Способ получения тилозиновых производных

Способ получения тилозиновых производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы % г-СНО МШз) ОН , О где R - радикал, выбранный из NHOOR , NR COORg или NR j-CH Rj, , где R, - низший алкил, фенил; R4 низший алкил; Rx - атом водорода или низший алкил; R - низший алкил, фенил или бензил; моно-диили трифторметил; Rg - водород или гидроксил, отличающийся тем, что соединение общей формулы СНз СН(ОС2Н5)2 Ntag) i (Л О где R, 2 имеет указанные значения, подйергают взаимодействию с азидом натрия, затем полученный азид подвергают взаимодействию с водным . раствором хлористого хрома для пою лучения соответствующего соединения, где Ец - NH, затем его алкилируют и/или ацилируют для получения соединения , где R, - NHCOR, , KRjCOORg, NRjCH R, где . имеют указанные значения, после чего удаляют дизтилацетальную защиту с альдегидной группы.

СОЮЗ СОВЕТСИИХ

GOTHA J1ÈCÒÈ4EÑkÈÕ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (51) 4 С 07 Н 17/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

HollATEHTY

СН3)

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3622787/23-04; 3466699/23-04 (22) 21.07.83 (23) 08.07 ° 82 (31) 107485/81 (32). 09.07.81 (33) JP (46) 23.12.85. Бюл, В 47 (71) Зайдан Ходзин Бисейбутсу Кагаку

Кенкиу Кай (JP) (72) Хамао Умезава, Симие Умезава, Цутому Цутия, Томие Такеути, Акихиро

Танака, Хиденори Ивамото и Суити Сакамото (JP) (53) 547.917.07(088.8) (56) Glaser Н., Moiler F., Pieper G., Sehroter R., Spielberger G., Soll Н.

"Nethoden zqr Herstellung von Aminen

in Houben — Ыеу1, Band. XI/1 s. 539545. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где R1 — радикал, выбранный из NHOOR

NR

2 Г где Б — йизший алкил, фенил; R — низший алкил; Б - — атом водорода или низший алкил; R< — низший алкил, феннл или бензил, R — моно-ди- или трифторметил;

R — водород или гидроксил, о.т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где Б имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия, затем полученный азид подвергают взаимодействию с водным раствором хлористОго хрома для получения соответствующего соединения, где R 1 — NH<, затем его апкилируют и/или ацилируют для получения соединения, где R(— NHCOR>, NR

ББ СООБ6, NR CH R, где R)-R имеют указанные значения, после чего удаляют дизтилацетальную защиту с альдегидной группы.

)200852

СН

Изобретение относится к способу получения новых гилазинавьгх произ-. ьводных общей формулы где R — радикал, выбранный из ЯНСОН

NR4R 5, 1)Р СООН или МР5- СВАН-г, где

Н - низкий алкил, фенил; R г — низЭ к»й алкил; R < — атом водорода или низкий алкил; Б — низкий алкил, фенил или бензил; R — моно-ди- или трифторметил;

Н вЂ” водород или гидраксил, обладающих высокоэффективным противагрибковым действием, Цель изобретения — получение новых тилозинавьгх производных — высокоэффективных антибиотиков, обладающих большей противогрибковой активностью чем природный аналог — тилозин.

Пример I . 23-Амина-2,3,4—

-дидеоксимикаминозилтилонолид, В 20 мл безводного диметилформамида растворяют 1,04 г 23,4 -дидеокси-23-йодамикаминазилтилонолиддиэтилацеталя и после добавления в приготовленный раствор 0,27 r азида нато рия смесь выдерживают при 80 С 6,5 ч с одновременным перемешиванием, Далее реакционную смесь концентрируют пад пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной обработке

50 мл хлороформа. Экстракт промывают в 20 мп воды, 30 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем в 20 мл насьпценнога водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом, натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток подвергают хроматографическай обработке в колонке с сидикагелем с использованием смеси хлороформ (метанол) 287-ный водный раст— вор аммиака н соотношении 30:1:0,1, в результате чего получают 635 мг выход 68,5) 23-азидо-23,4 -дидеакг„ HMHêàìèíîз»лтилоналиддиэтилацеталя, В 31 мл ацетона растворяют 1,554 г указанного продукта и в приготовлен— ный ра« pop в токе газоабразногo

r5

50 арго»а с одновременным охлаждением добавляют 10 мл водного раствора хло-, ристого хрома концентрацией

),4.3 ммаль/мл, благодаря чему наблюдают выделение г азообразного азота, По истечении 5 мин реакционную смесь выливают в 150 мп полунасьпценного водного раствора бикарбоната натрия с одновременным охлаждением льдом, Реакционную смесь прафильтровывают для удаления хромовых солей. Кроме того, удаленные таким образом хромовые соли тщательно промывают хлороформам, Величину рН фильтрата доводят до уровня свьппе 9 добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия и подвергают экстракционнай обработке хлороформом, Хлороформовый экстракт объединяют G хлороформ» IMH промывными жидкостями и смесь промывают насьпценным водным раствором сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографическай обработке в колонке с силикагелем с. использованием смеси хлороформ (метанол)-287.-ный водный раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1, в результате чего получают 861,5 мг (вьгход 57,67) 23-амина-23,4 -дидеокI с»микамина зилтилоналиддиэтилацеталя, В 0,4 мл ацетонитрила растворяют

20 мл указанного продукта и после добавления в раствор 1,2 мл О,) н. соляной кислоты смесь оставляют стоять на ) ч при комнатной температуре, Затем в реакционную смесь добавляют

2 мл насыщенного водного раствора бикарбаната натрия и продукт экстрагируют ),5 мл хлороформа ° Экстракт ггромывлют 2 мл насьпценного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют над пониженным давлением с получением 16 мг (выхад 907) 23-ами-

I но-2 3, 4 -диде оксимикаминозилтилонолида. (М) + 11 (с — 1,0, хлороформ).

Ii p » м е р 2, 23,4 -Дидеокси-23-д»метиламиномикаминозилтилонолид.

В 1,5 мл безводного ацетонитрила растворяют 65 мг 23-амина-23,4 -дидеоксимикаминаз»лтилоналиддиэтилацеTJJIB и после добавления в этот раст— вар 63 мг »од»стога метила смесь

О, выдерживают при 80 С 6 ч, Затем реакционную смесь канпентрируют пад

1200 пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной обработке 3 мп хлороформа, Экстракт дважды промывают с использованием каждый раз 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Полученный таким 1О образом остаток растворяют в 1,5 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 4 мл 0,1 н. соляной кислоты сясь оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре ° В реакцион- 15 ную смесь добавляют 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а. затем реакционный продукт экстрагируют 3 мл хлороформа. Экстракт промывают в 3 мп насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток подвергают хроматогра» фической обработке в колонке с силн- 25 кагелем с использованием смеси хлороформ (метанол)-287-ный водный раствор аммиака в соотношении 18:1:0,1, в результате чего получают 10 мг (выход 18X) 23,4 -дидеокси-23-диметил-аминомикаминозилтилонолида, Данные ЯМР-спектра (CDC1 ) приведеI

3 . ны в табл. l.

Бесцветное аморфное твердое вещество (после повторного осаждения иэ смеси ацетона с н-гексаном), Вычислено, 7.: С 65,10; Н 9,27;

N 4,60

С 1 Н ь М Оз

Найдено3 Ж: С 65,21; Н 9,16; 40

N 4,37. (с) + 23 (с-1,0, хлороформ) .

Пример 3. 23,4 -Дидеокси-23-третбутиламиномикаминозилтилонолид. 45

В соответствии.с процедурой, аналогичной изложенной в примере 2, с использованием 66 мг 23-амино 23,4—

-дидеоксимикаминозилтилонолиддиэ тилацеталя и 14 мг трет,бутилбромида, 41 получвют 2I мп (выход 322) 23,4 -дпдеокси-2 3-трет-бутиламиномикаминоэилтилонолида.

Данные ЯИР-спектра (CDC1 ) приведены в табл. 2. 55

Вычислено, 7.: С 66,01; Н 9,50;

N 4,40

С, нбо11,0, 852 4

Найдено, : С 65,82; Н 9,41

N 4,65.

Масс-спектр (m/z): 636 (11+), 5513, 507, 462, 174, 158, 98, 86, ИК-спектр (бромистый калий), см

2970, 2940, 1720, 1680 и 1596 °

Пример 4. 23-Деокси- 23-N-(2,2,2-.трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид, В 0,81 мл бензола растворяют

81,5 мг 23-деокси-23-этиламиномикаминозилтилонолиддиэтилацеталя и после добавления в раствор 0,27 г 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (CF CH OSO СК ), а затем 0,13 мл три2 2 о этиламйна смесь выдерживают при 120 С

2 ч, Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной

4 обработке в 4 мл хлороформа. Экстракт . дважды промывают с использованием каждый раз по 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем один раз промывают в 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием смеси хлороформ (метанол)-287.-ный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0:0,1.

Полученный таким образом реакцион.ный продукт растворяют в 0,74 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 2,8 мл 0,1 н..соляной кислоты смеси дают постоять 1, ч при комнатной. температуре ° В реакционную смесь добааляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют 3 мп хлороформа. Экст ракт промывают насыщенным водным раствором сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток перекристаллиэовывают из смеси ацетона с с н-гексаном, в результате чего получают 600 мг 23-деокси-23-М-(2,2,2-трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолида. (e() + 12,S (с — 1,0, хлороформ), Вычйслено, 7.: С 59,47; Н 8,13;

N 3,96

С 1(H 1 N2 09 F

Найдено, Е: С 59, 29; Н 8 23;

N 3,92.

3 1200852

Масс-спектрограмма (m/z): 706 (« ) 1 О(+СН -Я )

СН2СН3 сн,сг, в

fg) + 11 (c-1,0, хлороформ), Вычислено, : С 6085; Н 8 32;

N 4,05

С, Н57) ) 07F3

Найдено, : С 60,87; H 8,45;

N 4,05.

° +

Масс-спектр (m/z): !690 (М ) В соответствии с процедурой, которая практически полностью идентична процедуре, изложенной в примере

4, получают следующие соединения.

Пример 5. 23-Деокси-23-N-(2,2-дифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид

ja) + 16 (с — 1,0, хлороформ).

Вычислено, : С 60,24; Н 8,52;

N 4,01

См P.58))гО F 1/2НгО

Найдено, : С 60,26; Н 8,56

N 4,01

Масс-спектр (m/z): 688 (И ):

СН СН ю(+сн;я ) СН,СНГ2

Пример 6. 23,4 -Дидеокси-!

-2 3-N- (2-фторатил ) - э тиламиноми каминоьилтилонолид

)р!) О + 22О(с — ),О, хлороформ)

Вычислено, %: С 64,19; Н 9,08;

N 4,28.

Найдено, : С 64 04; Н 9,11;

N 4,29.

Масс-спектр (m/ z): 654 (М ):

СН2СИ3

1ом +сн, N 2 Ь )

СН,СН,Г

fl

Пример 7, 23,4 -Дидеокси-23-N-(2,2-дифторэтил) -этиламиномикаминозилтилонолид. (g) О + 16 (с — 1,0, хлороформ), Вычислено, %: С 62,48; Н 8,69;

N 4,16

С„,)1„)),О,Г, Найдено, : С 62,23; Н 8,56;

N 4,15, Масс-спектр ) ш/zJ: 672 (N )

12 ((„H Ъ 3 )

+ СН СН сн,,снг, Пример 8. 23,4 -Дидеокси-23-N-(2,2,2-трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид.

140(+СЦ yw СН2СН3

2 сн,.., ) Пример 9. 23-Ацетамидо-, 15

-2 3, 4 -дидеок симикаминозилтилонолид, В 3,4 мл 60 -ного раствора метанола в воде растворяют 68,8 мг 23-амино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид-! диэтилацеталя и после добавления в приготовленный раствор 26 мг бикарбоната натрия и затем 21,4 мг уксусного ангидрида с одновременным охлаждением смесь подвергают перемешиванию.

По истечении 10 мин смесь подвергают дальнейшему перемешиванию еще 2 ч при комнатной температуре, В реакционную смесь добавляют 1 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь подвергают экстракционной

30 обработке 3 мл хлороформа. Экстракт промывают 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток растворяют в 1,5 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 4,2 ип 0,1 н, соляной кислоты смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют 2 мп

40 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт подвергают экстракции 3 мл хлороформа, Экстракт промывают в 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают

45 над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением, Остаток подвергают хроматогра» фической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хло50 роформ (метанол) -28 -ный водный раствор аммиака в соотношении 30:1:

О,l, в результате чега получают

57,8 мг (выход 88%) 23-ацетамидо(-23,4 -дидеоксимикаминозилтилоноли55

f ) + 5 7 (с — l, О, хлороформ), Вычислено,,: С 6366; Н 868

N 4,5

1200

1О

33

Найдейо, : С 63,94; Н 8,90;

N 4,30

В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 9, по- 5 лучают нижеследующее соединение, Пример 10. 23-Бензиламиноt

-23,4 -дидеоксимикаминоэилтилонолид, (юс) + 77 (c — 1,0, хлороформ) °

Вычислено, : С 66,6; Н 8,19;

Р

N 4,09 с,8Н„Н,О, Найдено, : С 66,47; Н 8,38;

N 4,25 °

Пример 11. 23 4 -Дидеокси- 15

-23-метоксикарбониламиномикамино эилтилонолид, В 2,6. м 60 -ного раствора метанола в воде растворяют 52,4 мг 23-амино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилоноли- 2Р

) да и после добавления в приготовленный раствор 20 мг бикарбоната натрия в смесь при одновременном охлаждении льдом добавляют 11 мг метоксиУ: карбонилхлорида. После этого перемешивают 2 ч при комнатной температуре.

В реакционную смесь добавляют

2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют 3 мл хлороформа, Экстракт про- 30 мывают 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением.

Остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ метанол)-28Х-ный водный раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1, Полученный таким образом продукт 4р растворяют в 1 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 2,9 мл

0 I н. соляной кислоты смесь оставляют 1 ч при комнатной температуре.

В реакционную смесь добавляют 2 мл 45 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют

3 мл хлороформа, Экстракт промывают насьпценным водным раствором сульфата натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ(метанол) >

-28X-ный водный раствор аммиака в соотношении 20: 1:0,1, в результате чего получают 34,6 мг (выход 67,7 ) 852

23,4 -дидеокси-23-метоксикарбониламиномикаминоэилтилонолида, (a) + 50 (с - 1,0, хлороформ).

Вычислено, : С 62,07; Н 8,46;

N 4,39

С „Н„1,0

Найдено, : С 62,27; Н 8,45;

N 4,53.

В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 11, по лучают нижеследующие соединения, Пример 12. 23,4 -Дидеокси-23-этоксикарбониламиномикаминозилтилонолид, foL) + 48 (с — I 0, хлороформ), Вычйслено, : С 62,58; Н 8.,59;

N 4,29

Сэ Н 5Р аО ъ

Найдено, .; С 62,31; Н 8,43;

N 4,04

Пример 13. 23-Бенэилоксикарбониламино-23, 4 -дидеок симикамийо- . эилтилонолид. (сц + 47 (с - 1,0, хлороформ).

Вычислено, : С 65,55; Н 8,12;

N 3,92

СУ1 Н 8М О,о

Найдено, .: С 65,81; Н 8,11, N 3,75.

11 р и м е р 14. 23,4 -Дидеокси23-феноксикарбониламиномикаиинозилтилонолид, 23,4 -Дидеокси-23-феноксикарбониламиномикаминоэилтилонолид, (g) + 71 (с — 1,0, хлороформ) .

Вычислено, Ж: С 65,14; Н 8,00;

N 4,00

С» НУ,О„

Найдено, : С 64,89; Н 8,07;

N 4,17

Пример 15 ° 23,4 -ДидеоксиI

-2 3-N-ме то к сик ар б о нилметиламиномикаминоэилтилонолид. (g) э + 61 (с — 1,0, хлороформ).

Вычислено, .: С 61,72; Н 8 62;

N 4,23.

С Н И О to 1/2Н О

Найдено, .: С 61,78; Н 8,36;

N 3,98.

Пример 16. 23-N-Бензилоксикарбонилметиламино-23,4 -дидеоксимикаминоэилтилойолид.

fg) + 64 (c — 1,0, хлороформ) .

Вычйслено, : С 65,93; Н 8,24;

N 3,85

С, Н„И О„

Найдено, : С 66,11; Н 8,17; ,N 3,82

9 1200852

Пример 17. 23,4 -Дидеокси-2 3-N-этилметоксикарбониламиномикаминозилтилонолид.

fk) + 68 (с — 1>0, хлороформ).

Вычислено, %: С 63,06; Н 8,71

N 4,20

С„Н„N 0„

Найдено, %: С 62,80; Н 8,58;

N 4,06

Пример 18, 23,4 -Дидеокси- 1О

-23-И-этилэтоксикарбцниламиномикаминозилтилонолид, $k) + 80 (с — 1,0, хлороформ).

Вычислено, %: С 63>53; Н 8,82;

N 4,12 15

С „Н „Н,О!о

Найдено, %: С 63,66; Н 8>80;

N 4,06

Таблица 1

3 м,д. Водо ное

Гц!

s 23 -NMe г

2,22

s 3 -NMe

2,31

d1, Н, 2 7,5

m Н, 4,23

4,78

9,83

В Н

Таблица2

Пример 19. 23,4 -Дидеокси-23-N-этилфеноксикарбониламиномикаминозилтилонолид.

$g) + 105 (с — 1,0, хлороформ)

Вычислено, %: С 65,93; Н 8>24;

N 3,85

С Н N 0

Наидено, %: С 66,17; Н 8,24;

4q 60 1О

N 3,97, 8 м,д, Водо ное

s ИНС(СН,), з Me(22) 1,80

2,24

4,20

Пример 20, 23-N-Бензироксикарбонилэтиламино-23,4 -дидеоксими-! каминозилтилонолид. (g) + 80 (с — 1,0, хлороформ).

Вычислено, %: С 66,31; Н 8,36;

3>77

С 1 Н6 Ы10 (О

Найдено, %: С 66,29; Н 8,27;

N 3,84

Антимикробная активность (МИК) тилозиновых производных приведена в табл-, 3-5.

1 d1, г 7,5 Н, 4,82

1 d13,!4 1О Н,, 1

35 5,64

6,31

1 d. 10, 11 16 Н>о

7,34

9,72

d Н11

s H20

Т а блица 3

К, g/мл, по примеру

1 12

Микроорган ло19

0,39 О, 78

<0,2

0,39 <0,2 <0,2

0,39 -0,2 <0,2

Staph aureus 193 (0>2

0,39

<0,2

209р

6,25

0,39 с0,2

«0,2 0,2

0,39

0,39

0,78

MS 9861 (0,2

-0,2 с0,2

Яагс1 па 1иСеа PCI 1001

0,39 с0,2

0,2

0,78

0,39

В, subtilis NRRI, В-558

0,78

1200852

Продолжение табл.3

/мл, по примеру

Тилоэин

14 17 с 0,2 <0,2 с0,2 0,2 0,2 (0,2

3,12

3,12 3,12 6,25

-l2

6 25 12,5 6 25 12 5

К-12 R 5

6,25 6,25 6,25 12,5

>100

>100

312 312 156 125 312 25

Shigella dydenteriae JS 11910

I,56 l,56 0,78 1,56

0,78 12,5

3,12 3,12 1,56 6,25 12,5 25

pl 00

Таблица 4

В, subtilis АСС 6633

0,78

0,78, 0,78

0,78

0,78

В. cereus

Staph. aureus АТСС 6538Р

0,78

0,78

1,56

1,56

0,78

0,78

КС-11

1,56

226

0,78

0,78

Staph epidermidis IID 886

0,78

1,56

0,78

Coryn bovis 1810

Е. coli NIHJ

К-12ML 1410

К-12LA 290 R 55

Kleb pheumonial PCI 602

Sal. enteritidis 1891

Pro Vulgaris 0K-l9

12 5 100

12,5 >100

12,5 0!00

14

1200852

Т а б л и ц а 5

Микроорганизм ение По примеру 2

Ps anaегоbius В-38

Ps. productus АТСС 27340

Е. limosum АТСС 8486

prop acnes 3960 с1 ° perfringens NH-6

Cl, tetani

Cl ° bifermentans Bi 83

0,78

0,78 (0,2

0,39

0,78

0,39

0,39

0,78

0,78

0,39

0,39 -О, 2

0,39

С1, sporogenes соединения, где R1 — диметиламиногруппа и R — гидроксильная группа

Заказ 7882/63 Тираж 353 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4!5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная 4

Составитель Ю, Белоусов

Редактор П, Коссей Техред А.Бабинец Корректор В. Синицкая