Способ получения эрголиновых производных
Патент 1240360
Авторы
Классы МПК
Способ получения эрголиновых производных
Иллюстрации
Реферат
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (1И (И) (50 4 С 07 D 457/02
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ВСЕС(1Р;?" . 4 й,В
11"Ый(ТЕ1(А,COR сн „-сн COR<
Х, (СН2)в
Йб
N — Rq
Н2N хн1 где R
К
R
R u R
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
"(21) 3584388/23-04 (22) 28.04.83 (3i) 8212653 ,(32) 30.04.82 (33) IT (46) 23.06.86. Бюл. ¹ 23 (7i) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Луиджы Беркарди, Альдемио Темперилли, Серджио Мактегани, Габриелла
Тракванди и Патрициа Сальсати (IT) (53) 547.945. 1.07(088.8) (56) Патент США - 4252941, кл.544-125, 24.02.81.
Гетероциклические соединения Под ред. P. Эльдерфильда. Т. 6. M., 1960, с. 196-199. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИНО-" ,ВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы атом водорода или метильная группа; атом водорода; атом водорода или метоксигруппа, С -С4-алкил или алкенильная группа, n — 1 или 2; метильная или гидроксильная группа;
Х вЂ” атом кислорода или группа
Формулы в
МВ. или и = g— где R — атом водорода или С,-С4 алкильная группа;
R — амино-, низший алкиламино-, метильная или фенильная группа, отличающийся тем, что ди-. карбонилэрголиновое производное общей формулы подвергают конденсации с соединением общей формулы
Ю где R„-R и Х имеют указанные значения
Cb в органическом растворителе при тем- CO пературе кипения растворителя в присутствии органического основания.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют ме- . О танол.
3. Спосор по п. i о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в течение 1 ч.
240360 2
15 (т) .где R — атом водорода или метильная
f группа
R — атом водорода
R — атом водорода или метоксиФ группа;
R — С -С -алкил или алкениль-.
Ф < .4 ная группа, h = 1, или 2", R u R — метильная нли гидроксильная
6 группа, Х вЂ” атом кислорода или группа формулы
-M=C- NR или . R8
Где 7 ЯтОм ВодорОДЯ или С(-С4 ал кильная группа
R -" амино, низший алкиламино-, метильная и фенильная группа, обладающих антигипертонической и антипролактиновой активностью.
Цель изобретения — получение новых эрголиновых производных, обладающих преимуществами в фармакологической активности перед их структурными аналогами.
Пример 1. 6-Метил-8Р-(3,5-диметил-4-пиразолилметил)-эрголин.
Смесь 3 r 6-метил-8Р-(3-оксо-2-ацетил-бутил)-эрголиня, полученного известным способом, 100 мл метанола и 3 мл гидразина нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После упаривания досуха в вакууме остаток кристаллизуют из метанола, давая 2,5 г целевого соединения,т,пл. . выше 300 С.
Пример ы 2-31. Следуя способу, описанному в прииере 1, но используя Р-.puêàðáoíèëüíûâ соединения и соединения замыкания кольца представленные в табл.. 1, получают. эрголиновые производные общей формулы (1). В табл. 2 приведены полученные эрголиновые соединения.!
30
4 1
Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина
:общей формулы
Эрголиновые производные, полученные согласнр примерам 7 и 23, про, являют хорошую антипролактиновую активность при ЕД, 0,5 мг/кг (при нримерении через. рот) и менее, чем
4 мг/кг (через рот) соответственно.
Косвенные измерения систолического кровяного давления осуществляют на группах из четырех крыс с самопроизвольно повышенным давлением (SHP Киото) в возрасте 8-10 недель.
Животных содержат в условиях окруо жающей среды при 36 С в течение 1015 мин для обеспечения возможности регистрации пульсового давления, а затем измеряют систолическое давление крови и сердечный ритм с помощью косвенного метода удара хвоста с использованием М + И самописца BP.
20 Соединения дают животным орально в суспендированном в 57-ной аравий- .
I ской камеди виде один раз в день в течение четырех дней, измерения осуществляют до начала лечения и через
1 и 5 ч после дозирования, причем дозирование производят как на первый, так и на четвертый день лечения.
Дозы лекарства относятся к свобод ному основанию.
Контрольные животные получают только носитель (0,2 мл) 100 г веса тела.
В качестве сравнительных стандартов также испытывают гидралазин (15 мг/кг..через рот) и -метилдопа (30-100 иг/кг через рот). Изменения систолического давления крови и сердечный ритм, вызванные лекарствами, вычисляют по разнице по сравнению с величинами до обработки (лечения) и сообщаются в виде средней величины.
Результаты действия на систолическое давление крови (SBP) на Н-.крысах приведены в табл. 3. Результаты действия на. сердечный ритм (HR) у SHкрыс приведены в табл. 4.
Базальное систолическое давление крови (SBP) и сердечный ритм (HR)
SH-крыс составляют примерно 200 мм
Hg и 350 сердцебиений/мин соответственно. Эти параметры, остаются стабильными в течение всей продолжительности эксперимента у крыс, обработанных носителем, тогда как соединения по примерам 1,6,7,8,21-24 очень активны в отношении снижения
SBP при дозах О, 1-20 мг/кг при введении через рот. В частности соединения примеров 1, 7 и 8 являются ин3 1240360 4
Таблица 1
Т.пл., С
Пример
Соединение
165-170
+ 6-Метил-10-метокси-8(3-(3-оксо-2-ацетил-бутил)-эрголин 163-165
3,9-11
121 — 122
4, 12-15
160-165. 5,18 — 20,30,31
6- 8,27,29, 186-188
16,24,28
200-202
17,23
21,22
25,26
198-200
Соединения замыкания кольца
Гидразин
2 51,21в23в24э25
Метилгидразин
6,9,12,18 тересными противогипертоническими соединениями, являющимися активными при этом HR.
Противогипертоническое действие является продолжительным и заметным через 5 ч после приема лекарства, как в первый, так и в четвертый день обработки.
Соединение примера 23 также явля- 1о ется очень эффективным при дозе
1 мг/кг при введении через рот, снижая $ВР как в первый, так и в четвертый день лечения, падение SBP параллельно уменьшению HR. Снижение HR
+ 1,6-Диметил-8Р-(3-оксо-2-ацетил-бутил)-эрголин
+ 1,6-Диметил-!О-метокси-8P-(3-оксо-2-ацетилбутил)-эрголин
+ 6-Метил-8Р-(4-оксо-3-ацетилпентил)-эрголин
+ 6-Метил-8Р†(3-оксо-2-ацетилбутил)-эрголин
+ 6-Аллил-8р-(3-оксо-2-ацетилбутил) -эрголин
+ 6-Пропил-8Р-(3-оксо-2
-ацетилбутил)-эрголин
+ 6-Метил-8Р-(3-оксо-2-этоксикарбонилбутил)-эрголин
+ 6-Метил -8оС-(3-оксо-2
-ацетилбутил)-эрголин также отмечают в случае соединения примера 24 (7,5 мг/кг при .введении через рот). Сравнение со стандартами показывает, что соединения всех примеров, сообщенных в табл. 3 и 4 при дозах, испытанных на противогиперто" нический эффект, обладают противо-. гипертоническим действием, которое является сравнимым или даже выше, чем действие гидралазина .(5 мг/кг через рот) и ec †-.. метилдопа (100 мг/кг через рот), не вызывая при этом усилия рефлекса в HR, наблюдаемого как в случае с гидралазином, так и сС-метилдопа.
1240360
29,30
Гидрохлорид гидроксиаамина
Гуанидинкарбонат
Вен эамидин
Аде тамидин
1, 1-Диметилгуанидин
Продолжение табл, 1
7,10,13,16.,17, 19,26
8,11,14.,20,23
15,27,31
1240360.ч
Ю an л с Ъ
00 а
О1
Ос
9
Ф4
I а
Ch
4»
Fa с»Ъ л сч ! ° a
Т ° 00 сЪ 40 сч
Ю 4О с Ъ т.Л00 сч «Ч .ч
00 .- :Ч с Ъ 00
00 сч с
Nl
С74 сч
CO л
0Ъ
00 л с Ъ сч
0Ъ с Ъ сч с ъ сч
1 ф\
:ч
Ю м л
Й
1 ! 0 х о х 6 х (7 сб !
4 х
f xo с. х с) о х (Э о х о
1
1 !!
F L
1 и
gü
an * м « Р 0Ъ ф ="
1 1
1" 3
1 ! I о
0а о
Х 01
4О 1
«4
«,(01
«4 ! — л
v о
° .
° »
Ц 1 сО . °
1.4
I.
1 Ю
1! . 4 — ! — ++-4!
4О .an.
00 .л
Ф \ \ х х
o v о х о 4
0I
О
6 0С
1 =" . 1
»
3: -I .«1 .".
--" X 4О -1
СаС С«С
3 й, « м 1
Ф
Й сСЪ 4О к о
1-
Й1
0l ох хх и Е
6 v л о о
3 1
J «
1Г
К и «ii 4 л х
v o
3
1 1
0I c
I0 2
Ое ь| (6
6 б
) .!
Ц Д
Ц
1л .„1 1 !м«чс «ф
«» «»
1240360!
Ф э о и и . и ф и ф М О и И ф И сЧ
° ц> ф о и о t»
Ю П
СЧ .СЧ.
Ю СЧ и и.
N <Ч ! и и м
44 :4 о э
С
C4 N Я
3 ф СЧ и
m р .4.. л
Л СЧ С4
Ф о о м л л
Ch Ч ! л
СЧ
СЧ CV !
СЧ л
M с)
N с 4.!
С и
Ф» ф СЧ С4! в э
Y efl о о N o
Ю
Х С4 Ф
И о ф х ! Y у v !! g 6,щ
В СС CI СЛ ю, 5 6 v 6 v 6 о х х х о о v д v х
v и й 6
Ц ! о
К х х!, !
6! Щ
С4 к !
,3 й
С4 к
О ф
«» 1 1 ф .л ф
СЧ
СЧ N
I и
СЧ
e .e ep
СЧ . N СЧ
3 Г
6
Р
J ! 1
ЕI
1 ! в!
М СЧ, и !!
», Ц 1 у! «!
1
«1 ! « iI ф 1Ь IOР
« 44 и ф
3 240360
1 240360
Таблица 3
Изменения $ВР (Ьмм Hg) Соединение
Четвертый день после приема лекарства, ч
1 (5
1 5
Пример
-32
-47
-10
-23
-15
-38
7,5
-20
-32
-20
0,1
-30
-38
-,49
-25
-30
-20
-14
0,5
- 18
-33
-44
-3i
-35
-39
-24.
-26 — 18
20 — 58
-34
-50
-34
-32
20
-21
-47
-59
-84
-14 -32.
-54
-48
Гидралазин 1
-16
-0,3
- 20
-40
-20
at-Метилдопа . 30
-10
-20
-0,5 100
-10.—.25
-20
-25
-30
-21, 7
22,5
-20,0
-30,0
-12,5
28 — 18,0
-8,7
-6,2
-28,7
-36, 7
0 5
Доза, мг/кг через . рот
Носитель " пример .
19 5
Первый день после приема лекарства, ч
-15,0 -20,3
-27,5, -38,3
-20,0 -32,5
-10, 0, - 22, 5
-48,7 -63,7
-18,3 -26,7
-1090
-20,0
1240360
l5
Продолжение табл 3
Изменения 8ВР (И мм Hg)
Йе М ФИ
Соеди-. нение
Первый день после Четвертый день после приема лекарства, ч приема лекарства, ч
-18,3
0,5
-26, 7
-20,0 -55,0
0,5
-3195
-30,0
-20, 0
-11, 7
0,5
Таблица 4
Изменения HR сердцебиений/мин
Соединение
Первый день после приема лекарства, Четвертый день после приема лекарства, ч
1 . 5 1 5
Пример
1 +3
+20
"10
7,5
-20
-30
-15
-12 .
О,1
-15
-20
-50
-50.-30
-35
-30
0 5
-10
-20 —.15
-30
-15
+2
-го с, -32
-30
-27
-35 20
-1О
-30
-,77
-90
-65
-110
-122
7.,5
-7.0
-100
-93
Гидралазин
+35
+25
+15
+18 +15. М -Иетилдопа
+35
+40 .
+45 +30
+70
+10
100
+40
+50.Доза, мг/arт через рот
Доза, мг/кг через рот
"36, 7
-50,0
-30,0
-32,5. -20,0
-55,0
-18,4
-36,7
1240360
18.
Продолжение табл.4
Ф ° МВ
Изменения HR сердцебиений/мин
Соединемже
М ° Ь4 Ф
Первый день после Четверчъй день после приема лекарства,ч приема лекарства, ч
° В 4 аФФйюь
1 5 .
1 . - 5
-10
Носитель
Пример
-30
-25
-15 -10
+20, 20
-40
-35
-35
+! 5
+30
+40
+55
+20
0 5
-10
-30
-10
-35
-40
-70
0,5
-80
-40
-20
0 5
-25
-30
Редактор Н. Бобкова
Составитель И, Федосеева
Техред В. Кадар Корректор М, Øàðîøè
Закаэ 3416/60 Тираж 379
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам ивобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Подписное
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4