Способ получения замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей

Способ получения замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается конденсированных гетероциклических соединений, в частности веществ l общей формулы 9 сн+ш-с-с-и-Шг НгЪ Н-СН-С--Ы С-С СН-СбН5ВбВ5ТЕ «1. где п 1 или 2; В, - галоген или карбоксил; Н каждый независимо друг от друга Н, галогеи, С,-С -алкил или С -С4-алкоксил, или их солей , которые как обладающие активностью на кишечно-желудочную систему могут быть использованы в-медицине. Для выявления фармакологической активности бьти получены новые вещества 1. Процесс ведут из 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (или пиридо)- -(2,1-Ъ)-хиназолинона и соответствующего беизальдегида в среде, например метанола в присутствии метилата натрия . Целевые вещества 1 являются кристаллическими продуктами с т.пл. 200-300 С.Вещества 1 активны при предупреждении и лечении язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, для ингибирования секреции желудочной кислоты . Эффективная доза EDjo находится в пределах 8-73 мг/кг массы (для лечения язв). Токсичность 800 мг/кг, 1 табл. § о с to ч| ;D ел со см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) . c

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Ilo делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3459054/23-04 (22) 29.06.82 (31) 8120126 (32) 30 ° 06.81 (33) Св (46) 23.12,86, Бюл. У 47 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.А (тт) (72) Джанфедерико Дориа, Карло Пассароти и Джулиана Аркари (1T) (53) 547.856.1.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетан. Методы эксперимента в органической химии;М,:

Химия, 1968, с. 801. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПИРРОЛ- KIH ПИРИДО (2,1-b)ХИНАЗОЛИНОВ

HJIH ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается конденсированных гетероциклических соединений, в частности веществ (1) общей формулы

В1 O

СН1 Сн-С- C- -СИ РЖ11

Я, СИ Сн- С-3= C С= ™лм= Ф5 6 5 4 ° (51)4 С 07 D 471/04, 487/04//

//А 61 К 31/495, 31/40, 31/44 где n = 1 или 2; R< — галоген или к арбоксил; В - R каждый независимо друг от друга Н, галоген, С, -С -алкил или С -C -алкоксил или их со лей, которые как обладающие активностью на кишечно-желудочную систему могут быть использованы в -медицине.

Для выявления фармакологической активности были получены новые вещества 1. Процесс ведут из 1,2,3 9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (или пиридо)-(2,1-Ъ)-хиназолинонаи соответствующего бензальдегнда в среде, например метанола в присутствии метилата нат 1 рия. Целевые вещества 1 являются кристаллическими продуктами с т.пл.

200-300 С.Вещества 1 активны при предупреждении и лечении язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, для ингибирования секреции желудочной кислоты. Эффективная доза ED находится в пределах 8-73 мг/кг массы (для лечения язв), Токсичность 800 мг/кг

1 табл.

1 2 79530

Изобретение относится к способам получения новых замешенных пирролили пиридо(2,1-Ъ)хиназолинов или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами, позволяющими S использовать их в медицине, Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1, 2-Амино-изофталевую кислоту (27 г), обезвоженный метанол (500 мл) и концентрированную серную кислоту (27 мл) нагревают о при 60 С в течение 20 ч. После ох-лаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, и остаточный продукт выпаривания разбавляют смесью лед— вода. Осажденный продукт отфильтровывают и он распределяется между хлороформом и 5Х-ным ИаНСОз, водную фазу отделяют, подкисляют 37 -ной HCE., выпавший осадок извлекают rryòåì фильтрации и промывают водой до нейтрального состояния. Образующийся сложный

1-метиловый эфир 4-аминобензол-1,3†. дикарбоновой кислоты с т. пл. 224227 С (19,5 r) химически взаимодействуют с БОСХ (18 мл) в бензоле (300 мл) при температуре обратного стекания флегмы в течение 3 ч. Раст30 вор выпаривают в вакууме досуха., и остаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (300 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролиди- . ноном (10,2 r) при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают диоксаном и затем обрабатывают ИаНСО в результате чего после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают 13,5 r сложного метило- вого эфира 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксопиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой о кислоты с т. пл. 197-200 С, который с1 е взаимодействует с бенэальдегидом (l7,5 r) в метаноле (500 мл) в присутствии метилата натрия (6 г) при перемешивании при 60 C в течение 3 ч.

После охлаждения осадок отфильтро- Sg вывают, промывают метанолом до нейтрального состояния. В результате получают 14,8 r сложного метилового эфира Ç-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты с т. пл. 253256 С„ который нагревают в смеси с

37/-ной HCk — уксусной кислотой в соотношении 1:1 (325 мл) при темпеp3"-óðå флегмообразования в течение

5 ч. В результате получают 12,7 r

З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты, с т, пл, 285

287 С, Спектр ЯМР (СГ СООТГ), 3, ч./млн.

2,28 (S) (ЗН, СНз); 3,66 (m) (2Н, С-2 протоны); 4,74 (t) (2Н, С-l протоны); 7,40-7,85 (m) (4Н, фенильные р о ); 8,09 (а) (1Н, С-5 протон);.

8,65 (t) (1Н, метиновый протон);

8,84 (cLd) (1Н, С-6 протон); 9,30 (й) (1Н, С-8 протон), Осуществляя процедуру аналогичным образом и используя соответствующие замешенные альдегиды, получают следующие соединения:

3-(Ç-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9- оксо †пир (2,1-Ъ)хи-. назолин-7-карбоновую кислоту с т. пл.

319-321 С;

3-(4-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хинаэолин — 7-карбоновую кислоту с т. пл.

0 (с разложением) 340-350 С;

З-(2,5-диметил-бензилиден)-1,2,3, 9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь) хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 302-305 С;

З-(2,4-диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 310-312 С;

3-(3-метоксибенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. 325-327 С;

3-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-д)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл.

328-33О С;

З-(2„6-дихлорбензилиден)-1.2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т, пл. 298-300 С;

3- (2-метил-бензилиден ) -1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хи назолин-?-карбоновую кислоту с т, пл. 285-287 С;

З-(2,4-дихлор-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9"оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту с

342-345 С";

3-(4-фтор-бензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-7-карбоновую кислоту с т. пл. (с разложением) 330 С, 3 12795

Пример 2. 2-Амино-5-хлорбензойная кислота (7,3 г) химически взаимодействует с SOCY (9 мл) в бенэоле (50 мл) при температуре обратного флегмообразования в течение

3 ч. Раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (100 мл), он химически взаимодействует с 2-пирролидиноном (4,26 r) при комнатной 10 температуре в течение 20 ч. Выпав ший в осадок продукт фильтруют, промывают бензолом, после чего его обрабатывают водным раствором NaHCO>.

В результате после фильтрафии и про- 15 мывки водой до нейтрального состояния получают 5,1 r 7-хлор-1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ъ)хиназолин-9-она с т. пл. 173-175 С, который химически взаимодействует с бензальде- 20 гидом (7,2 r) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натрия (2,46 г) при одновременном перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч« ,Осажденный, продукт отфильтровывают и промывают метанолом, а затем водой до нейтрального состояния. После кри1 сталлизации из этанола получают

4,2 r З-бензилиден-7-хлор-1,2,3,9-тетрагидропиррол (2,1-Ъ)хиназолин-9- 30

-она, т. пл. 225-227 С.

Спектр ЯИР (CDCEq CF COOD) ч. /млн. .3, 32 (й, t) (2Н, С-2 протоны)

4,33 (t) (2Н, С-l протоны); 7,4—

7,7 (m) (5Н, фенильные протоны);

7,68 (а) (2Й, С-5 и С-б протоны)„

7,88 (1) (lн, =СН-)ъ 8,28 (t) (С-8 протон).

Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают следующие соединения:

7-хлор-3-(2-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ъ)хи-. 4 назолин-9-он с т. пл. 227-230 С;

7-хлор-3-(3-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ь)хиназолин-9-он с т. пл. 222-224 С; о

7- îð-3-(4-фтор-бенэилиден)- 50

-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ъ) хиназолин"9-он с т. пл. 220-230 С (с разложением);

7-хлор-3-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол .(2,1-Ъ) хиназолин-9-он, с т. пл. 208-209 С;

7-хлор-3-(2-метокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ь)хинаэолин-9-ен с т. пл. 241-242 С;

30 4

7-хлор-3-(3-метокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидропиррол(2,1-Ь)хиназолин-9-он с т, пл. 205-206 С; о

7-хлор-3-(3,4-диметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ь)хинаэолин-9-он с т. пл. 220—

222 С;

7-хлор-3-(2,3,4-триметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидропиррол 2,1-.

-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл. 232—

233 С;

7-хлор-3-(2,4,5-триметокси †бензилиден) — 1,2,3,9 — тетрагидро-пиррол (2,1-b)-хиназолин-9-он с т. пл. 285286 С;

7-хлор-3-(3,4,5-триметокси-бензил- ° иден)-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ъ)хинаэолин-9-он с т. пл. 228229 С.

Пример 3. Сложный l-метиловый эфир 4-аминобензол-l,3-дикарбоновой кислоты (12 г), полученный согласно примеру 1, химически. взаимодействует с SOC7 (9 мл)в бензоле (200 мл) при температуре флегмообразования в течение 7 ч.

Раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (160 мл). Этот продукт химически взаимодействует с

2-пиперидоном (7,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч.

Полученный осадок фильтруют, очищают ацетоном, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (NaHCOз), в результате чего после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают 6 r сложного метилового эфира 6 7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-llН-пиридо (2,!-Ь)хиназолин-2-карбоновой кислогы с т. пл. о

125-137 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (4,8 r) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (3,72 г) при перемешивании и при температуре флегмообразования в течение 72 ч. После охлаждения реакционную смесь выпари- вают в вакууме и затем подкисляют

37Х-ной HCE..Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из смеси хлороформ — этанол, в результате чего получают 2,9 r 6-бензилиден-6,7.8,9-тетрагидро-li-оксо-llH-пиридо(2,1-Ъ)хиназолии-2-карбоновои KHcJIDThI т, nsz ° 288-290 С.

Спектр ЯМР (Cl"дCOOD) 3, ч./млн:

2,37 (ш) (2Н, С-8 протоны); 3,28

) 2795 (m) {2H, С-7 протоны); 4,46 (m) (2Н, С-9 протоны); 7,69 (S) (5Н, фе.нильные протоны); 8,12 (й) (IH, С-4 протон); 8,20 (Б) (IH, =СН-); 8,86 (dd) (IH, С-З протон); 9,30 (Б) (IН, С-I протон).

Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают следующие соединения: б-(2-метил-бензилиден)-6„7,8,9-тетрагидро-ll îêñî-l)H-пиридо(2,1-Ъ)хинаэолин-2-карбоновую кислоту с т. пл. 240-241 С;

6-(3-метил †бензилид)-6,„7,8,9—

-тетрагидро-ll-оксо-llН-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновую кислоту, с т. пл. 283-285 С;

6-(3-хлор-бенэилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-11 †оксо в)H-пиридо(2,)-Ь)хиназолин-2-карбоновую кислоту с т, пл. 20

264-?66 С;

6-(2,6-дихлор-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-llН-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновую кислоту с т. пл, (с разложением) 340 С;

О 25

6-(4-фтор-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо-IIH-пиридо (2,)-Ь)хинаэолин-2-карбоновую кислоту с т.нл.

294-296 С.

Пример 4. 1,2,3,9-Тетрагид- 30 ро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хинаэолин-7-карбоновая кислота (1,4 г) химически взаимодействует с 2-метил-бензальдегидом (1,65 г) в метаноле (50, мл) в присутствии метилата натрия (),3 г). 35 при одновременном перемешивании при температуре флегмообразования в течение 48 ч. После охлаждения реак.ционную смесь подкисляют 37Х-ной НС Е, выпавший осадок фильтруют и промывают водой до нейтрального состояния °

После кристаллизации из смеси хлороформ — этанол получают 1,2 r 3-(2-метил-бенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновой кислоты с т. пл. 285

287 С.

Спектр ЯМР {CFgCOOD) h ч/млн,:

2,58 (S) (ЗН, CH }; 3,66 (m} (2Н, С-2 протоны); 4,74 (т,) (2Н, C-1 протоны); 7,40-7,85 {ш) (4Н, фенильные протоны); 8,09 (d) (IH, С-5 протон);

8,65 (t} (IH, =СН-}; 8,84 (dd) (IН, С-6-протон); 9,30 {d) (IН, С-8 протон), 55

Осуществляя процедуру аналогичным образом, получают соединение 6-(2-метил-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагид30 6 ро-11-оксо-1!Н-пиридо(2,)-Ъ)хиназолин-2-карбоновую кислоту с т, пл.

240-241 С.

Пример 5. 2-Амино-5-хлор-бенэойная кислота (5 r) химически взаимодействует с SOCr< (5,2 мл) в бензоле (80 мл) при температуре флегмообразования в течение 6 ч. Раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в бензоле (100 мл), он химически взаимодействует с 2-пиперидином (3,5 г) при комнатной температуре в течение

40 ч, Осажденный продукт отфильтровывают, промывают бензолом, затем обрабатывают бикарбонатом натрия (NaHC0>), в результате после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают 4 г 2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-,l)H-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин вЂ) 1-она с т. пл. 121 †1 С, .который химически взаимодействует с бенэальдегидом (6,3 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (2,75 r) при одновременном перемешивании.при температуре флегмообраэования в течение 72 ч, После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, выпавший осадок фильтруют и промывают метанолом, а затем водой до нейтрального состояния, в результате получают 4,6 г 6-бензилиден-2-хлор-б,7,8,9-тетрагидро-llН-пиридо (2,1-Ъ)хиназолин-ll-она с т. пл. 169)70 С.

Спектр ЯМР (CFl COOD}, 3, ч.!млн..

2,34 (m) (2Н, С-8 протоны); 3,25 (m) (2Н, С-7 протоны); 4,42 (m) (2Н, С-9 протоны}; 7,62 (brs) (5Н, фенильные протоны); 7,90 (d) ()H, С-4 протон);

8,06 (brs) (IН, =CH-); 8,08(dd) (IН, С-3 протон); 8,48 (Т))} (IH, С-1 протон).

Пример б. Сложный 4-метиловый эфир 2-амино-бенэол-1,4-дикарбоновой кислоты (10 г), полученный согласно примеру 1, химически взаимоI действует в БОС Г (9, 4 мл ) в диок сане (300 мл) при температуре флегмо- образования в течение 3 ч. Этот раствор выпаривают в вакууме досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (200 мл), он химически взаимодействует с 2 †пирролидиноном {5,2 r) при комнатной температуре в течение 36 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном и затем обрабатывают вод7 12795 ным раствором НаНСО, в результате чего после фильтрации и промывки водой до неитрального состояния по— лучают 5,9 г сложного метилового эфира 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-б-карбоновой кислоты с т. пл. 134-136 C который химически взаимодействует с бензальдегидом (3,8 г) в метаноле (250 мл) в присутствии метилата натрия (1 г) 10 с одновременным перемешиванием при температуре флегмообразования, в течение 48 ч, После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают метанолом и затем растворяют в воде; раствор 15 подкисляют уксусной кислотой и выпавший осадок фильтруют„ промывают водой и кристаллизуют из смеси хлороформ — этанол, в результате чего получают 5 г Э-бензилиден-1,2,3,9- 20

-тетрагидро-9-оксо-пиррол (2,1-b) хиназолин-6-ка боновой кислоты с т. пл. 382-384 С.

Спектр ЯМР (CF> COOD),3, ч. /млн,:

3,71 (bt) (2H, С вЂ” 2 протоны); 4,780) (2Н, С-1 протоны); 7,72 (bs) (5H, фенильные протоны); 8,31 (t) (1Н, =СН-); 8,57 (аа) (1Н, С-7 протон);

8,68 (d) (1Н, С-8 протон); 8,71 (й) (1Н, С-5 протон). 30

Пример 7, Сложный 4-метиловый эфир 2-амино- бензол-1,4-дикарбоновой кислоты, полученный согласно примеру I химически взаимодействует с БОС1 (9 мл) в диоксане 35 (300 мл} при температуре флегмообразования в течение 4 ч. Раствор выпаривают досуха, остаточный продукт выпаривания растворяют в диоксане (200 мл), он химически взаимодейст- 40 вует с 2-пиперидином (7,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч.

Выпавший осадок фильтруют, промьгвают диоксаном, после чего его обра-. 15 батывают водным раствором ИаНСО, в результате после фильтрации и промывки водой до нейтрального состояния получают б,б r сложного метилового эфира 6,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо- 50

-llH-пиридо{2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 131-134 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (5,8 r) в метаноле (200 Mл) в присутствии метилата натрия (4,12 r) при одновременном перемешивании при температуре флегмообразования в течение 72 ч, После охлаждения выпавший осадОк фильтруют и

30 промывают метанолом, а затем его растворяют в воде: раствор подкисляют уксусной кислотой и выпавший осадок фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из смеси хлороформ-метанол, в результате чего получают 2,6 r 6-бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-llоксо-llH-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 233—

235 С.

Спектр 5МР {СР СООТГ), 8., ч./млн.:

2,37 (ш) (2Н, С-8 протоны); 3,24 (1) (2Н, С-7 протоны); 4,43 (S} (2Н, С-9 протоны); 7,64 (S) {5H, фенильные протойы); 8,!2 (bs) (1Н, =СН-); 8,458,75 (m) (ЗН, С-1 С-2 и С-4 протоны).

Пример 8. Осуществляя йроцедуру аналогично примерам 2 и 5 и используя в качестве исходных продуктов соответствующие 2-аминобензойные кислоты, получают соединение 3-бензилиден-б-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-пиррал(2,1-Ъ)хиназолин-9-он с т. пл.

238-240 С.

Пример 9, 3-Бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол (2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновую кислоту, полученную в примере 1, обрабатывают стехиометрическим количеством мео тилата натрия в метаноле при 60 С в течение 10 мин. После выпаривания в вакууме до небольного объема полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола и затем гексаном. Получают натриевую соль З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолино

-7-карбоновой кислоты с т. пл. >300 С.

Предлагаемые соединения являются препаратами, активно действующими на кишечно-желудочную систему, в частности они обладают противоязвенным и: противосекреторным действиями, и в связи с этим используются в медицине, например, для предупреждения и для лечения язв, например язвы двенадцатиперстной кишки, желудка и пищевода, и для ингибирования секреции желудочной кислоты. Кроме того, эти соединения используются также для снижения нежелательных желудочно-кишечных побочных эффектов, являющихся результатом системного ввода в организм противовоспалительных ингибиторов простагландин-синтетазы, и для этой цели поэтому они могут тгрименяться вместе с этими препаратами.

1279530

Противоязвенное действие предлагаемых соединений может быть показано, например, на том факте, что они активны при испытаниях на ингибирование ограниченных язв, проводимых на крысах согласно известной методике.

В таблице показана, например, приближенная величина противоязвенной активности ED (эффективная дого за для 507 пациентов) при испытании на крысах некоторых предлагаемых соединений после ввода их через рот.

Известные соединения, а именно соединение А:б-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-9-он (т. пл. 187-190 С) и соединение В:

7-метил-1,2,3,9-тетрагидро-пиррол (2,1-Ь)хинаэолин-9-он (т. пл. 170171 С), синтезируют и испытуют на 2Р крысах аналогично предлагаемым соединениям. Приближенные значения ЕЮ соединений А и В также приведены в таблице.

Иэ таблицы 1 видно,что предлагае25 мые соединения значительно более активны по сравнению с известными.

Испытываемое соединение вводят в организм через рот (р.о.) за 1 ч до 30 обеэдвиживания животных. Для эксперимента используют шесть крыс — самцов Syrague — DawEey (весом 100

120 г), которым не дается пища в течение 24 ч до испытания. Для обез- 35 движивания используется квадратная гибкая проволочная сетка с небольшим размером отверстий, и через 4 ч после обездвиживания крысы умерщвляются, вырезается их желудок, поражения же- 1р лудка определяются посредством препарирующего микроскопа.

Предлагаемые соединения обладают также противосекреторной активностью, как показано, например, на том факте, что они проявляют активность после ввода через двенадцатиперстную кишку, ингибируя желудочную секрецию крыс, что определено при испытании согласно известной методике. 50

Так, например, противосекреторная активность б-бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-llH-пиридо(2„1-Ь)хинаэолин-3-карбоновой кислоты оценивается величиной ED <, составляющей примерно 15 мг/кг после ввода данного соединения в организм крыс через двенадцатиперстную кишку при испытании согласно указанной методике.

Учитывая то, чтс многие противоязвенные средства, такие как атропин, обладают значительной,но нежелательной актихолинергической активностью, предлагаемые соединения проверяют на антагонизм против синдрома, вызванного оксотреморином, при испытании на мьппах в соответствии с описанным методом.

При проведении данного испытания установлено, что предлагаемые соединения лишены антихолинергической активности, например следующие соедине-, ния: З-бенэилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-7-карбоновая кислота;

З-бензилиден-1.2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь)хинаэолин-б-карбоновая кислота; б-бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо-llH-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновая кислота; б-бензилиден-б,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-llH-пирицо(2,1-Ъ)хиназолин-3-карбоновая кислота, не проявляют активность в указанном испытании при вводе их через рот дозой 100 мг/кг.

Ввиду высокого терапевтического индекса предлагаемых соединений, они могут с безопасностью использоваться в медицине. Так например, приближенная величина острой токсичности (LD>0 ) следующих сОединений:

З-бенэилиден-1,2 3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хинаэолин-7-карбОИОВОЙ кислОты;

З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ь)хиназолин-6 карбоновой кислоты; б-бензилиден-б,7,8,9-тетрагидро—

-ll-оксо-lIH-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновой кислоты; б-бензилиден-б,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-llН-пиридо(2,1- Ь)хинаэолин-3-карбоновой кислоты, определяемая на мышах при единичном вводе все возрастающих доэ и измеренная на седьмой день после ввода препарата через рот, составляет более

800 мг/кг.

Аналогичные данные токсического действия определяют и для других предлагаемых соединений„

Предлагаемые соединения могут быть введены в организм в виде различных дозированных форм, например через рот в форме таблеток, капсул, таблеток, ll

1279 покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, через прямую кишку в форме свечей, парэнтерально, например путем внутримышечной или внутривенной инъекции или вливания. 5

Доза препарата зависит от возраста, веса и условий заболевания пациента, а также от способа ввода этого препарата. Так, например, доза ввода препарата через рот в организм взрос- 10 лого человека находится в пределах

50-200 мг (единичная доза) и может вводиться 1 — 5 раз ежедневно.

Изобретение охватывает фармацевтические композиции, включающие предлагаемые соединения, в сочетании с фармацевтически пригодными лекарственными средами (которые могут быть носителем или разбавителем). Фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, обычно приготавливаются общепринятыми способами и вводятся в организм в виде фармацевтически пригодной формы. Так, 25 например, твердые формы препарата, предназначенные для ввода через рот, могут содержать наряду с активным соединением также и разбавители, нап ийер лактозу, декстрозу, сахарозу, З0 целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал; смазывающие агенты, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например крахмал, аль- 40 гиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрия, полученный из крахмала; смеси, бурно выделяющие газ; окрашивающие подслащиваюшие средства; смачивающие вещества, такие как лецитин, 45 полисорбаты, лаурилсульфонаты; и обычно нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, предназначенные для фармацевтических рецептур.

Указанные фармацевтические прела- 50 раты могут быть приготовлены известным способом, например смешиванием, гранулированием, талетированием, покрытием сахаром или покрытием пленкой. Жидкие дисперсии, предназначенные для ввода через рот, могут представлять собой, например, сироп, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя (наl2

530 пример, сахарозу илн сахароэу с глицерином и) или маннит (и), или сорбит, в частности сироп, который вводится в организм больных диабетом, может содержать в качестве носителей лишь продукты, не превращающиеся в процессе обмена веществ в глюкозу, или превращающиеся в глюкозу лишь в очень незначительных количествах, например сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксимегилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы, предназначенные для внутримышечного ввода в организм, могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например стерильный изотонический водный раствор поваренной соли, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например .пропиленгликоль, и при желании соответствующее количество хлоргидрата лидокаина.

Растворы, предназначенные для внутривенной инъекции, или для вливания, могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме водных изотонических растворов поваренной соли. Свечи могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбита в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин.

Формула изобретения

Способ получения замещенных пиррол- или пиридо(2,1-Ь)хиназолинов общей формулы

О R

R5 где n — 1 или 2;

R, - галоген или карбоксильная группа;

R — водород;

l4 где n, b,, В и R> имеют. указанные значения, или его соль, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы

R — водород;

В49 ВВ и Вь к д и — независимо друг от друга водород, гало ген, С -С -алкоксигруппа или

С,-С -алкильная группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей форВ

Rs мулы где R+, R и Вь имеют Указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, е

Соединение

2-Бенэилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота

З-Бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пиррол(2,1-Ъ)хиназолин-б-карбоновая кислота

6-Бензилиден-6,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ъ)хиназолин-2-карбоновая кислота

6-Бенэилиден-6,7,8,9-тетрагидро-1 l-оксо-llH-пиридо(2,1-Ь)хиниэолин-3-карбоновая кислота

Соединение А

Соединение В

3-(2,5-Диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хинаэолин-7-карбоновая кислота

3-(2,6-Дихлор-бензилнден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,I-Ъ)хиназолин-7-карбоновая кислота

3-(2-Метил-беизилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хнназолин-7-карбоновая кислота

3-(4«Метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хнназолин-7-карбоновая кислота

6-(4-Фтор-бенвилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-ll-оксо-llH-пиридо(2,1-Ъ)хиноэолин-2-карбоновая кислота о

81 3

О R

R> I (CH>) „

Противояэвенная активность

Е1-щ при вводе через рот, мг/кг

16

1 279530

Продолжение таблиды

3-(2,5-Диметил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ь)хиназолин-7-карбоновая кислота

3-(2,6-Дихлор-бензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ь)хиназолин-7-карбоновая кислота.

3-(2-Метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,!-Ъ)хинаэолин-7-карбоI новая кислота

3-(4-Метил-бензилиден)-1,2,3,9"òåòðàãèäpo-9-оксо-пирроло(2,1-Ь)хиназолин-7-карбоновая кислота

6-(4-Фтор-бензилиден)-6,7,8,9-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ь)хиназолин-2-карбоновая кислота

7-Хлор-3-(2-метил-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ)хиназолин-9-он

7-Хлор-3-(3,4,5-триметокси-бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо-пирроло(2,1-Ъ) .хиназолин-9"он

Заказ 6859/60

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб °, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, Составитель Г, Жукова

Редактор Н, Гунько Техред A,Кравчук Корректор С. Шекмар