до комнатной и в случае, когда R — атом водорода, полученный продукт подвергают сульфонированию путем обработки комплексом серного ангидрида с пиридином в среде инерт" ного органического растворителя при комнатной температуре и/или, в случае необходимости, удаляют группы, защищающие амино- и/или карбоксигруппы, и выделяют целевой продукт в виде свободной сульфоновой кислоты или ее соли с щелочным металлом.

1 1 95908

Приоритет по признакам:

31.05.82 при R — - метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-пропенил, 2-пропинил, карбоксиметил, цианометил, 1-карбокси-1-метилэтил,циклопентил, фенил или бензил;

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 2-оксо- 1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами, обладающих антибактериальным действием.

Целью изобретения является получение новых производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, обладающих широким спектром антибактериального действия и высокой эффективностью.

Пример 1. о -Бензил-М-Вос- -фтортреонингидроксамат.

1. 1 г (7,29 ммоль) L-(-)-q.-фтортреоннна и 1,5 мл (10,9 ммоль| триэтиламина растворили в 4 мл воды и к раствору добавили раствор 1,9 г (8,02 ммоль) Boc-S в 4 мл диоксана.

Смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. К этому реакционному раствору добавили 11 мл воды и смесь промыли двумя порциями по

15 мл этилацетата. Затем водный слой обработали 11 мл этилацетата и рН смеси довели до 2 с помощью 6 н. раствора соляной кислоты. Этилацетатный слой отделили и затем экстрагировали двумя порциями по 6 мл этилацетата. Экстракты соединили, промыли двумя порциями по 7 мл 57.-ной соляной кислоты, несыщенной хлористым натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха при пониженном давлении с получением i 93 r N-Boc-L у фтортреонина в виде масла.

2. 2.32 r (14,6 ммоль) о -бензилгидроксиламин гидрохлорида растворили в 64 мл воды и рН раствора довели до 4,5 с помощью 6 н. гидроокиси натрия. К раствору добавили раствор 1,93 r N-Вос-L -фтортреонина в 16 мл тетрагидрофурана. Затем, 24.03.83 при R — 1-карбокси-1-метилпропил, 1-карбокси-1-циклопропил, 1 — карбокси — 1 — циклобутил, 1 — карбокси — 1 — цикло— пентил или 1 — карбокси — 1 — циклогексил. поддерживая рН раствора равным 4,5 с помощью 6 н. соляной кислоты, по каплям при перемешивании добавили раствор 3 r ((1144,6 ммоль) N N -дициклогексил карбодиимида в 48 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали до тех пор, пока изменение рН стало незаметным. Затем тет" рагидрофуран отогнали при понижен-!

О ном давлении и добавили 80 мл этилацетата. Нерастворимую N,N -дицикI логексилмочевину отделили фильтрованием и слой этилацетата отделили.

Затем слой этилацетата экстрагиро-!

5 вали двумя порциями по 40 мл этилацетата. Экстракты этилацетата объединили высушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отде20 лили фильтрованием и промыли эфиром.

Выход составил 1,95 г (выход из

L -фтортреонина.78,17), Температура плавления 122-123 С.

ИК-спектры (KBr), см ": 3350, 1665, 1530, 1370, 1310, 1250, 1170.

ЯИР (диметилсульфоксид-d g) d" ч. на млн: 1,42 (9Н, синглет); 3,94,7 (4Н, мультиплет), 4,83 (2Н, синглет); 5,4 (1Н, цуплет, J = 5 Pq), 30 6,45 (IH, дуплет, J = 7,5 Pq), 7,43 (5Н, синглет), 11,28 (1Н, синглет).

Пример 2. (3S, 4В)-(-)-3-Вос-амино-1-бензилокси-4-фтормеЗ5 .тил-2-оксоазетидин.

1. 1,46 г (4,26 ммоль) о-бензил-М-Вос-1-фтортреонингидроксамата растворили в 42 мл безводного ацетонитрила и добавили 1,55 г

40 (5,54 ммоль) трифенилфосфина, 0,54 мл (5,54 ммоль) четыреххлористого углерода и 0,54 мл (6,4 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной .температуре 18 ч в

1195908

3 атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 5 гексан-этилацетат (4:1) . Продукт концентрировали и остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 390 мг (28,3%) целевого соединения. Температура плавления 10

86-87 оС. о:,« — 44, 5 (с=1, СНэ ОН)

Найдено,X: С 59,32, H 6,75, N 8,70.

С Н „РН О 15

Рассчитано, X: 59,25 Н 6,53

N 8,64.

ИК-спектры (KBr), см : 3330, 1760, 1710, 1540, 1285, 1170, 995.

ЯИР, (диметилсульфоксид-d<) cI", ч. 20 на млн:

1,41 (9Н, синглет), 3,9-4,4 (2Н, мультиплет); 4,7 (2Н, двойной дуплет, J = 48 и 3 Гц) 4; 99 (2Н, синглет) 7,48 (5Н, синглет); 7,67 (1Н, дуплет, J = 7 Гц).

2. 17,15 г (50,1 ммоль) О -бензил-N-Вос- -фтортреонингидроксимата и 21 г (65,1 ммоль) трифенилфосфина растворили в 430 мл безводного аце- ЗО тонитрила. Поддерживая температуру раствора 5оС по каплям добавили в течение 20 мин раствор 9,47 мл (65, t ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 20 мл безводного ацетонитрила..

Реакционную смесь перемешивали при

15оС в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении, отделяли хроматографией на промывочной колонке с силикагелем и кристаллизовали 40 из изопропилового эфира с получением 6,78 r (41,7%) целевого соединения.

Пример 3. (3$, 4R)-(- )-3-Вос-амико-4-фторметил-2-оксоазеI тидин .

1. 10 г (30,8 ммоль) (3S, 4R)-(-)-3-Вос-амино-1-бензил-окси-4-фторметил-2-оксоазетидина растворили в 500 мл метанола и к раство- . g0 ру добавили 1 г 10%-ного палладия на угле. Оксоазетидиновое соединение гидрогенировали при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием, фильтрат выпарили с получением (38, 4R)-(-)"

-3-Вос-амино-4-фторметил-1-гидрокси-2-оксоазетидина.

2. Раствор 1-гидроксиазетидинона, полученного в примере 3.1, в

150 мл метанола и 150 мл воды довели до рН 7 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Поддерживая рН раствора равным 7, 20%-ный водный раствор трихлорида титана добавили по каплям при 10оС в течение 2 ч, затем смесь перемешивали

2 ч. рН реакционной смеси довели до 8 и добавили 600 мл SX-ного раствора хлористого натрия и 1200 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удалили фильтрованием и органический слой отделили от водного слоя.

Затем водный слой экстрагировали

600 мл этилацетата. Экстракты соединили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 1,82 г (выход из 1-бензилокси соединения 27,1X) целевого соединения.

Температура плавления 189-190 С

0 (разложение).

o5> -110,2.о (с=1, СНзОН)

Найдено,%: С 48,99; Н 7,00, N 12,56.

CgH gFNz0y

Рассчитано,X: С 49,54; Н 6,92;

N .12,84-

ИК-спектры (КЬг), см : 3270, 1760, 1750, 1685, 1540, 1295, 1170, 1000.

AMP (диметилсульфоксид-d ),ч. на млн: 1,39 (9Н, синглет), 3,34,0 (1Н, мультиплет), 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет), 7,56 (1Н, дуплет, 3 = 7Гц), 8,2 (1Н, широкий синглет).

Пример 4. (38,4R)-(-)-3— $(Z) -2- (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфокислота.

1.610 мг (1,37 ммоль) (Ь)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты добавили при

-10оС к раствору 315 мг (1,51 ммоль) пентахлорида фосфора в 15 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали при †. «С в течение 30 мин, охладили до -10 С. Затем добавили

0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина и

5 мл воды и смесь перемешивали при ОоС в течение Ь мин. Органический слой отбирали и сушили над безводным карбонатом калия — сульфатои

40

5 l натрия с получением раствора хлорида кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,73 ммоль) (3$, 4R) †(-)-3-Вос-амино-4-фторметил-2-оксоаэетидина в 1,5 мл холодной трифторуксусной кислоты перемешивали -1 ч в условиях охлаждения льдом и выпаривали при пониженном давлении. Далее добавили 5 мл этилацетата и смесь выпарили. К остатку добавили 20 мл этилацетата и смесь охладили до -10 С. ь

Добавили триэтиламин (0,96 мл, 6,88 ммоль) и по каплям в течение

10 мин добавили раствор хлорида кислоты, приготовленный заранее.

Смесь перемешивали при температуре от -10 С до ООС в течение 30 мин и после удаления охлаждающей бани дополнительно перемешивали 30 мин.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали добавлением этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (97:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении, осадок отделили фильтрованием с использованием эфира. Было получено 600 мг (80>3 ) (3$, 42)-(-)-3-((Z)-2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксоазетидина.

2. Комплекс пиридин — серный ангидрид (525 мг, 3,3 ммоль) добавили к раствору 600 мг (1,1 ммоль) (3$> 4В)-(-)-3- ((Z) -2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксоазети- дин в 10 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

3 дней. Затем диметилформамид выпарили при пониженном давлении и остаток разделили между этилацетатом и водой, органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия, затем хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (97:3).

Фракции, содержащие целевой про195908 . ф дукт, концентрировали при пониженном давлении с получением (3$, 4$-(-) — $(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид1-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.

3. Полученную (3$, 4R) †(-)-3— ((Z}-2-(2-тритиламино"4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамид1-4-фтор— метил-2-оксо-1-азетидин-сульфокислоту растворили в tO мл муравьиной кислоты и оставили стоять при 5 С о в течение 2 дней. Растворитель удалили из реакционной смеси при пониженном давлении, остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали фильтрацией. Полученный порошок хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (6:4) с получением 65 мг(выход после двух стадий, сульфонирования и детритилирования l5,4 ) целевого соединения.

ИК-спектры (КВг)> см ": 3450, l770, 1665, 1625, 1530, 1270, 1240, 1050.

Пример 5. (3$, 4R)-(-)-3- - ((Z) -2- (2-Амино-4-тиазолил) -2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфокислоты.

1. 784 r (1,37 ммоль) (Z)-2-(2"

-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1 †трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-уксусную кислоту добавили при

-10 С к раствору 315 мг (1,51 ммоль) пентахлорида фосфора B 15 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали при -5 С в течение

30 мин, охладили до -10ьС и после добавления 5 мл воды и 0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина перемешивали при О С в течение 3 мин. Органический слой высушили над безводным карбонатом калия — сульфатом натрия с получением раствора хлорида кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,37 ммоль) (3$, 4R)-(-)-Boc-амино-4-фторметил-2-оксоазетидина в 1,5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивали в условиях охлаждения льдом 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и 5 мл этилацетата добавили к остатку. Смесь снова

95908 8 чение 4 дней, затем концентрировали. Остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали в виде порошка фильтрацией. Твердое вещество хроматографировали на про5 мывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлоррформ — метанол (7:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давле- < нии. Остаток отделяли фильтрованием с использованием ацетона и целевое соединение получали в виде порошка (60 мг, 55,ЗЖ).

ИК-спектр (KBr), см ": 1775, 1665, 1530, 1535, 1400, 1270, 1240, 1200, 1165, 1050.

Пр им е р 6. (3$, 4R)-() 3-Cbz-Амино-4-фторметил-2-оксоазети20 Дин.

3,0 г (13,7 ммоль) (3S, 4R) (-)-.

-3-Bîñ-амико-4-фторметил-2-оксоазетидина растворили в 15 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до

О С. Раствор перемешивали при этой температуре 1 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении

35 №а

7 11 концентрировали. К остатку добавили

20 мл этилацетата и при -10 С добавили 0,96 мл (6,88 ммоля) триэтиламина, затем по каплям добавили раствор хлорида кислоты, полученный выше, причем добавление проводили в течение 10 мин. Смесь перемешивали при температуре от -10 до 0 С

0 в течение 30 мин и затем при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток зкстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюен- . та смеси хлороформ — метанол (97:3) с получением 340 мг (36,8X) (3$, 4R) †(-)-3- C(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-ацетамид)-4-фторметил-2-оксоазетидина.

ИК-спектры (KBr) см.": 3400, 1770, 1740, 1670, 1590, 1570,1200, 1190, 1040, 995.

2. Комплекс пиридин — серный ангидрид (240 мг, i,5 ммоль) доба вили к раствору 340 мг (0,51.ммоль) азетидинона, полученного в примере

5.1, в 6 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с-использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол с получением 180 мг (47,3X) (3S, 4R)-(-) -3- P(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-TpeT—, -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-ацетамид j-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

ИК-спектры (KBr), см ": 3400, 1755, 1725, 1670, 1590, 1570, 1280, 1245, 1200, 1140, 1045.

3. Раствор соединения, полученного в примере 5.2 (180 мг, 0 24 ммоль), в 5 мл муравьиной кис-. е

М лоты оставили стоять при 5 С в те1

55 и к остатку добавили бензол. Смесь выпарили. Эту операцию повторяли дважды. Остаток растворили в 100 мл этилацетата и раствор охладили до

0 С. Добавили 5 мл триэтиламина и затем 2 мл (13,7 ммоль) бензилхлорформата по каплям и при перемешивании. Раствор перемешивали 2 ч, затем добавили холодной воды. Этилацетатный слой отделили, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат — гексан (7:3), и кристаллизовали из изопропилового эфира с получением.1,8 r (527) целевого соединения.

Температура плавления 98-100 С.

ИК-спектр (KBr) см ": 3280, 1760, 1745, 1690, 1545, 1270, 1145, 1.020, 1000.

ЯИР (диметилсульфоксид-d<) d",ч. .на млн: 3,7-4,1 (1Н, мультиплет), 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет); 5,11 (2Н, синглет); 5,96 (1Н, дуплет, = 8 Гц), 6,6 (1Н, синглет); 7,36 (5Н, синглет).

Пример 7. Тетра-н-бутилам" моний (3S, 4К)-(-)-Ç-Cbr-амино-4-, -фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

195908

Комплекс пиридин — серный ангидрид (1,91 r, 12 ммояь) добавили к раствбру 1,51 r (б ммоль) (3S, 4R)†(-)-3-Cbr-амино-4-фторметил-2-оксоазетидина в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре 5 дней. Реакционную смесь влили в 300 мл холодного 0,5 М раствора фосфата калия, довели рН одноосновного раствора до 5,5, три раза промыли порциями по 100 мл метиленхлорида и добави- . ли 2,04 r (О,б ммоль) тетра-н-бутиламмоний кислого сульфата. Водный раствор экстрагировали четырьмя порциями по 100 мл метиленхлорида.

Экстракты промыли 8 .-ным раствором хлористого натрия, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали.

Осажденные кристаллы отделили фильтрованием после добавления этилацетата. Таким образом было получено

2,5 г (73 ) целевого соединения.

Температура плавления 113-115ОС.

ggo -12,1 (с=1, С H5OH) .

Найдено,X: С 58,43; Й 8,79

N 7,40.

С, H AD!1 NFOg S .

Рассчитано, %: С 58,61, Н 8,43

N 7,32.

ИК-спектр (KBr), см : 1765, 1720, 1530, 1280, 1135, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d g)J; ч/млн 0,95 (12Н, триплет, = 6,5 Гц), 1,10-1,80 (16Н, мультиплет) 3, 05-3,40 (8Н, мультиплет), 3,93 (1Н, мультиплет); 4,53 (1Н, дуплет, J = 8,6 Гц) 4,72 (2Н, двойной дуплет, J = 42 и 2 Гц), 5,08 (2Н, синглет), 7,40 (5H, синглет), 8,05 (1Н, дуплет, .Т = 8,8 Гц) . с

Пример 8. Калий (3S, 4R)-(-) -3- ((Е)-2-(2-амино-4-тиазолил) -, -2-метоксииминоацетамид )-4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфонат.

1. 350 мг 10%-ного палладия на угле добавили к раствору 700 мг (1,2 ммоль) тетра-н-бутиламмоний(3$, 4R) †(-)-3-Cbz-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в 15 мл диметилформамида и соединение аэетидина гидрогенировали 1 ч. Катализатор удалили фильтрованием через

Целит, промыли 2 мл диметилформамида. Фильтрат промывочный раствор объединили и добавили 178 мг (1,3 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 241 мг (1,2 ммоль) (Z)-2-(21О

-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты. При охлаждении льдом добавили 260 мг (1,26 ммоля)

N,N -дициклогексилкарбодиимида и

f смесь перемешивали при комнатной температуре 17 ч. Фильтрат отделили фильтрованием и дистиллировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силика10 геле, используя смесь этилацетат— ацетон (4:1-1:2) с получением

524 мг (70 ) тетра-н-бутиламмоний (3$, 4R) — (-) -3- f (Z) -2- (2-амин о -4-тиазолил)-2-метоксииминоацет15 амид)-4-фторметил-1-ацетидинсульфоната.

ИК-спектр (KBr), см-": 1770, 1670, 1620, 1535, 1270, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d ) с, ч.

20 на млн: 0,95 (12Н, триплет, J =

= 7 Гц), 1,10-1,80 (16Н, мультиплет) ; 3,00-3,50 (8Н, мультиплет);

3,70-4,10 (4Н, мультиплет); 4,76 (2Н, мультиплет); 4,82 (1Н, двой25 ной дуплет, 3 = 7 5 и 2,0 Гц), 6,76 (1Н, синглет); 7,21 (2Н, широкий синглет); 9,36 (1Н, дуплет, J = 7,5 Гц).

2. Раствор 479 мг (0,77 ммоль)

30 тетра-н-бутиламмониевой соли, полученной в примере 8.1, в 20 мл воды обработали активированным углем и пропустили через колонку, наполненную 5 мл смолы Diaion SK-102 (К+).

Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением 260 мг (87,2 ) целевого соединения. с : -23,5 (с=1, Н,О).

ИК-спектр (KBr), см- : 1775, 40 1665 э 1620э 1535 ь 1380 э 1270э 1245 э

1050 960, 815, 720, 650.

ЯМР (D 0) с, ч. на млн: 4,03 (ЗН, синглет); 4,15 (1Н, мультиплет), 4,92 (2Н, мультиплет), 5,01

45 (1Н, дуплет, J = 2,5 Гц);. 6,97 (1Н, синглет).

Пример 9. Калий (3S, 4R)— (-) -3- j(Z) -2- (2-амино-4-тиазолил)—

-2-(1-карбокси-1-метилэтоксимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-150

-азетидинсульфонат.

1. Раствор 2,14 r (3,73 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3$, 4R)—

-(-) -3-СЬк-амико-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в 75 мл диметилформамида подвергли гидрогенированию в течение 2 ч в присут/ ствии 640 мг 1О -ного палладия на

1195908

ll

;угле. Катализатор отделили фильтро ванием, к фильтрату добавили

1,64 г (3,73 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-1-дифенилметоксикарбо- нил-1-метилэтоксииминоуксусной кислоты,0,55 r (4,07 ммоль) 1-гидрокси" бензотриазола и 0,77 г (3,75 ммоль)

N М"-дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч . Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диметилформамида.

К остатку добавили метиленхлорид и нерастворимое вещество удалили фильтрованием. Остаток подвергли хроматографированию на промывной колонке с сипикагелем, используя в качестве элюента смесь ацетон— метиленхлорид (3:7 — 6:4) ° Полученное твердое вещество смешали с

9,4 мл анизола и смесь охладили до -15 С. Добавили трифторуксусную кислоту (47 мл), смесь перемешивали при О С в течение 15 мин. К остатку добавили этилацетат и остаток отделили фильтрованием. Выделенный продукт кристаллизовали из смеси метанол — этилацетат с получением

1,20 г (70 ) {ÇS 4R) (-)-3-(2(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

2. 720 мг соединения, получен1ного в примере 9.1, суспендировали в 25 мл воды и при охлаждении до- вели рН среды до 5,5 0,4 н. раствором гидроокиси калия. Раствор лиофилизовали. К остатку добавили ацетонитрил и смесь концентрировали три раза. Остаток превратили в порошок с помощью эфира и отделили фильтрованием с получением 840 мг целевого соединения. с 2 . -16 4 о (с 1, Н,0)

ИК-спектр (КВг), см-": 3400, 1780, 1670, 1590, 1540, 1400, 1370, 1275, 1245, 1250, 1160, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d g) d, ч. на млн: 1,40 (ЗН, синглет); 1,44 (ЗН, синглет)q 33,8-4,3 (1Н, мультиплет); 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет)

6,80 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет).

Пример 10. Калий (ЗБ, 4R)-(-)-3-((Z)-2-(2-аминоW-тиазолил)—

-2-феноксииминоацетамид)-4-фторме-: .тил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

12

170 мг 10%-ного палладия, на угле добавили к раствору 574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (ÇS, 4R) †(-)-3-СЪz-амико-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в

20 мл диметилформамида и тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием и к фильтрату добавили 263 мг (1 ммоль) (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-феноксииминоуксусной кислоты, 148 мг (1,1 ммоль)-1-гидроксибензотриазола (НОВ )и 206 мг (1 ммоль)

N,N-дициклогексил карбодиимида (ДСС). Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и к остатку добавили метиленхлорид. Нерастворимое вещество отделили фильтрованием. Фильтрат подвергли хроматографированию на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь ацетон — метиленхлорид (3:7 †. б:4).

Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в воде и пропустили через колонку Diaion S К-102 {К ).

Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением

340 мг (70,6 ) целевого соединения в виде белого порошка.

О(В : -16,9 (с=1, H,О).

ИК-спектр (KBr), см-": 3470, 3370, 1780, 1670, 1620, 1595, 1540, 1490> 1280, 1200, 1055.

ЯМР (диметилсульфоксид-d ) d" ч. на млн: 3,8-4,2 (1Н, мультиплет);

4,4-5,2 (ЗН, мультиплет); 7,0-7,5 (8Н, мультиплет); 9,63 (1Н, дуплет, J = 8i Гц).

П.р и м е р 11. Калий (ÇS, 4R)-(-) -3- ((Z) -2- (2-амино-4-тиазолил)—

-2-этоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-аэетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, получили 200 мг (46, 1 ) целевого соединения с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоуксусной кислоты. о р . -26 (с=1, Н О).

ИК-спектр (КВг), см ": 3450, 1775, 1660, 1620, 1535, 1270, 1240, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d <): Р, ч. на млн: 1,21 (3H, триплет, 13

J = 7 Гц); 3,8-4,2 (1Н, мультиплет), 4,21 (2Н, квадруплет,,7 = 7 Гц), 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет)-, 6,74 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет), 9,30 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 12. Калий (3$, 4К)-(-)-3- (Е)-2-.(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксииминоацетамид 1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10 с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксиминоуксусной кислоты получили 420 мг (84,8Х) целевого соединения . ь д . -16 (c=1, Н,О).

ИК-спектр (KBr), см : 3450, 1775, 1670, 1620, 1535, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-dg), ч. на млн: 3,8-4,2 (1H, мультиплет);

4,3-5, 1 (ЗН, мультиплет); 5, 18 (2Н, синглет)< 6,79 (1Н, синглет), 7,23 (2Н, широкий синглет), 7,39 (5H, синглет) 9,45 (1Н дуплет, .Х 8 Гц).

Пример 13. Калий (3$, 4R)-(-) -3- P(Z) -2- (2-амине-4-тиазолил)—

-2-н-пропоксииминоацетамид )-4-фторме тил-2-оксо-1-азе тидинсульфонат.

Следуя методике прймера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоуксусной кислоты получили 350 мг (78,2X) целевого соединения.

4 : -234 (с=1, Н О).

HK-спектр (KBr), см ": 3450,, 1775, 1665, 1620, 1530, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-Й g) д, ч. на млн: 0,89 (ЗН, триплет, J =

7 Гц); 1,61 (2Н, мультиплет)

3,7-4,2 (1Н, мультиплет)у 4 02 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,3-5,3 (ЗН, мультиплет), 6,73 (1Н, синглет);

7,2 (2Н, широкий синглет) 9,31 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 14. Калий (3$, 4R)-(-)-3- ((Е) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-2-пропенилоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино) уксусной кислоты получили 290 мг (65, 1Z) целевого соединения.

Ы -25 6 (c=1, Н О).

95908

14

HK-спектр (KBr), см- 3450, 1770, 1660, 1620, 1270, 1240,1050, 1005.

ЯМР (диметилсульфоксид-dg )" d", ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)

4,3-5,5 (7Н, мультиплет), 6,76 (1Н, синглет), 7,22 (2Н, широкий синглет) 9,36 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 15. Калий (3$, 4R)1О -(-)-3-P(Z) -2-(2-амина-4-тиазолил)—

-2-цианометоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с

15 использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-цианометоксииминоуксусной кислоты получили 31 0 мг (69,7Z) целевого соединения.

° ; -25,6 4 (с=1, Н О)

ИК-спектр (KBr), см-": 3450, 1770, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 1020.

ЯМР (диметилсульфоксид — d ) К,ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет);

25 4,3-5,2 (2Н, синглет), 6,92 (1Н, синглет); -7,34 (2Н, широкий синглет), 9,60 (1H, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 16. Калий (3S, 4R)-(-)-3- ((Z)-2-амино-4-тиазолил)-2-циклопентилоксииминоацетамид3-4-фтор -, метил-2-оксо-I àзетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-циклопентилоксииминоуксусной кислоты получили 360 мг (767) целевого соединения °

oft, -l5,6 (с=1, Н 0).

ИК-спектр (KBr), cM : 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 40 1Р5Р 99Р

ЯМР (диметилсульфоксид-d g) д, ч. на млн: 1,7 (8Н, мультиплет); 3,74,2 (1Н, мультиплет) 6,73 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет)

9,24 (1Н, дуплет, .Т = 8 Гц).

Пример 17. Калий (3$, 4R)-(-)-3- P(Z)-2-(2-амино-4-тиазолип)-2-изопропоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-аэетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоуксусной кислоты получили 300 мг (67,1Z) целевого соединения. о . -22,7 (с=1, Н О).

ИК-спектр (KBr) см ": 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050 985. смесь охладили до -15ОС. Добавили охлажденную .трифторуксусную кислоту (14,4 мл), смесь перемешивали при температуре менее 0 С в течение

15 мин. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат и осадок отделили фильтрованием. Осадок суспендировали в 20 мл воды и рН суспензии доводили до 5,0 0,4 н. раствором гидроокиси калия при охлажцении и перемешивании. Раствор лиофилизовали с получением 430 мг (92,3X) целевого соединения в виде белого порошка.

2о, 19о (с=1, Н 0).

ИК-спектр (KBr), см-1: 3450, 1770, 1660, 1610, 1535, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-Й g) д", R. на млн: 3,8-4,3 (1Н, мультиплет);

4,33 (2Н, синглет); 4,4-5,3 (3H мультиплет); 6,85 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет), 11,6 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример .20. N-Cbz-Фтортреонинамид.

1. 50Х-ный раствор диметилформамид — вода 13,7 r (0,1 ммоль) Х (-)- -7-фтортреонина и 20,9 мл зо (О, 16 моль) триэтиламина охладили и, поддерживая температуру 5-10 С, о по каплям при перемешивании добавили 21,6 мл (0,15 моль) бензилхлорформата. Смесь перемешивали при этой температуре 1 ч. Затем реакционную смесь влили в 350 мл воды со льдом и промыли 200 мл этилацетата. рН водного слоя довели до 2,5 с помощью. 6 н. соляной кислоты и экстра41, гировали этилацетатом с получением 25,7 (95X) N z-L-т -фтортреонина.

2. В условиях охлаждения льдом

21,6 г (0,105 моль) N N -дициклогексилкарбодиимида добавили к раствору 27,1 г (0,1 моль) N-Cbz-L-|I

-фтортреонина и 16, 1 r (0,11 моль)

N-гидроксисчкцин.тда (ПОЯТ) в

200 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре

2 ч. Осажденную N,N-дициклогексилмочевину отделили фильтрованием.

Фильтрат добавили по каплям при перемешивании к охлажденному льдом раствору, состоящему из 32 мл 7,5 н. водного раствора аммиака и 32 мл тетрагидрофурана, смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении. Остаток

15 1195908 16

ЯМР (диметилсульфоксид d ),d, I на млн: 1,2 (6Н, дуплет, J = 6 Prz);

3 7-4,2 (1Н мультиплет); 4 2-5 2 (4Н, мультиплет); 6,71 (1Н, синглет)

7,20 (2Н, широкий синглет) 9,22 (1H, дуплет; J = 8 Гц).

Пример 18. Калий (3S, 4R)— (-) -3- ((Е) -2- (2-амин о-4-тиаз олил-2-(2-пропинилоксиимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидин-сульфонат.

Слецуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-амино-4-тиаэолил)-2-(2-пропиннлоксиимино)уксусной кислоты получили 310 мг (69,9X) целевого соединения. с 1 . -28,2 (с=1, НлО)

ИК-спектр (KBr) ) см-- : 3450, 2120, 1770, 1660, 1620, 1530, 1265, 1240, 1050, 1015, 1005 го

ЯМР (диметилсульфоксид-d <) d".) ч. на млн! 3,48 (1Н, триплет, J = 2 Гц);

3,7-4,2 (1Н, мультиплет) 4,3-5,2 (5Н, мультиплет) 6,80 (1Н, синглет) 7,23 (2Н, широкий синглет);

9,41 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 19. Калий (38, 4R)-(-)-3- 1(Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-карбометоксииминоацетамид1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)-(-)-3-СЪз-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфбната.растворили в 20 мл диметилформамида и добавили 170 мг 107-но35

ro палладия на угле. Тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием. К фильтрату добавили 411 мг (1 ммоль) ,(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-дифенилметоксикарбовилметоксииминоуксусной KHcJIQTbI) 148 мг (1,1 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 206 мг

45 (1 ммоль) N,N -дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч, Затем реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и к остатку доба50 вили метиленхлорид. Нерастворимое вещество удалили фильтрованием.

Фильтрат хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси ацетон-метиленхлорид (3:7

6:4). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха. К остатку добавили 2,9 мл анизола и, 1195908 l8 растворили в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором хлористого натрия, причем раствор содержал 57. бикарбоната натрия. Этилаце- тат выпарили при пониженном давлении и осажденные кристаллы промыли небольшим количеством этилацетата с получением 23,2 r (90X) целевого соединения, Температура плавления 141-145 С.

Ь|0 +9,4 (c=f, С2 H50H).

ИК-спектр (КВг), см-!: 3420, 3310, 3220, 1690, 1640, 1535, 1420, 1300, 1250, 1060, 1015, 870, 695.

KNP (диметилсульфоксид-dg) d ÷. ла млн: 4,0-4,30 (ЗН, мультиплет), 4,60 (IH, мультиплет); 5,08 (2Н, синглет), 5,40 (1Н, дуплет, J =

= 5 Гц}, 6,88 (fH, дуплет, J = 8 .Гц), 7,20 (1Н, широкий синглет),; 7,307,50 (бН, синглет) .

Пример 21, N-Cbz-p-Метилсульфонил-1.- фтортреонинамид.

3,36 г (13 ммоль) И-СЬя-?.- -фтортреонинамида растворили в 13 мл безводного пиридина. При перемешивании в раствор при температуре менее

5 С по каплям добавили 1,2 мл (15,3 ммоль) метансульфонилхлорида.

Смесь непрерывно перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь влили в 120 мл воды со льдом и перемешивали 30 мин.

Осажденные кристаллы отделили фильтрованием с получением 3,79 г (83,77) целевого соединения.

ИК-спектр (KBr}, см ": 3430, 3320, 1670, 1620, 1535, 1350, 1250, 1185, 1070, 1050, 970, 930, 820, 750, 695.

ЯМР (диметилсульфоксид-d ) d ч. на млн: 3, 16 (ЗН, синглет); 4 60 (1Н, двойной дуплет, J = 9,5 Гц);

4,70„(2Н, двойной дуплет, J = 5 и

3,7 Гц); 4,9-5 2 (ÇH, мультиплет);

7,35-7,50 (6Н, мультиплет); 7,557,80 (2Н, мультиплет);

Щ р и м е р 22. N-Cbz-0-Метилсульфонил-L-т-фтор-треонин(М-сульфо)-амид-тетра-н-бутил-аммониевая соль.

К раствору 8,84 мл 2-пиколина в

45 мл метиленхлорида при перемешивании, поддерживая температуру раствора менее 5 С в условиях охлаждения льдом добавили хлорсульфоновую кислоту (2,99 мл). К полученному раствору добавили суспензию 3,79 r

5 !

0 !

М-СЬк-о-метилсульфонил-L-Гфтортреонинамида в 60 мл метиленхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охладили и влили в 300 мл 0,5 M раствора фосфата натрия (рН 4,5).

Водный слой отделили и к нему добавили,5,08 r тетра-н-бутиламмониевого кислого сульфата. Полученный раствор экстрагировали двумя порциями по 74 мл метиленхлорида.

Экстракты выпаривали досуха при пониженном давлении с получением

5,65 (74X) целевого соединения в виде пены.

ЯМР (диметилсульфоксид-Й 6) б, ч на млн: 0,94 (12 Н, триплет, J

= 6,2 Гц), 1, 1-1,8 (16Е1, мультиплет), 3,05-3,50 (11Н, мультиплет)

4,50 (1H, мультиплет), 4,52 (2Н, двойной дуплет, .Х = 47,5 и 3,7 Гц)s<

5,05-5,30 (ÇH, мультиплет), 7,307,50 (6Н, синглет), 9,96 (1H, широкий синглет) .

Пример 23. Тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R) -(-)-3-Cbz-амико-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат °

Раствор 3,75 г (5,6 ммоль) N-Cbz-g-метилсульфонил-L-г-фтортреонин(И-сульфо)амида тетра-н-бутиламмония в 9 мл 1,2-дихлорэтана добавили к смеси, кипящей с обратным холодильником, 2,0 r карбоната калия, 7,2 мл воды и 58 мл 1,2-дихлорэтана, и кипятили с обратным холодильником 20 мин ° Реакционную смесь охладили, и к ней добавили метиленхлорид. Органический слой отделили и выпарили при пониженном давлении с получением маслообразного остатка. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-ацетон (4:1). Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали при пониженном давлении. Отделили кристаллический остаток и промыли небольшим количеством этилацетата с получением 0,51 г (15,9X) целевого соединения.

Пример 24. Калий (3S, 4R)—

-(-)-3-((Z)-2-(1-карбокси-1-циклобутоксиимино)-ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Раствор 631 мг (1,1 ммоль) тетра-н-бутил аммоний (3S, 4R)-(-)19 1

-3-Cbz-амико-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 20 мл диме тилформамида подвергали каталитическому восстановлению в присутствии

190 мг 10%-ного палладия на угле с получением диметилформамндного раствора (3$, 4R) †(-)-3-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.

К раствору добавили 497 мг (1, 1 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил-1-циклобутоксиимино)уксусной кислоты, 164 мг (1,2 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 227 мг (1,1 ммоль)

N N -дициклогексилкарбодиимида (ДСС), смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь выпарили досуха при пониженном давлении. К остатку добавили метипенхлорид, нерастворимое вещество удалили фильтрованием.

Раствор хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с исиспользованием в качестве элюента смеси ацетон — метиленхлорид (3:74,5:5,5). Смесь охладили до -15 С и добавили к ней 12,6 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при

0 С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавили 50 мл этилацетата и 10 мл метанола, смесь концентрировали до объема 5 мл при пониженном давлении. I5 концентрату добавили 30 мл этилацетата и осажденное нерастворимое вещество отделили фильтрованием, суспендировали в

20 мл воды и растворили доведением рН раствора до 6 с помощью 0;5 н. раствора гидроокиси калия. Раствор лиофилизовали, растворили в небольшом количестве воды и пропустили через колонку, заполненную смолой

Diaion HP- 20. Колонку элюировали водой. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением

180 мг (выход 33,2 ) целевого соединения. е 2о, 15 Оо (с=1, Н,О) ..

ИК-спектр (КВг), см-": 1770, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1205, 1120, 1050, ЯИР (диметилсульфоксид-d ); d",÷. на млн: 1,6-2,5 (6Н, мультиплет);

3,8-4,2 (1Н, мультиплет);4,3-2 (ЗН, мультиплет), 6,80 (1Н, синглет);

7,22 (2Н, широкий синглет) 11,67 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 25. Калий (3S, 4R)— (-) -3- ((Е) -2- (2-амино-4-тиазолил)—

195908 20

5

-2-(1-карбокси-1-цикл