Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4- пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм (его варианты)

Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4- пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1, Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы С АГ R / v COR Ar где R - водород или низший алкил; R - гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси - низший алкоксил , фенокси - низший алкилJ фенокси - низший алкоксил , в котором фенил может .быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино , ди(низший алкил)амино , ди (низший алкил)аминоиизпгий алкоксил, 4-морфолинил. 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, ( 1-пирролидинил} низший алкоксил или (4-морфолинил) - низший алкоксил; АГ и АГ -независимо один от другого фенил или фенил, моноили дизамещенный разными группами , выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила, или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, отличающийся тем, что проводят гидрогенизацию смеси соединений общих формул /;о (У) где R , R, Ar и Ar имеют указанные выше значения, в инертном органическом растворителе при 30-100 С в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина на угле, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотна-аддитивных,солей, или в виде стереохимических изомерных форм. 2. Способ получения производных 1-циклогексил 4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы ю 00 о 4 Од СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

/=;г г

Ш 4 С 07 0 211/64

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ со 2

Av2

SIC,0

МС СОВ

ЛГ Ar2 н сов2

Al 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3233002/23-04 (22) 23.01.81 (31) 114924; 191631 (32) 24.01.80; 29.09.80 (33) (46) 07.05.86. Бюл. 1| 17 (71) Жансен Фармасетика Н.В.(ВЕ) (72) Раймон Стокброекс, Марсель Люйкс и Джоан Уильямс (BE) (53) 547.822,3.07(088.8) (56) I. Pharm. Parmacol, 1971,23, 11, р.875-876. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ЦИКЛОГЕКСИЛ-4-АРИЛ-4-ПИПЕРИДИНКАРБОНОВЪ|Х КИСЛОТ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИХ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) 1, Способ получения производных

1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы

1 где R — водород или низший алкил;

R — гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси — низший алкоксил, фенокси — низший алкин фенокси — низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)аминонизший алкоксил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидйнил, (1-пирролидинил7

„„SU „„1230467 А 3 низший алкоксил или (4-морфолинил) — низший алкоксил;

Ar u Ar -независимо один от другого фенил или фенил, моно- или дизамещенный разными группами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила, или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, отличающийся тем, что проводят гидрогенизацию смеси соединений общих формул где R, R, Ar u Ar имеют указанные выше значения, в инертном органическом растворителе при 30-100 С в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина на угле, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных,солей, или в виде стереохимических изомерных форм.

2. Способ получения производных

1 — циклогексил 4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы

l 2 10467 г

1 . ! . где

R г. че нил, моно- или дизамещенный галогеном, низили шим алкилом, низшим алкоксиили форм что

МС )С) галогеном,низшим алкилом, низшим алкоксилом, трифторгде Аг метилом или

СОВ2

А. 2

T èåHèë водород или низший анкил; гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси — низший алкоксил, фенокси — низшийалкил, фенокси — низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино — низший алкоксил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, (1-пирролидинил) — низший алкоксил или (4-морфолинил) — низший алкоксил; и Ar -независимо один от другого фенил или фенил, моно- или дизамещенный разными груп— гами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкокси— карбонила, трифторметила или пиридинил, или тиенил, их кислотно-аддитивных солей, их стереохимических изомерных отличающийся тем, соединение общей формулы имеет указанные aerme значе— ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

2 2. где R, R u Ar имеют указанные выше значения, в присутствии каталитических количеств сильной кислоты в инертном органическом растворителе при температу. Изобретение относится к области получения новых производных пиперидина общей формулы кипения реакционной массы, и полунный енамип об11(еи (1)ормул11 где R, R, Ar u Ar имеют указанные выше значения, подвергают восстановлению в присутствии комплексного гидрида металла в среде инертного органического растворителя при 3(1-100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотноаддитигных солей, или в виде их стереохимически пзомерных форм.

Приоритет по признакам:

24.01.80 прп Аг — фенил или фелом, или пиридинил;

Аг — фенил или фенил моно или дизамещенный низшим алкоксикарбонилом, 29.09.80 при Ar — фенил, моноили дизамещенный низшим алкоксикарбонилом или трифторметилом, или тиенил;

Ar — пиридинил или

МС -» Соя (1) 1230467

1 где К вЂ” атом водорода или низший алкил;

R — гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси- низший алкоксил, фенок- 5 си — низший алкил, фенокси — низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим ал— килом, амино, ди(низший алкил)амико, ди(низший алкил)амино — низший алкоксил, 4-морфолинил, l-пирролидинил, 1-пипе- 15 ридинил, (1-пирролидинил) — низший алкоксил, (4-морфолинил) — низший алкоксил;

Ar u Ar — независимо один от дру- 20 гого фенил или фенил, моно- или дизамещенный . разными группами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, 3О или их стереохимических изомерных форм.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых производных пипериди- 35 на, обладающих выраженным противогистаминным действием и низкой токсичностью.

А. Получение промежуточных продуктов. 4О

Пример l. К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником комплексу Гриньяра, ранее приготовленному из 39,7 мас.ч. 1-бром-4-фтор-2-метилбензола и 5 1 мас.ч. 45 магния в 225 мас.ч. тетрагидрофурана порциями добавляют 8,4 мас.ч. параформальдегида. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 1 ч с нагреванием с обратным хо- 50 лодильником. Реакционную смесь охлаждают и выпивают на смесь измельченного льда и уксусной кислоты. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Оста-55 ток дистиллируют с получением

14 мас.ч. (47,67) 4-фтор-2-метилбензолметанола; т.кип. 110 С (пониженное давление, даваемое водоструйным насосом).

Аналогичным путем получают также

4-хлор-3-:;трифторметил)бензометанол; т.кип. 90 "С при давлении 0,4 мм.

Пример 2. К !4,3 мас.ч. тионилхлорида каплями добавляют раствор

14 мас.ч. 4-фтор-2-метилбензолметанола и 0,9 мас.ч, N, N-диметилформамида в 45 мас .ч. метилбензола при охлаждении на льду с водой. Затем добавляют 135 мас.ч. метилбензола и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, получают 17мас.ч. (100X) 1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола в качестве остатка.

Аналогичным путем получают также

1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензол; т.кип. 100 С при давлении 10 мм.

Пример 3. Смесь 16 мас.ч.

1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола, 7,8 мас.ч. раствора цианистого калия в небольшом количестве воды, О,lмас.ч. иодистого калия и 240 мас.ч 2-пропанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч.

Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают, получая

13 мас,ч. (87,2X) 4-фтор-2-метилбензолацетонитрила в качестве остатка.

Аналогичным путем получают также

4-хлор-2-(трифторметил)бензолацетонитрил; т.кип. 83 С при давлении

0,2 мм.

Пример 4. Смесь 221 мас.ч.

4-фторбензолацетонитрила, 700 мас.ч. раствора (307.-ного) метилата натрия и 900 мас.ч. диметилбензола перемешивают в течение 5 мин. Затем каплями добавляют 309 мас.ч. метил-2-пропеноата (реакция экзотермическая: температура повышается до 65 С). После завершения реакции перемешивание

1 продолжают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Метанол отгоняют до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура 110 С. После охлаждения каплями добавляют 1000 мас.ч.

6 н. раствора хлористоводородной кислоты и .все это перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения слои

1 230467

0 =Q(Температура, С

r пл. 90,1

2-Пиридинил

Т.кип. 170/

/0,3 мм.рт.ст.

2-0СН -С Н

3 6 4!

2-ОСН

5-С f-С Н б Ъ

C CH -C Н

3-СРз > 4С1-СбН

3-СН -С Н

3 б

2з3 — (.Г -С Н

2-Br-С Н

2-СН 4 — F-С Н э 6

Т.пл. 147,2

2-СН

5-С 2-С Н б 3

2-F-С Н б

3,4-(СН )р-С Н„ . 2-СН ЗС1-С Н

g 9 б

4-С Н, -С,Н, 55

3-CF -С Н з s разделяют. Органическую фазу осушают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают и нагревают с обратным хо лодильником в течение 4 ч вместе с

500 мас.ч ° воды и 500 мас.ч. раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают водой, разбавленным раство- 10 ром гидроокиси натрия и вновь водой до нейтрализации, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из

2-пропанола, получая 134,5 мас.ч.

1 †(4-фторфенил)-4 — оксоциклогексан- 15 карбонитрила, т.пл. 91,8 С.

В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила в качестве исходного материала получают также следующие циклогексаноны

1 общей формулы !

Пример 5. К перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 71 мас.ч. цианистого натрия, 99 мас.ч. этанола и 85 мас,ч. воды каплями добавляют раствор 134 мас.ч.

2-(хлорметил) -4-фтор-1-метилбензола в 99 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а затем в те— чение ночи при комнатной температуре.

Этанол отгоняют и остаток отбирают в

4-метил-2-пентаноне и воде. Слои разделяют и водную фазу трижды экстрагируют, используя 4-метил-2-пентанон. Скомбинированные органические фазы дважды промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют, получая 98 мас.ч. 5-фтор-2-метилбензолацетонитрила; т.кип.

124-128 С при давлении 10 мм.

Пример 6. К перемешиваемому и горячему раствору 8,5 мас.ч. N, N, N-триэтилбензолметанаммонийхлорида, 40 мас.ч. гидроокиси натрия и

360 мас.ч. 507-ного раствора гидроокиси натрия каплями добавляют раствор 72,7 мас.ч. N, N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензол-сульфонамида и

45,5 мас.ч. 2,4-дихлорбензолацетонитрила в 90 мас.ч. тетрагидрофурана.

После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 3 ч при о

50 С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 216 мас.ч. метилбензола и

480 мас.ч. воды и слои разделяют.

Органическую фазу промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 28 мас.ч. (297) 4 †(2,4-ди хлорфенил) †1 †(4 — метилфенилсульфонил)—

-4-пиперидинкарбонитрила, т.пл.145 С.

В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила получают;

4-(2-фторфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил в виде остатка;

4 †(5-хлор-2-метоксифенил(— 1-(4 †метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоннтрил,„"

1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-(3†(трифторметил)фенил)-4-пиперидинкарбонитрил;

4--(2-метоксифенил) †1 †(4-метилфенилс:ульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил.

15

25

7 123

Пример 7. Раствор 29,6мас.ч.

N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамида и 14,9 мас.ч. 4-фтор-2метилбензолацетонитрила в 90 мас.ч. метилбензола каплями добавляют к ра— створу 5,6 мас.ч. литий-амида в

270 мас.ч. метилбензола при 90 С.

После завершения реакции все нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают, выливают на воду и разделяют слои. Органическую фазу осушают, фильтруют и упаривают.

Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 27 мас.ч. (72,67) 4-(4-фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрила.

В соответствии с той же методикой и используя эквивалентные количества подходящих исходных материалов получают:

4-(3-хлор-2-метилфенил 1 †1 †(4-метилфенилоульфонил) -4-пиперидинкарбонитрил;

4-(5-фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил, т.пл. 168 С; (B)-4-(2-фторфенил)-3-метил-) †(4-метилфенилсульфонитрил1-4-пиперидинкарбонитрил, т.пл. 154 С; (A) (+) -4-(2-.фторфенил) -3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил, т,пл. 135 С.

Пример 8. Смесь 35,8 мас.ч.

4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрила и

50 мас.ч. 75Х-ного раствора серной кислоты перемешивают в течение 4 ч при 150 С. Каплями добавляют

192 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на измельченный лед. Все это подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают, получая 17,2 мас.ч. (68,4X) этилового эфира 4-(2-фторфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка.

Используя ту же методику гидролиза, исходя из < оответствующего карбонитрила получают гидрохлорид этилового эфира 4-(3-метилфенил)-4-пипери.динкарбоновой кислоты и гидрохлорид .типового эфира 4-(2,40467 8

-дихлорфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Приме р 9. 16,32 мас.ч. !в

-(4-метилфенилсульфонил) — 4-t3-(трифторметил) -фенил -4-пиперидинкарбонитрила добавляют порциями к 35мас.ч.

757-ного раствора серной кислоты и смесь перемешивают и нагревают в течение 15 ч при 155 С. Затем каплями добавляют 100 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед — воду. Все это подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлоридную соль в 2,2 -оксибиспропане и

2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 6 мас.X (43,97) гидрохлорида этилового эфира 4-f3-(этоксикарбонил) — фенил) -4-пиперидин-, карбоновой кислоты; т.пл. 121 С °

Пример 10. Смесь 11 3 мас.ч.

1 — (4-метилфенилсульфонил) -4-(3-(трифторметил)-фенил) -4-пиперидинкарбонитрила, 5,6 мас.ч. гидроокиси калия и 220 мас.ч. 1,2-этандиола перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед — воду. Все это подкисляют хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают, получая 11,8 мас.ч. (100X) !†(4-метилфенилсульфонил)-4-(3-(трифторметил)—

-фенил3-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка.

В соответствии с той же методикой гидролиза и исходя из соответствующего карбонитрила получают:

4-(5-хлор-2 — метоксифенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновую кислоту;

4-(2-метоксифенил) — 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде остатка;

4-(4-фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту;

4-(3-хлор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту;

l:: !С) 67

1- (5-фтор-2-метилфенил) -1 — (4-метилфенилс ульфонил) — 4-пиперидинкп рбо(3 новук) кислоту, т.пл. 57 С; (В) -4- (2-фторфенил) -3-метил-1— — (4 — метилфенилсульфонип) -4-пиперидинс карбоновую кислоту, т.пл. 18б С; (А) (+)-4-(2 — фторфенил) — 3-метил— 1 — (4 — метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде остатка., Il р и м е р 11. К перемешиваемой и кипящей с обратным холодильником смеси 21 мас.ч. 4-(5-хлор †2-метоксифенил) -) †(4-метилфенилсульфонил) -4пиперидинкарбоновой кислоты и

270 мас,ч. бензола каплями добавляют

36 мас.ч, тионилхлорида. После завершения все перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную, смесь упаривают и остаток дважды промывают метилбензолом, получая 22 мас.ч. ()00 )

4 †(5-хлор-2-метоксифенил) †1 †(4-метил— фенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхло рида . °

Аналогичным путем получают:

4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в виде остатка;

1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-(3†(трифторметил)-фенил -4-пиперидинкарбонилхлорид в виде остатка;

4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в виде остатка;

4-(3-хлор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперицинкарбонилхлорид в ниде остатка;

4-(5-фтор-2-метилфенил) †— 4-,4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в вице остатка; (А)-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил †4 †пиперидинкарбонилхлорид; (В)-4-(?-фторфенил)-S-метил-) †(4—

-метилфенилсупьфоиил)-4-пиперидинкарбонилхлорид; (A}(+} -4-(2.-фторфенил) -3-метил-!в — (4 — ме тилфе)гил с ул) фо нил) -4-и ип е р иди нв карбонил в виде остатка; (В)(-} -3-метил †1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид; (В}(+) -3--метил-1 †(4-метипфенил-сульфонил)-4 — фенил-4-пиперидинкарбоI нилхло )11д )1 виде о стr3тка . и р и м е 1, I?. смесь 36, 5 1)ас. 1.

4 — (З-х..)о 1)-,. -1)е т).)лсЬ )вил} — 1 — (-1)е ) илфен и л 1 V J I ), 11 1. 11 1, 1 ) — 1 -)т 11 и 1 р н в и 11)<,:) р б,) 1)и л— хлорипа и 240 мас.ч. этанола перемешивают и нагревают с обратнь)м холодильником в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают активированным древесным углем в горячем состоянии, Последний отфильтровывают и продукту дают возможность кристаллизоваться из фильтрата при самопроизвольном охлаждении до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают и осушают, получая 33 мас.ч. (89,1%) этилового эфира 4 †(3-хлор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты; т.пл. 134 С.

В соответствии с той же методикой этерификации, вводя в реакцию соответствующий хлорангидрид кислоты с подходящим спиртом, получают: этиловый эфир 4-(5-хлор-2-метоксифенил) †1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-(2-метоксифенил}

-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 1 †(4-метилфенилсуль— фонил) -4-f 3-(трифторметил) -фенил)- 4-пиперидинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-(4 — фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиЗ0 перидинкарбоновой кислоты, т.пл, )51 С; этиловый эфир 4 †(5-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 94 С; (A) ôåíèëìåòèëîâûé эфир 3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; . (В}-фенилметиловый эфир 4-(2 — фторфенил}-3-метил-1-(4-метилфенилсульфо40 нил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, . т.пл. 1!О"С; (А)(+}-фенилметиловый эфир 4-(2-фторфенил}-3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кис4 .по ты; (В) (+) -фенилме тиловый эфир 3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; (В)(-)-фенилметиловый эфир 3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил) — 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; (В}-фенилметиловый эфир 3-метил-) вЂ(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

55 Пример )3. Смесь 17 мас.ч. этилового эфира 4 †(5-хлор-2-метоксифенил)-! †(4-метилфенилсульфо ил)-4пиперипинкарбоноRoA кислот)i

1230467

Б. К перемешиваемому и кипящему с обратным холодильником раствору

100 мас.ч. (В)(+)-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4- фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1600 мас.ч.

2-пропанола добавляют раствор

32,5 мас.ч. (+)- 1--метилбензолметанамина в 400 мас.ч. 2-пропанола. Реакционной смеси дают возможность кри50

7,5 мас.ч. фенола и 135 мас,ч. раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на во— ду и все вместе промывако 2,2 — окси— биспропаном. Водную фазу при охлаждении подщелачивают гидроокисью натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, осу- 1о шают, фильтруют и упаривают. Остаток преобразуют в гидрохлоридную соль в

2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане, ! получая 7 мас . ч. (557) гидрохлорида этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 14. А. К перемешиваемому и кипящему раствору 73 мас.ч, (В)(+) — 3-метил-1 †(4-метилфенилсуль- 20 фонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 3200 мас.ч. 2-пропанола добавляют раствор 24 мас.ч. (-)-о1;

-метилбензолметанамина. Раствору дают возможность кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и трижды перекристаллизовывают соответственно из

4800, 4000 и 3200 мас.ч. 2-пропанола, получая 27 мас.ч. (277) d -метилбензолметанамина (В)(-)-3-метил-1-(4-ме- З0 тилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты -(1:1).

Смесь 27 мас .ч. d -метилбензолметанамина (В)(†}-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидин- З5 карбоновой кислоты (1:1), 60 мас.ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 1000 мас.ч. воды перемешивают и кипятят в течение некоторого времени. Осажденный продукт от- 40 фильтровывают, промывают водой и кипятят в воде. Продукт отфильтровывают и растворяют в трихлорметане.

Последний осушают, фильтруют и упаривают, Остаток перемешивают в 2,2-ок- 45 сибиспропане, получая 18,4 мас.ч, (94K) (В)(-)-3 †мет-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты. сталлиэоваться, Продукт отфильтровывают и четыре раза перекристаллизовывают соответственно из 6400, 5600, 4800 и 3200 мас.ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2400 мас.ч. 2-пропанола.

Его вновь отфильтровывают, получая

22 мас.ч. Фильтрат упаривают и остаток добавляют к кристаллизованной фракции 22 мас.ч., получая 28 мас.ч ° (2! 7) Ы -метилбензолметанамина (В) (+)-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты {1:1).

Смесь 28 мас.ч. M-метилбензолметанамина (В)(+)-3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1:!), 60 мас.ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 1000 мас.ч. воды кипятят в течение определенного времени. Реакционную смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой и перемешивают в кипящей воде. Продукт отфильтровьгвают и растворяют в трихлорметане. Последний осушают, фильтруют и ! упаривают. Осадок кипятят в 2,2 -оксибиспропане, получая 19,7 мас.ч. (937) (В) (+) -3-метил-! —. (4-метилфенилсульфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 15. Суспензию

11 мас.ч. этилового эфира 1-(4-метилфенилсульфонил) -4-(3-(трифторметил)— фенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 8 мас ° ч.тетраэтиламмонийбромида в

200 мас.ч. этанола подвергают электролитическому детозилированию при

-2,15 В с использованием ртутного катода и смеси Ag u АяСХ в качестве электрода сравнения. Зтанольный раст.вор декантируют и отгоняют растворитель. Остаток отбирают в дихлорметане. Последний трижды промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают.,Остаток переводят в гидрохлоридную соль

1 в 2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане.

Соль отфильтровывают и сушат с получением 6,9 мас.ч. (85,2X) гидрохлорида этилового эфира 2-f3-(трифторметил)-фенил1-4-пиперидинкарбоновой кислоты, Аналогичным путем получают: гидрохлорид этилового эфира 4-(2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;

14!

3 12 046 этиловый эфир 4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 4-(3-хлор-2-метилфенил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты 5 в виде остатка; этандиоат (В) -фенилметилового эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1:1); (А)-фенилметиловый эфир 3-метил-4- !О

- пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; гидрохлорид этилового эфира 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 198,8 С; !5 гидрохлорид {В)-фенилметилового эфира 4-(2-фторфенил)-3-метил-4-пипе-ридинкарбоновой кислоты, т,пл. 220 С; этандиоат (А)(+) -фенилметилового эфира 4-(2-фторфенил)-3-метил-4-пипе- 20 ридинкарбоновой кислоты (1:1), т.пл. !70 С, гидрохлорид (Б)(-)-фенилметилового эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; гидрохлорид (В) {+)-фенилметилово го эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 16. К перемешиваемой и кипящей с обратным холодильником 30 смеси 14 мас.ч, гидрохлорида 4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорида и

130 мас.ч, метилбензола каплями добавляют 6,9 мас.ч. 1-пиперидинпропанола. После завершения добавления пе- 35 ремешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Метилбензольную фазу декантируют и остаточное масло

1 кипятят в смеси 2,2 -оксибиспропане и этаноле. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат с получением

14 мас,ч. моногидрата дигидрохлорида

3-(1-пиперидинил) -пропилового эфира

4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 176,1 " С.

В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств подходящих исходных материалов получают: S0 дигидрохлорид 2-(диметиламино) этилового эфир» 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой киглоты, т.пл. 230 С; дигидрохлорид 3-(диметиламино)пропилового эфир» 4-фенин-4-пиперидин- 55 о карбоновой ки<..петь|, т,пл. )50 С; дигидрох.юпид 2-()-иирролидинил)

-этилового . фира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. !

85 С, этандиоат 2-(4-морфолинил)этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1:1), т.пл, 210 С.

Пример 17. Смесь 4,5 мас.ч, 4 -оксо-1 -(2-пиридинил)циклогексанкарбонитрила, 5,2 мас.ч. этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1 мас.ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 225 мас.ч.метилбензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с использованием водоотделителя, Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая

4,5 мас.ч. (45K) этилового эфира 1— — (4-циано-4-(2 — пиридинил) -1-циклогексенилt-4-фенил-4-пиперидинкарбоно— о вой кислоты, т.пл. 160 С.

В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств соответственно замещенных циклогексанов и пиридинов получают: этиловый эфир !†г4-циано-4 †(4-фторфенил) -1 -циклогексен-1 -ил)-4фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 2-(4-циано-4-фенил-1-циклогексен-1-ил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде ос- . татка; этиловый эфир 1 — Г4-циано-4-(4-метоксифенил)-1 — циклогексен-1-ил1-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 1-) 4-(4-хлорфенил)—

-4-циано-1-циклогексен-1-ил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в вице остатка; ! †- (4-циано — 4-фенил-l öèêëîгексен-1-ил)-4-фенил-4-пиперидинилкарбонил пиперидин в виде остатка.

В. Получение целевых соединений.

Пример 18, Б перемешиваемую смесь> состоящую из 4,5 мас.ч, этилового эфира.1-(4-циано-4 †(2-пиридинил) -1 --циклогексил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 80 мас.ч. этанола,, по частям добавляют

0,4 мас,ч. борогидрида натрия. После этого перемешивание продолжают сначала в течение ночи при комнатной температуре и затем в течение 30 мин при 80 С ° Реакционную смесь охлаждают и вливают в воду. Продукт зкстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток

1230467 подвергают кристаллизации из 2-пронанола, получая 2 мас.ч. (357.) этилового эфира 1-j4-циано-4-(2-пиридинил)циклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. I57,1"С, выход 357..

По этой методике получают: этиловый эфир 1-(4-циано-4-фенилцикло гексил) -4 — фенил-4-пиперидинкар— боновой кислоты, т.пл. 130,5 С, выход

247, температура реакции 30 С; этиловый эфир 1-l4-циано-4-(4-метоксифенил)циклогексил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл.

122,0 С, выход 307, температура реакции 100 С; этиловый эфир 1-(4-(4-хлорфенил)-4-цианоциклогексил )-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 155 С, выход 277, температура реакции 100 С;

1-фенил-4-(4-фенил-4-(1-пиперидинилкарбонил) — 1-пиперидинил1-циклогексанкарбонитрил гидрохлорид, т.пл. о

283,2 С, выход 197,, температура реакции 80 С.

Пример 19. К 1 мас.ч. раст— вора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют 4,7 мас.ч. 1 †(4—

-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-циклогексанкарбонитрила, 5,4 мас.ч. гидрохлорида этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 2 мас.ч. ацетата натрия и 120 мас.ч. этанола.

Всю смесь гидрируют при нормальном о давлении 30 С в присутствии 2 мас.ч.

107 палладиевого на подложке из древесного угля катализатора. После поглощения расчетного количества водорода отфильтровывают с помощью фильтра Хуфло и фильтрат выпаривают. Из остатка выделяют свободное основание обычным способом с помощью гидроокиси аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и этанола (98,5:1,5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток подвергают кристаллизации из этанола, получая 3 мас.ч.(471этилового эфира 1-(4-циано-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.нл.

135,2 С, вьгход 337о

По той же методике, используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают сое!

О !

55 динения, предс.тавлепные в табл.1, в табл. 2 и 3 дан элементный анализ для некоторых из них.

Н р и м е р 20. В перемешиваемую смесь 11,7 мас.ч. этилового эфира

1-(4-циано-4 — фторфенил)-1-циклогек— сел †-ил",-4-фенил-4 — пиперидинкарбо— новой кислоты, I мас.ч. 307.-ного раствора метоксида натрия и 320 мас.ч. метанола по частям добавляют 1 мас.ч. боргидрида натрия. После этого перемешивание продопжают в течение ночи при температуре 30 С. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из этанола, получая 5,9мас.ч.

<В) †эти 1 — (4-циано-4-(4-фторфенил)—

-I-r

К 2 мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют

27 мас.ч. 1 †(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 34 мас.ч. этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты гидрохлорида, 15 мас.ч. ацетата натрия и 400 мас.ч. этанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и 30 С в присутствии

5 мас.ч. 107 палладиевого на подложке из древесного угля катализатора.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильт-, ровывают на фильтре Хуфло и фильтрат выпаривают. Из остатка выделяют свободное основание обычным способом с помощью гидроокиси аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Осадок частично (9,6 мас.ч,) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (99:I по объему) в качестве элюента. Очищенные фракциМ собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль гидрохлорида в

2-пропаноле. Неочищенную фракцию отфильтровывают и фильтрат обрабатывают активированным древесным углем. Последний отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 4,8 мас.ч. (А)-этилового эфира 1-14-пиано-4-(4-фторфенил)-циклогексил 1-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты моногидрохлорида, моногидрат, т.пл.210,7 С, выход 87.

1? 30 -(67

-(:.(е р 21, К мас.ч. Пяст.ч. тиофена в - (О мас.ч. эта7(оба=)г(яют 5,3 мас.ч. 1 — (5-хлор;ко(((фенил, -4-Оксоциклогекс()нкар-"рила,. 5«4 мяс.:.этилового эфира 5 ("(фен)(л-4 -пиперидинкарбоновой кислоть) г -,";.. > лор)да, 3 мас.ч. ацетата натрия

>"00 мас.ч. этанола. Всю смесь гидот при нормальном давлении и

50, в (pHcутствии 2 мас.ч, платино;л подложке из древесного угля

1« -I? »J(Hзатора . После поглощения :(численного количества водорода катализатор отфильтровывают и промы;яа) смесью уксусной кислоты и этаОл-", Фиг(ьтрят выпаривают и к остат.;>ttJIHBàt(>ò воду. Смесь подщелачивЂ,), с)(едким натром и продукт экстра-. гир >юг трихлорметяном. Экстракт проI fJ

".«)()?1(от водой, высушивают, фильтру)ат зь(п ривяют. Остаток очищают ня xpc.(, .?oBðàôH÷åñêoé колонке на силикаисг(ользуя смесь трихлорметаня

::)т.((О-(n (99:i по объему) в:саче25

BJДБЕ (I Q ! (з: Був фрякцик> (А-изомер) собирают и >?(юент выпаривают. Остаток подверкристаллизации из 2 2 -оксибис(р::Яна, получая 0,8 мас.ч, (87! (A)—

-"" ), с B(> (o эф:. ра 1-. (4 — (5-хлор-2-ме— .: - : -.(11)ени?1) -4 — 1(ианоциклогексил)-4—

",)) . ;HJ(-4-.(1иперидинкярбОнОБОЙ I(Hc 1oTы, г,. л. 165,5 С, выход 87.Вгорую фракцию ( — изомер) собирают

:))-.),-;>:è;яют элюент. Остаток подвер- М .<рHcòàëëèçàöèè из 2,2 -оксибис.—, .>i(aна. поп«?чял 1.,2 мяс.ч. (127) э ()(((о «о "o эфира 1 — j(4-(5-хлор-2—. Окс,(фе IHJI) —.4-цианоциклогексил!(- ; - фс. ил-- .- )(иг) еридинкарбоново)(кист.)1л. 13 1,8 "С, .выход 12Х. р и и е р 22, К 2 мяс.ч. ряс. ) -,.:. 2 мяс.ч тиофена в 40 мас г ч.

-.T",oтя добяв.(яют 4 4 мас.ч. — (4— ()::1>фенил)-4-оксоциклогексанкарбо-tBa; 5 мас.ч, (В! †этилово эфи ; вЂ:метил-4-фенил-4-пиперидипкар: — -.,Ягой )<ис?1оты, 3 Mcc.ч. ацета га ,:.рия и 160 мас.ч. этанола. Смесь . и, (рируют при нормальном д(1?1лении 56

50 С ; присутствии 2 мас.ч. палладиеподложке из древесного угля .0 .; катализатора. После поглощения ...-с )етного количества водорода кат ?Низ ятор отфильт)>ог(ывяют и фил) трат >Ь

,); и яривают . Остаток очищают с помощью ко )с>ночной õp 2. Бтс графии на силика.; Е, ИСПОЛЬЯ1-Л Мс)С), тРИХЛОРМЕтана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюентя, Очищенные фрак;(ии собирают и элюент вьп>аривают. Остаток подвcpã»þò кристаллизации из 2,2

-оксибиспропаня, получая 3,3 мас.ч, (377) (В„-В )--:>тилового эфира 1-! 4-циано-4- (4-фторфе))ил) циклогекси?()-3-«IBTHJI-4-фенил- 4-пиперидинкярбс>ноБой кис)(оты, I „пл. 33 „3 С, Быхоц

37 i..

К мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавля)от

4,4 мас.ч. 1 †(4-фторфенил.)-4-оксоцик.погексанкарбонитрила, 5 мас,ч, (А)—

-этилового эфира 3-метил-4-фенил-4пипегидинкярбоновой кислоты и 160 частей этанола. (.Me.сь гидрируют при нормальном давлении и 50 С Б присутствии 2 мас.ч. палладиевого ня подНО>кке из доеБ с)(ОГО уг,пл 1 07« «атяли затор», !10 l(c. 1 О г?1О)денг)я !>Яс чстнОГО

)"с., ЛИЧ ЕС (3» BO; lOPOJ1» К c" . »? HÇß TOP О T (!l)(:!I« (t1oBt tB 1)B ) ;) Фи l)« "(1(!T Б) ))1(11>ивают .

О(тат ОК II(>(B(;:1«ПЯТ Кр((с) ТЯ?Б>И;Я()ИИ я))ет О((т(тр)?ля ) o..,1учя>- 2.,;-, (я( (:.-87) (В .." А ) "" этилОБО го эфира 1 4

)7 ° — циаво (— ?4 — фтог>фе)2И-I! ци(с.,o?гекс)1л 1— — 3-Mc . THJ t — 4-(1>ев ил-- : --пиперидинеЯBF5oHo

БОЙ 1

t1 р с(,) Е 1, 3, К, Мя(,с). 1>яет—

2 «(Hc, иофеня Б БО м<)с . ч этансла добав?Ялют 4,4 мяс,ч. 1 — (4(!)Тор(1 енил) -4-оксоциклогексянкарбонитрила.. .4 мяс. -:„ -,-фенил-4-пи,еридинкапбсксамида и 120 м"c.,÷. ме.анола, ;...„ ЕСЬ 1 ° т «)РГ((««с(BT ПР(().О(>МЯЛ). НОМ ДЯВ

>О С B присутствии 2 мас,M гялладиевого ня поцложке из древесного угг(л 107. катализатора. После поглсще)(и?(ряс 1е 1(oго КО))ичестБя ВО

?(ОРОД =-. КBTßJIHÇ() -.OP ОТ((>И?1ЬТРОБЫБЯЮТ И фильтрат выпаривают. Оста ок очищают (по2. Оц) )B . сОлонОчной хрО:(IToi рафии н.- силик аге Ic: 1!спо?(ьзул Б качестве

>J.t0åíта смесь:. рихлорме яна и мета .Оля (99: 1 по объему), получают А--v(зомер, котор((й подвергают кристаллкза1)ии и= 2,2 --Оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и рекристаллизуют из этянол», получал 0,5 мас.ч. (6%) (А) — 1 —,"4 — i;Ha) to — 4 — (4 — фторфенил)— — 1)ыклогексил (-4-фепил-4-пиперидинкарбоксямида, т.пл. 171,4 С, выход 67, IIocJ .å элюирования смесью трихлорме— тана и метанола (97:3 по объему) пав .лу (акт В-изомер, который подвергают ! кристал))из()ции из Z, > -оксибиспропа20

1.9

)230467 на. Продукт отфильтровывают и рекристаллизуют иэ этанола, получая

1 мас.ч. ()2X) (В) — 1 — (4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил1-4-фенил-4пиперидинкарбоксамида, т.пл. 243,1 С, 5 выход 12Х.

Пример 24. Смесь 4,3 мас.ч.

1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 5,3 мас.ч, 4-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-4-пиперидинкарбоксамида и 200 мас.ч. метанола подвергают гидрированию при нормальном давлении и 50 С в присутствии 2 мас.ч. платинового на подложке из древесного угля 57 катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента, Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из смеси

1 25

2-пропанола и 2,2 -оксибиспропана.

Продукт отфильтровывают (маточную жидкость отводят) и высушивают, получая 2 мас.ч. (А+В)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил)-N, N äèìåòèë-4-пиперидинкарбоксо амида,